质谱应用的百亿级蓝海市场。
新生儿早筛——质谱筛查覆盖率有着巨大提升空间
遗传代谢病给新生儿与家庭带来巨大风险。遗传代谢病（Inherited Metabolic Disorders）属于出生缺陷的范畴，由于基因突变导致酶、受体、载体及膜泵生 物合成缺陷，机体糖、蛋白、脂肪和微量元素代谢障碍，导致多脏器疾病。
遗传代谢病危害严重，多见神经精神异常、代谢紊乱、酮症、严重呕吐、肝损 害、心功能损害、肾损害。严重患儿于新生儿期发病，少数于学龄——成年发 病，表现为急性或慢性脑病，造成痴呆、脑瘫，甚至死亡。 据《中国出生缺陷防治报告（2012） 》 显 示 ： 我 国 出 生 缺 陷 发 生 率 约 为 5.6%，每年新增出生缺陷数约为 90 万例。其中遗传代谢病病种繁多，已发现 超过 5000 种，如先天性甲状腺功能减低症、苯丙酮尿症、先天性肾上腺皮质 增生症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症等。 遗传代谢病的单病发病率低，总体发病却能达到活产婴儿的 1/500，给患儿及 其家庭带来巨大痛苦和经济负担。其中很多疾病可以获得有效治疗，通过药 物、饮食、细胞移植、脏器移植获得良好的生存质量，而早期诊断、早期治疗 是改善预后的关键，新生儿筛查是重要的防线。
我国大力推进新生儿早筛
发达国家已经建立完善的新生儿早筛体系，美国是最早开展 MS-MS 新生儿筛 查项目的国家，英国、德国、澳大利亚、韩国、日本等国也已将新生儿筛查列 为法定项目，其中美国和加拿大的新生儿筛查覆盖率已达到 100%，发达国家 的新生儿筛查率达 95%以上，其他国家的筛查率也在逐渐提高。 根据《“健康中国 2030”规划纲要》的要求，卫健委于 2018 年 8 月 20 日制 定了《全国出生缺陷综合防治方案》，明确要实现的目标：到 2022 年，出生 缺陷防治知识知晓率达到 80%，婚前医学检查率达到 65%，孕前优生健康检查 率达到 80%，产前筛查率达到 70%；新生儿遗传代谢性疾病筛查率达到 98%，新生儿听力筛查率达到 90%，确诊病例治疗率均达到 80%。先天性心 脏病、唐氏综合征、耳聋、神经管缺陷、地中海贫血等严重出生缺陷得到有效 控制。
质谱技术在新生儿早筛中具有巨大优势。自 20 世纪 60 年代以来，新生儿遗传 代谢病筛查方法主要有细菌抑制法、化学荧光定量法、时间分辨荧光免疫法、 荧光酶免疫分析法等，但这些检测方法往往是一次实验检测一种疾病，筛查效 率相对较低。1990 年，Millington 等首次将串联质谱应用于新生儿筛查，可以 一次实验检测多种疾病，扩展了新生儿筛查的病种，实现了新生儿疾病筛查的 飞跃发展。
目前医学界关于新生儿早筛最为推崇的是液相串联质谱技术。卫生部临床检验 中心新生儿疾病筛查室间质评委员会于 2019 年制定了《新生儿疾病串联质谱 筛查技术专家共识》，促进该技术在我国新筛中的标准化和规范应用。 随着我国近年来财政支持力度不断增大，新生儿筛查覆盖率大幅提升，2019 年 我国新生儿筛查比例已经达到 95%以上，但中国新生儿免费筛查目前还局限覆 盖一项疾病、两项疾病或四项疾病的阶段，多使用传统新生儿疾病筛查。 目前美国、日本、韩国等使用质谱技术进行筛查的比率接近 100%，由于知晓 度低、价格昂贵等问题，中国目前使用该技术还未达到 30%。质谱筛查目前属 于自愿筛查的收费项目，收费 200-400 元，相对于 3-4 项疾病的传统筛查费用 仍较高。但未来随着新生儿筛查检测项目的增多，操作和成本优势将越来越明 显。 伴随三胎政策出台，提高优生优育服务水平，综合防治出生缺陷的重要性将逐 步提高，《中共中央国务院关于优化生育政策促进人口长期均衡发展的决定》指出，将扩大新生儿疾病筛查病种范围，这一政策将有力促进质谱的占有率提 高。
维生素 D 检测——质谱金标准
维生素 D 对人体健康具有重要意义。维生素 D 是脂溶性甾体激素前体，主要以 维生素 D3 和维生素 D2 两种形式存在。人体维生素 D 主要通过膳食摄入，摄 入的维生素 D 在空肠和回肠被吸收后与乳糜微粒或维生素 D 运输蛋白相结合， 由淋巴系统或血液系统运输至肝脏被羟基化，代谢成 25-(OH)D，并贮存于肝脏 中。25-(OH)D 是维生素 D 在人体代谢循环中的主要形式，被认为是测定全面 维生素 D 状态的最可靠指标。 目前认为，维生素 D 缺乏与人体免疫功能异常、心血管疾病、代谢性疾病、自 身免疫性疾病、肿瘤等密切相关。维持充足水平的维生素 D 是预防某些癌症、 糖尿病、多发性硬化症、中风和其他的健康问题的关键因素之一。大量老年 人、孕妇、新生儿患有维生素 D 缺乏，因此定期检测 25-(OH)D 水平对疾病预 防意义重大。 质谱是维生素检测金标准。目前检测维生素 D 的方法主要有液相色谱⁃质谱联 用法、高效液相色谱法、全自动生化分析法、化学发光免疫测定法、酶联免疫 法、放射免疫法等方法。
