聚焦纳米给药系统和抗肿瘤创新剂型新药研发，前景广阔。
紫杉醇是一种强大的天然植物类抗肿瘤药物，可用于对抗转移性乳腺癌、 非小细胞肺癌、晚期卵巢癌、头颈癌和其他恶性肿瘤，拥有广谱的抗肿瘤 潜力，是国内抗肿瘤领域第一大用药品种。
20 世纪 60 年代末，美国国立癌症研究所（NCI）从太平洋短叶紫杉 的树叶和树枝中提取并分离后得到具有紫杉烯环的二萜类化合物，分 子量 853.92，分子式 C47H51NO14。紫杉醇无臭，无味。难溶于水， 易溶于甲醇、乙腈、氯仿、丙酮等有机溶剂，是一种抗微管剂，通过 促进微管蛋白二聚体的聚合，并抑制微管解聚以稳定微管系统，导致 细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，将细胞阻断于 G2/M 期， 抑制细胞分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤作用。
自 1992 年上市以来，围绕着紫杉醇的改良型剂型研发持续进行，紫 杉醇制剂持续改良升级，凭借其良好的临床疗效，中国临床肿瘤学会、 美国 NCCN 等国际权威机构仍将其作为多个肿瘤的一线、二线疗法。 但传统化疗对肿瘤组织和细胞缺乏选择性杀灭作用，常规治疗剂量即 可对正常组织器官产生显著毒副作用，导致患者不能耐受，从而降低 了药物疗效。因此发展高效低毒的治疗手段，使药物富集在肿瘤局部 并特异性地作用于肿瘤细胞，对临床治疗具有重大意义，改良型新药 的临床需求持续上升。
目前，国内已经上市的紫杉醇制剂主要有三种，分别是紫杉醇注射液、 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）和注射用紫杉醇脂质体，均为注射剂 型。紫杉醇胶束将成为国内第四代紫杉醇制剂。
紫杉醇，递质不断升级演进中的经典化药。自 1992 年全球首个 获批上市的紫杉醇注射液 Taxol 上市以来，紫杉醇制剂剂型持续 升级，耐受量不断提升，适应症范围也不断扩大，截至目前仍然 是国内销售额最大的抗肿瘤化疗药物。1992 年美国百时美施贵宝 （BMS）以聚氧乙烯蓖麻油-无水乙醇作为增溶剂的普通紫杉醇注 射液产品解决了紫杉醇的溶解性的问题，临床应用广泛、疗效确 切。2003 年，国内以卵磷脂、胆固醇作为增溶剂的紫杉醇脂质体 上市，也解决了紫杉醇溶解性的问题，与普通紫杉醇注射液相比， 用药前仍需抗过敏预处理，临床使用剂量未提高，疗效与普通紫 杉醇注射液相当。2005 年，白蛋白紫杉醇成功上市，相较于普通 紫杉醇注射液，无需事先使用抗超敏反应药物，临床使用剂量上 升，疗效得到提高。2019 年 1 月，公司完成紫杉醇胶束针对非小 细胞肺癌的Ⅲ期临床试验，药物安全性、有效性、临床价值提高。
公司在聚合物胶束的研发和产业化平台化的基础上自主创新，研发了紫杉 醇聚合物胶束，公司在“从无到有”的基础上实现了“从有到优”的跨越。 关注技术优势，优化产品格局。紫杉醇胶束是聚合物胶束技术产业化的结 果，融合了纳米技术、生物材料、医药等新技术，从已经完成的紫杉醇胶 束Ⅲ期临床试验结果来看，公司自主研发的紫杉醇聚合物胶束，无论是安 全性还是疗效都优于现有紫杉醇剂型，在用药剂量大幅提高的情况下，具 有相对更好的安全性和疗效，表明聚合物胶束对紫杉醇的剂型创新达到效 果。公司还充分利用目前的技术优势，筛选出适合多西他赛、卡巴他赛的 高分子药用辅料，并进行临床前研究，突破同类产品研发的关键技术难题。 为保护核心技术、提高产品竞争力，公司已就紫杉醇胶束申请了 3 项发明 专利，覆盖辅料、制备等核心工序及关键制程。
