主要是有以下几种，可以在报告《诺诚健华（B-9969.HK）研究报告：创新驱动公司发展，奥布替尼快速放量》找到对应的答案，感兴趣请下载原报告阅读。
奥布替尼（ICP-022）是一种高选择性、不可逆、口服 BTK 抑制剂，可诱导下游激 酶失活和细胞死亡。诺诚健华称奥布替尼的骨架中心为一单环而非稠环，因此奥布 替尼将拥有更高的选择性，以及更少的可能出现非靶向副作用。作用机制方面， BTK 作为 BCR 通路中的关键激酶，在 B 细胞肿瘤的产生与发展过程中起关键作 用。BTK 的激活是一个复杂的过程，在细胞膜上的 BCR 被相应的配体刺激和激活 后，PI3K（胞内磷脂酰肌醇激酶）被磷酸化并被招募，BTK 激酶结构域的 Y551 位 点被 Syk 或 Src 激酶磷酸化，这可以提高 BTK 的催化活性。随后，BTKSH3 结构 域的 Y223 位点自磷酸化，从而稳定 BTK 的活性构象，使 BTK 完全激活。而奥布 替尼可以与 BTK 发生不可逆结合，从而阻止上述 BTK 激活过程，从而抑制肿瘤 的发生与发展。
相较于其他三种以上市的同类产品伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼，奥布替尼具有 良好的靶点选择性、良好的 PK/PD 特征以及更佳的靶点抑制。根据 KINOMEscan 的测定结果，1μM 奥布替尼对 BTK 的抑制作用超过 90%，而对其他激酶无明显的 抑制作用。而伊布替尼与阿卡替尼在 1μM 浓度下，不仅抑制 BTK，还会抑制 EGFR、 BMX 与 TEC 等十余种激酶，这可能是伊布替尼与阿卡替尼治疗过程中出现腹泻、 出血以及房颤的原因。
奥布替尼于 2020 年 12 月在中国获批上市应用于复发难治性慢性淋巴细胞白血病 和复发难治套细胞淋巴瘤，MCL、CLL 和 SLL 目前均难以治疗，且易复发，患 者群体急需此类疾病的新型疗法。目前与奥布替尼同类别的且针对上述肿瘤类型 的已上市产品主要有强生/艾伯维的 IMBRUVICA®（伊布替尼）、阿斯利康的 CALQUENCE®（阿卡替尼）和百济神州的泽布替尼。相应的临床数据如下，可 看出奥布替尼在该适应症下的格局存在疗效及安全性优势。奥布替尼在上市后的 第一年，即 2021 年为公司带来 2.41 亿人民币的收入，并成功纳入国家医保乙类 目录，这可使得患者使用奥布替尼的成本大大降低，再加上出色的疗效及安全 性，奥布替尼的市场占有率将可能逐步提升。
目前奥布替尼在血液肿瘤领域仍有 6 项注册试验正在进行，主要针对复发难治性 MZL、复发难治性 WM、一线 DLBCL-MCD 以及与 ICP-490 联用治疗 DLBCL 等， 截至 2022 年 4 月，奥布替尼针对 1 线 CLL/SLL 和 1 线 MCL 已经进入Ⅲ期。一系 列适应症的扩充有望提高奥布替尼在血液肿瘤领域的广泛适用性。另外其拥有优 秀的靶点选择性、PK 特征、疗效与安全性，奥布替尼有潜力成为同类最优药物。
由于奥布替尼在同类产品中存在较明显的优势，并且也是一款可透过血脑屏障的 BTK 抑制剂，这使其有望成为 MS 的潜在治疗方式。2021 年 7 月，公司与 Biogen 就奥布替尼潜在治疗 MS 订立许可权及合作协议，公司已获得首付款 1.25 亿美元 并且未来潜在里程碑收入 8.125 亿美元，同时还享受销售额分成。除针对系统性红 斑狼疮的Ⅱ期试验、与 Biogen 在 MS 领域的合作项目外，奥布替尼还有两项临床 项目目前处于Ⅱ期阶段，分别是针对血小板减少性紫癜、视神经脊髓炎谱系疾病。
ICP-192（Gunagratinib）
