针对 CAR-T 疗法所面临的挑战，公司在持续探索开发新一代技术，在提高实体瘤疗效、提 高安全性、扩大患者可及性以及提高靶点可用性 4 个方面寻求突破，研发 CycloCAR、 THANK-uCAR、LADAR 技术。
CycloCAR 是下一代 CAR-T 技术，通过共同表达细胞因子 IL-7 和趋化因子 CCL21，可以提 高临床疗效，并降低清淋预处理的要求。CycloCAR-T 细胞，通过设计表达细胞因子 IL-7 （白介素-7）和趋化因子 CCL21，有望显著增强针对实体瘤 CAR-T 细胞的疗效。T 细胞的 募集、存活和增殖是 CAR-T 细胞疗法在实体瘤治疗中的重要限制。IL-7 作为一种细胞因 子，可以增强 CAR-T 细胞的增殖和存活，而 CCL21 作为一种趋化因子，可以驱动淋巴细 胞和树突状细胞募集到肿瘤部位。临床前研究表明，IL-7 增强了 CAR-T 细胞的增殖和存 活，抑制了 CAR-T 细胞的凋亡，CCL 可促进 T 细胞和树突状细胞浸润到肿瘤部位，提高了 对肿瘤细胞的浸润。
在异质性抗原表达的肿瘤模型中，一半的肿瘤是靶点阳性的，另一半的是靶点阴性，实验 观察到 7*21（共表达 IL-7 和 CCL21）CAR-T 细胞比传统 CAR-T 细胞和装载 IL7 和 CCL19 的 CAR-T 细胞具有更好的抗肿瘤活性，CycloCAR 技术对于抗原异质性肿瘤模型也有很好 的效果。候选管线中，CT048、KJ-2113 是应用 ClcloCAR 的候选产品，目前 CT048 已经进 入 IIT 研究。
THANK（Target to Hinder the Attack of NK 细胞）-uCAR 技术，推进差异化的同种异 体THANK-uCAR技术以降低成本及提高可负担性。THANK-uCAR技术有望克服现有通用CAR-T 细胞低效扩增及持久性不高的问题，通用型 CAR-T 的应用或降低 CAR-T 治疗的成本，提高 产能。
通用型的 CAR-T 技术普遍存在的问题是宿主抗移植物反应。为了避免宿主 T 细胞对于同种 异体 CAR-T 细胞的排异，通常会敲除 B2M 基因。但是，缺乏 B2M 基因的同种异体 CAR-T 细胞会被宿主的 NK 细胞排异，导致同种异体 CAR-T 细胞的增殖和持久性降低。为了解决 这个问题，一种识别 NK 细胞表面蛋白-NKG2A 的 CAR 被装载到同种异体 CAR-T 细胞中，用 来阻止宿主 NK 细胞的攻击。临床前数据表明，在 NK 细胞存在的情况下，THANK-uCAR T 细胞比 TCR/B2M 双除同种异体 T 细胞能更好地存活和增殖。基于此技术，公司开发了靶向 BCMA 的通用型的 CAR-T 产品 CT0590，已经在 IIT 试验中。
为了探索提高 CAR-T 细胞疗法药物靶点可及性，公司开发了 LADAR 技术，其目的基因的细 胞内转录由嵌合调节抗原受体控制，通过 LADAR 人工受体，只有当细胞外结构域与特定抗 原结合而激活时，才会触发细胞内活动，从而有可能精确控制免疫细胞对癌细胞发挥作用 的时间和位置。
大多数肿瘤相关抗原也在正常组织中表达，这对包括免疫细胞疗法在内的靶向治疗的发展 提出了巨大挑战。可成药靶点研发越来越拥挤，新靶点研发越来越有挑战性，公司希望 CAR-T 有更多的靶点可用。然而，在一些重要靶点，像 Her-2 也发生了致死性的案例、CAIX CAR-T 在不清淋的情况下也会导致肝酶的紊乱，出现了对胆管上皮细胞的损伤。为了解决 靶向可用性方面的挑战，公司继续探索创新技术，以提高药物靶点可用性，从而使不可成 药的靶点成为可成药靶点。
美国 SynNotch 的技术原理是通过人工受体调节治疗性蛋白在疾病部位去表达并发挥功能。 在有触发性抗原的情况下，可以诱导治疗性蛋白的表达，从而使治疗性蛋白在局部发挥作 用，从而显著减少副作用的风险，并且有潜力使更多靶点可以用于细胞治疗。
公司在 SunNotch 技术的基础上，开发了精准靶向的 LADAR 技术平台，优势在于，LADAR 比 SynNotch 小很多，节省了超过 200 个氨基酸的额外空间，因此可以容纳更大尺寸的治 疗性蛋白，例如下一代 CAR；并且 LADAR 对于低水平的触发性抗原表达的敏感性会有明显 的提高。LADAR 技术中目标基因的细胞内转录由一个人工受体控制，该受体在细胞内结构 域中含有转录因子。一旦 LADAR 受体的胞外结构域与触发抗原（发送者抗原）结合，转录 因子就会被切割并转移到细胞核，从而触发目标基因的表达。
临床前数据显示，LADAR 比 SynNotch 有更强的抗肿瘤活性；更高比例的 LADAR 干细胞保 持为干性记忆 T 细胞；在天然的 GPC3 表达中，LADAR 干细胞诱导的 IL-2 表达是 SynNotchT 细胞的 4-6 倍。
sFv-ε-based T 细胞技术，主要是要保留完整的 TCR 复合体，希望为了进一步提高 T 细胞 的疗效以及安全性。降低 CRS 的策略是计量模拟天然 T 细胞的信号通路，靶向肿瘤抗原的 sFV 与 TCR 复合体的 CD3ε 结合，摆脱 HLA 限制，这样它传递出来的信号就非常类似于一 个天然的信号，细胞因子分泌也比较少。基于此技术，公司开发了 CT0180，CT0181 两款 产品，都是基于 GPC3 靶点进行开发，并且已经进入 IIT 研究中。