药物递送，研发成效行业领先。纳米药物载体是一类粒径在 10-1,000nm 之间的新型载体，通常由天然或合成的高分子材料制成，由于其粒径远远 小于毛细血管通路，可以用于药物的靶向输送。纳米药物可以延长抗肿瘤 药物的半衰期，提高制剂的载药量，且靶向性强、生物安全性好。纳米药 物还可以通过选择性识别肿瘤细胞中高表达的受体和抗原，从而实现对肿 瘤细胞的主动靶向作用。这些优势使纳米载体技术被广泛应用于抗肿瘤药 物领域。公司利用纳米载药技术，有效解决了传统紫杉醇制剂溶解性差、 生物利用度低、毒性严重等弊病，所研发的紫杉醇胶束具有众多优势，如： 精确释放、耐受剂量高、疗效显著、安全性良好等。
聚合物胶束优点：①具有核壳结构，内核是由疏水性聚合物形成，可增加 溶难溶性药物的溶解度，并实现药物的缓慢释放；外壳是亲水性聚合物形 成，可维持胶束的空间稳定性；②粒径约为 10-100nm，并具有亲水性外 壳，可大大降低聚合物胶束被网状内皮系统（reticulo endothelial system， RES）识别和摄取，并通过 EPR 实现被动靶向；③作为纳米药物载体的 聚合物临界胶束浓度（CMC）通常较低，使得胶束具有高度的热力学稳 定性和动力学稳定性，在 CMC 以上不易被破坏，可完整地使胶束结构在 血液中长循环，有利于提高药物的生物利用度和被动靶向的抗肿瘤效果； ④对胶束表面进行进一步修饰，还可使聚合物胶束具有主动靶向作用，增 强药物疗效。
紫杉醇胶束:肿瘤化疗界新贵。注射用紫杉醇聚合物胶束为国家 2.2 类新 药，是以自主研发的全新药用辅料单甲氧基聚乙二醇 2000-聚丙交酯两亲 嵌段共聚物为载体的、采用了纳米技术将紫杉醇与 mPEG-PDLLA 结合制 成的紫杉醇创新型制剂。共聚物在水中自发形成胶束，其疏水端向内，亲 水端向外，呈典型的核-壳结构，其疏水性内核能增溶疏水性药物紫杉醇， 该药能使难溶性紫杉醇转化为水溶性药物。mPEG-PDLLA 是一种生物可 降解辅料，安全性好；胶束制剂的粒径小（约 20nm，相当于千分之二的 红细胞），可躲避/不易被网状内皮系统吞噬，达到对肿瘤的靶向效果。 用药前无需进行抗过敏及止吐预处理，只需加进注射用生理盐水，形成注 射用紫杉醇聚合胶束溶液后即可用于静脉滴注。
紫杉醇胶束无论疗效还是安全性均优于目前已上市的其他紫杉烷类制剂， 疗效上也不逊于贝伐单抗与紫杉醇注射液、顺铂三药联用的数据。公司研 发的紫杉醇胶束稳定性良好，在体内对肿瘤组织具有显著的靶向性，对肿 瘤的抑制效果较现有的紫杉醇制剂明显提高，是目前公司上市的核心产品。
药用辅料（聚合物辅料）是紫杉醇胶束的核心技术。该技术的难点为：1、 与特定药物活性成分精准匹配的分子量；2、极窄的药用辅料分子量分布 系数。公司自主生产聚合物辅料，采用具有专利技术的生产工艺和特定 的生产设备，生产的聚合物辅料具有精准控制的分子量和极窄的分布系 数，通过精确释放、增强通透性和滞留效应，大幅增强抗肿瘤作用，减 少非肿瘤组织的副作用从而保证了紫杉醇胶束制剂的稳定性。
紫杉醇胶束 I 期临床试验效果显著。紫杉醇胶束 I 期临床试验安全性优。 是针对晚期多线复治实体瘤患者，通过“3+3”爬坡试验，评价紫杉醇胶束 单药治疗的限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）及测定药代动力 学参数和抗肿瘤疗效。