ICP-192 是一种可治疗多种实体瘤的有效、高选择性、不可逆的小分子泛 FGFR 抑制剂，可选择性结合泛 FGFR 受体并阻断 FGFR 信号通路，从而抑制肿瘤细胞 的增殖，促进肿瘤细胞死亡。FGFR 家族激酶受体可调节细胞增殖及存活，在胆 管癌、乳腺癌、尿道上皮癌等多种实体瘤中表达。
目前已上市的泛 FGFR 抑制剂有强生的 Balversa®（erdafitinib）、Incyte 和信达生 物的 Pemazyre® (pemigatinib)。Balversa 在 2019 年获 FDA 批准应用于晚期尿道上 皮癌，可与 FGFR1-4 受体结合。Pemazyre 是世界首个针对胆管癌的靶向治疗手段， 可与 FGFR1-3 受体结合，于 2022 年在中国获批上市。公司关于 ICP-192 的在研项 目围绕尿道上皮癌和胆管癌这两种在国内市场有巨大潜力的癌种进行。根据临床 前数据，ICP-192 对 FGFR1-4 有相似的抑制效果，对 468 种激酶的 KINOMEscan 测定中，ICP-192 在 1μM 浓度下，对 FGFR1-4 的抑制作用超过 90%，而对其他激 酶无明显抑制效果。而 Balversa 在 1μM 浓度下，对超过 12 种激酶存在抑制作用。 因此在理论上，ICP-192 较 Balversa 的安全性或许更优。
ICP-192 的Ⅱ期临床数据展示出了良好的安全性与有效性，该项试验已完成从 2 毫 克至 26 毫克的剂量递增，并未观察到剂量限制性毒性，ICP-192 在 20mg 下，针对 胆管癌患者的 ORR 达到 60%，DCR 为 100%。针对携带 FGF/FGFR 基因异常的头 颈癌患者的 ORR 为 33.3%，显示出了初步疗效。目前公司仍在进行 ICP-192 针对 晚期胆管癌、头颈癌和尿路上皮癌的Ⅱ期临床试验，此外还持续推动 ICP-192 联合 免疫检查点抑制剂等治疗剂的作用研究。ICP-192 是目前国内处于临床开发阶段的 最领先的泛 FGFR 抑制剂之一，且该药已于 2021 年被 FDA 授予胆管癌孤儿药资 格认证。未来 ICP-192 将面临较为广阔市场空间，根据弗若斯特沙利文，世界范围 内，因 FGFR 相关基因变异导致的实体瘤患者人数于 2018 年已达到 121 万人，并 预计新发病例在 2030 年前的复合增长率达到 2.4%。
ICP-723（第二代泛 TRK 小分子抑制剂）
ICP-723 是公司在实体瘤领域的另一个重点产品，该药为一种第二代小分子泛原肌 球蛋白相关激酶家族抑制剂，可用于治疗未使用过 TRK 抑制剂以及对第一代 TRK 抑制剂产生耐药性的各种肿瘤类型的 NTRK 基因融合阳性癌症患者。TRK 家族成 员包括 TRKA/B/C，分别由神经营养性酪氨酸受体激酶基因 NTRK1-3 编码形成， 目前的研究表明，NTRK 基因不必要连接或融合是多种肿瘤的成因。第一代口服 TRK 抑制剂为 Larotrectinib 和 Entrectinib，Entrectinib 不仅对 TRKA/B/C 由明显抑 制作用，还会对 ROS1 和 ALK 等激酶产生抑制作用，而 Larotrectinib 则是对 TRKA/B/C 有较高的选择性。虽然第一代 TRK 抑制剂可用于几乎所有 NTRK 异常 融合导致的癌症，但是在后续研究中发现了存在头晕、体重增加和戒断疼痛等诸多 副作用，并且耐药性问题也限制了第一代 TRK 抑制剂的发展。目前，诺诚健华公 布了关于其自主研发的第二代泛 TRK 抑制剂 ICP-723 的Ⅰ期剂量递增试验，展示了 ICP-723 对 NTRK 耐药突变具有出色的活性。