本品紫杉醇胶束的最大耐受剂量（MTD）390mg/m2，限制性毒性 （DLT）435mg/m2 ， 均为紫杉烷类药物最高值，显示该产品具有良 好的耐受性。
紫杉醇胶束 I 期临床试验药代动力学呈线性动力学特征。在试验剂量 范围内，紫杉醇的峰浓度（Cmax）与药时曲线下面积（AUClast）随剂 量增加而增加，显示在剂量 175～435mg/m2 范围内，紫杉醇胶束药 代动力学参数呈线性动力学特征。不同剂量组患者的消除半衰期（t1/2） 平均值在 16.6～19.8 小时之间。
紫杉醇胶束 I 期临床有效性试验中总疾病控制率高。经紫杉醇胶束单 药治疗的 18 例晚期复治病人中，17 例为非小细胞肺癌，6 例部分缓 解（PR）（其中 3 例为此前使用过紫杉醇或其他紫杉烷类药物治疗进 展患者，其中 1 例使用过白蛋白紫杉醇进展），8 例疾病稳定（SD）， 3 例疾病进展（PD），有效率（CR+PR，%）为 35.29%；1 例乳腺癌， 该患者疾病稳定（SD）；总疾病控制率为 83.3%。
III 期临床试验是注射用紫杉醇胶束联合顺铂与含聚氧乙烯蓖麻油紫杉 醇注射液联合顺铂一线治疗晚期非小细胞肺癌病人的随机、对照、开 放、多中心临床试验。试验的主要目的是比较注射用紫杉醇胶束联合 顺铂和紫杉醇注射液联合顺铂一线治疗晚期非小细胞肺癌病人的临床 有效率（ORR）。其次为评价无进展生存期(PFS)；观察总生存期 （OS）；观察安全性。
III 期临床试验中随机化入组 454 例，其中脱落 23 例，随机化后未用 药 6 例，用药后未评价 17 例；FAS 集 448 例，试验中 300 例，对照 组 148 例；PPS 集 431 例，试验中 286 例，对照组 145 例。
与普通紫杉醇注射液联合顺铂相比，紫杉醇胶束联合顺铂一线治疗晚 期非小细胞肺癌的总体客观缓解率（ORR）得到明显提高，不同病理 亚型的客观缓解率（ORR）明显获益，独立专家评价和研究者评价数 据经过确认的试验组客观缓解率（ORR，PPS 集）分别为 52.80%、 54.55%，最佳疗效客观缓解率（ORR，PPS 集）分别为 60.49%、 62.94%，为治疗非小细胞肺癌的紫杉醇制剂公开数据可知的最高客观 缓解率（ORR）。
紫杉醇聚胶束联合顺铂一线治疗晚期 NSCLC 中位无疾病进展生存期 (mPFS)显著延长，且具有统计学意义：试验组 6.43 月，对照组 5.34 月，HR0.66（95%CI，0.52，0.84），P=0.0005，疾病进展风险下降 了 34%（研究者评估）； 总生存期（OS）有延长的趋势：试验组 18.72 月 ， 对 照 组 16.9 月 ，HR0.82（95%CI，0.63，1.06）， P=0.1277。
紫杉醇胶束用药前无需任何抗过敏及防呕吐预处理，也无需特殊输液 装臵。试验组和对照组与治疗相关严重不良事件的发生率分别是 9.3% 和 18.2%（P=0.0090），两组有明显的统计学差异，显示试验组严重 不良反应发生率较对照组明显降低。 最常见的是骨髓抑制（包括中性 粒细胞减少和血小板减少）。III 期临床试验中，只有在受试者出现中性 粒细胞 3 级伴发热或 4 级才能给予升白治疗，不能提前给予预防的治疗，整个试验中特别关注了骨髓抑制最低点 4 级发生率：试验组和对 照组分别为 28.7%和 39.2%（p=0.0313）。3/4 级超敏反应试验组和对 照组分别为 0%和 2.7%（p=0.0116）。 3/4 级神经毒性（感觉减退） 试验组和对照组分别为 0.7%和 3.4%（p=0.0423）。 紫杉醇胶束在临 床使用剂量大幅提升的情况下，具有相对更好的安全性。
公司研发的紫杉醇胶束 III 临床试验数据中具有统计学意义的无进展生存 期 PFS 延长（白蛋白紫杉醇的无进展生存期 PFS 延长没有统计学意义）。
公司在 III 期临床研究中最多只能进行 6 个疗程的治疗，没有涉及后续 维持治疗，如果后续有维持治疗可能会有更长的无进展生存期（PFS）。
对比白蛋白紫杉醇临床试验数据，紫杉醇胶束的客观缓解率（ORR） 显著提高、mPFS 延长且具有统计学意义（白蛋白紫杉醇的 mPFS 延 长没有统计学意义）、mOS 明显延长。
紫杉醇胶束未来将进一步扩大适应症研究。2019 年 1 月，公司完成了紫 杉醇胶束临床Ⅲ期试验，并于 2019 年 7 月提交了新药注册申请并获受理，2021 年 10 月 28 获批，除了利用现有经典药物作为有效载荷提高其临床 价值外，公司还将完成紫杉醇胶束在其他肿瘤如乳腺癌、胃癌、小细胞肺 癌、卵巢癌、胰腺癌的临床研究，并申报上市；积极推进紫杉醇胶束与靶 向药物、免疫制剂联合使用的临床推广研究，促使公司成为更具创新能力 的药品制造商。
紫杉醇制剂是抗肿瘤药物化疗领域经典用药。紫杉醇作为抗肿瘤化疗药物 的基础药物，是针对多种类型癌症（非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃 癌、小细胞肺癌、胰腺癌）的一线或二线治疗、辅助治疗或新辅助治疗的 主要选择。
紫杉醇类产品，目前是国内销售金额排名第一的化学制剂，也是抗肿 瘤药物领域销售金额最大的品种。从紫杉醇产品的市场竞争格局看， 紫杉醇脂质体因独家品种，其市场份额多年稳居第一且保持较为领先 的份额，根据公司招股说明书的数据，样本医院紫杉醇销售金额从 2015 年的 17.83 亿元增长到 2020 年的 24.84 亿元，2017 年至 2019 年，紫杉醇类产品销售金额增速分别为 8.12%、6.38%、40.89%； 2020 年样本医院紫杉醇销售金额 24.84 亿元，较 2019 年下降，主要 是受“新冠”疫情影响，导致患者诊疗量的下降。我们认为，未来肿 瘤治疗市场将回到常态化上升通路。
紫杉醇制剂在过去近 30 年中，不断有改良剂型上市，如白蛋白紫杉 醇相对普通紫杉醇注射液和紫杉醇脂质体副作用更小，且安全性、有 效性获得提升。不断提升的疗效和安全性使得相关紫杉醇制剂适应症 范围和适用患者人群不断扩大，市场空间进一步扩大，产品的生命周 期也进一步延长。
2017 年至 2019 年，因紫杉醇脂质体是国内独家品种市场，份额始终 保持最大；市场份额从 2015 年的 58.83%提升到 2019 年的 70.34%， 紫杉醇脂质体在新剂型上市销售的拉动下，市场份额在提升；但增速 下降，下降的主要原因是 2018 年、2019 年白蛋白紫杉醇仿制药上市 销售（石药集团、恒瑞医药等），白蛋白紫杉醇市场份额上升；2020 年紫杉醇脂质体市场份额进一步下降，2017 年至 2020 年，紫杉醇制 剂市场一直是国产产品占据主导地位，白蛋白紫杉醇仿制药上市后， 国产紫杉醇制剂的市场占有率进一步上升。