ICP-723 早期临床阶段的数据对比第一代 TRK 抑制剂在一定程度上显示出了更优 秀的治疗效果。此前，larotrectinib 针对甲状腺癌、非小细胞肺癌、唾液腺癌的 3 项 研究项目显示总体的 ORR 在 75%至 80%之间，同类产品 Entrectinib 最近的临床数 据显示同治疗领域下 ORR 为 64%（Guilherme Harada 和 Alexander Drilon，2022）。 而 ICP-723 在针对甲状腺癌、肺癌、乳腺癌等实体瘤的研究中显示 ORR 为 80%， 2022 年公司已在美国开展了 ICP-723 相关的Ⅰ期临床研究。
JAK 家族在多种细胞因子活性中扮演重要角色，其成员包括：JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2。TYK2 在人体内分布广泛，在介导 IL-12 和 IL-23 家族白介素受体以及 第一类干扰素（IFN）受体的下游信号通路过程中起关键作用，概括来讲，TYK2 信号通路被 IFNα/β 以及其他多种自免疫疾病治病机理中的细胞因子激活后，便可 促进信号传导及转录激活蛋白（STAT）的磷酸化与活化，而 STAT 将进入细胞核 参与特定蛋白质的生成。此通路涉及到 TH17、TH1、B 细胞和骨髓细胞功能，上 述细胞在牛皮癣、银屑病性关节炎、炎症性肠病、红斑狼疮、过敏性皮炎等自身免 疫疾病病理学中起关键作用。ICP-332 则有潜力成为高效及高选择性 TYK2 抑制剂 以及潜在的更高安全性的疗法，根据诺诚健华公告，ICP-332 具有 400 倍针对 JAK2 的优选性，因此可避免非优选 JAK 抑制剂产生的相关不良事件。
目前国内并无已上市的 TYK2 抑制剂。虽然近年生物制剂兴起，但在自身免疫疾 病市场仍对小分子药物有较大需求，相比之下，小分子抑制剂可更好的作用于细胞 内、在发病机理复杂的信号通路中控制效果更佳以及给药方便，因而目前国内外有 诸多企业进行 TYK2 抑制剂的布局，研发进度较快的有 BMS、辉瑞等，均已进入Ⅱ期临床阶段，国内百济神州、微芯生物等也有 TYK2 抑制剂相关在研项目。
诺诚健华于近期公布了 ICP-332 的Ⅰ期临床数据，试验显示在 40mg、80mg、160mg 下，血小板和血红蛋白均无明显下降，避免了 JAK2 相关的不良反应；在 5mg 至 320mg 范围内 PK 与剂量成比例增加。由于Ⅰ期临床试验较为成功，公司正加速推 动 ICP-332 的Ⅱ期研究。
ICP-B04 是一款靶向 CD19 的 Fc 结构域优化的人源化单克隆抗体 Tafasitamab，应 用于多种 B 细胞恶性肿瘤，Tafasitamab 拥有更稳定的跨 B-NHL 表达。诺诚健华 于 2021 年 8 月和 Incyte 公司签订合作协议，获得了该产品于大中华地区在血液瘤 和实体瘤开发及商业化的权利。此前，MorphoSys 曾和 Xencor 合作开发 Tafasitamab，Xencor 公司将其独有的 XmAb®工程化 Fc 结构域加入其中，使得该 药的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用 （ADCP）显著强化。Monjuvi®（tafasitamab-cxix）目前已获 FDA 批准，与来那度 胺联合应用于 R/R DLBCL 以及由低恶性淋巴瘤演进而来的 DLBCL，此次批准是 基于 Tafasitamab 的Ⅱ期临床研究项目 L-MIND，临床数据显示 ORR 为 57.5%，CR为 40%，中位总生存期为 33.5 个月，而 43.9 个月的中位 DoR 表明该药拥有更持 久的疗效。2021 年，欧洲药品管理局发表意见，建议有条件批准 Tafasitamab 和来 那度胺联合治疗以及后续的 Tafasitamab 单药治疗，适应症为不符合自体干细胞移 植条件的 R/R DLBCL 成人患者。目前诺诚健华对 ICP-B04 在中国的桥接研究 IND 已于 2022 年 3 月获 CDE 受理。