虽然免疫法在中层和基层医院率先开展，但是与 LC⁃MS/MS 法相比，免疫法仍 然在检测精度、时间等方面存在较多问题。质谱检测具有高通量的特点，一次 采血可实现多指标多种维生素的同时检测，是目前唯一能够准确区分维生素 D2 与 D3 亚型的检测方法。由于二者的活性和治疗效果有一定的差异，对二者活 性和功能单独进行评价是正确评估维生素 D 水平和维生素 D 补充疗法疗效的必然选择。质谱在维生素市场 D 检测中的普及是未来发展趋势。根据检测目的、 检测对象、实验室人员技术能力和实验设备等因素综合考虑，我们预计，液相 色谱-质谱联用将在三甲医院快速普及。 需要维生素 D 检测的人群主要包括妊娠期妇女、新生儿和 60 岁以上老人。虽 然我国妊娠期妇女及新生儿在减少，但我国老年人口数量将持续增长。根据中 国发展基金会发布的《中国发展报告 2020：中国人口老龄化的发展趋势和政 策》的预测，2019 年我国 65 岁及以上老年人口达到 1.76 亿人，2025 年 65 岁 及以上的老年人将超过 2.1 亿人。我们预测未来维生素 D 质谱检测市场将会迎 来快速增长 。
多领域检测具有优势——质谱大有可为
类固醇激素检测
类固醇激素定量检测在内分泌疾病的诊疗中发挥着重要作用。人体内有数百种 类固醇，根据其功能或受体不同可分为五类：糖皮质激素、盐皮质激素、雄性 激素、雌激素和孕激素。 类固醇激素在代谢、免疫功能、水和电解质平衡、性征发育、应激反应和生育 等关键生理过程中发挥调控作用，一些肾上腺疾病和内分泌疾病都可以通过类 固醇激素的检测来区分诊断。
目前，类固醇激素检测在国外已经基本实现了质谱法对传统生化免疫法的替 代。随着国内临床质谱的发展以及第三方医学独立实验室的普及，质谱法检测 类固醇激素在国内有望实现快速普及。
治疗药物监测（TDM）
精准用药可以帮助患者以最适合的药物、最适宜的剂量来治疗疾病，避免因药 物选择不正确造成反复调药，既造成资源浪费也给患者带来负面的心理压力。 治疗药物监测（血药浓度监测）是对治疗指数窄、毒性作用强、个体差异大的 药物，通过测定其血液或其他体液中的药物浓度，制订个体给药方案，确保治 疗药物浓度控制在治疗范围内，提高药物疗效、避免或减少药物毒副反应，达 到最佳治疗效果的目的。其核心是个体化药物治疗。国内外已充分肯定 TDM 对药物治疗的指导作用。
传统免疫方法在 TDM 领域的劣势在于存在母体药物和代谢产物的交叉反应， 导致被测浓度偏高，且单个测试成本高，不能同时检测多个药物；液相色谱串 联质谱（LC-MS/MS）法具有高通量、高灵敏度、高特异性等特点，已在国外 TDM 领域广泛使用，也是近年来我国精准用药的重要手段和研究热点。
根据国际治疗药物监测及临床毒理学协会调研结果，发达国家实验室用 LCMS/MS 测定四种常见免疫抑制剂（环孢霉素、他克莫司、西罗莫司和依维莫 司）的比例高达 47%-75%。LC-MS/MS 法具有更好的线性、稳定性、精密 度、准确性。质谱法作为精度最高的血药浓度检测方法，在国外已经取得广泛 应用，考虑到我国目前药物监测普及度较低，有比较广阔的市场前景。
肿瘤标志物检测
嗜 铬 细 胞 瘤 和 副 神 经 节 瘤（pheochromocytoma and paraganglioma， PPGL）是分别起源于肾上腺髓质或肾上腺外交感神经链的肿瘤，肿瘤位于肾上 腺 髓 质 称 为 嗜 铬 细 胞 瘤 （ PCC ） ， 位 于 肾 上 腺 外 侧 则 称 为 副 神 经 节 瘤 （PGL），二者合称 PPGL。 PPGL 的肿瘤细胞会大量分泌儿茶酚胺及其代谢物。儿茶酚胺包括肾上腺素 （E）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）；其氧甲基化中间代谢物包括变 肾上腺素（MN）、去甲变肾上腺素（NMN）和 3-甲氧基酪胺（3-MT）。该类 物质可引起患者血压升高及心、脑、肾严重并发症甚至猝死，是继发性高血压 的病因之一。 在临床症状上，包括原发性高血压、高肾上腺素症、甲亢、癫痫、绝经期妇女 激素紊乱等诸多其他病症的表现与 PPGL 类似。因此，如何准确检测儿茶酚胺 及其代谢物是诊断 PPGL 的基石。 液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）因其高灵敏度、高特异性等优点,逐渐广泛 用于儿茶酚胺及其代谢物的检测。美国内分泌学会关于 PPGL 的指南中推荐首 选血浆游离儿茶酚胺代谢产物 MNs（MN 和 NMN）或 24 小时尿分馏 MNs 作 为 PPGL 筛查的诊断标志物，将 LC-MS/MS 作为首选推荐技术。
2016 年 3 月，由中华医学会内分泌学分会肾上腺学组在中华内分泌代谢杂志发 表的《嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的专家共识》，推荐诊断 PPGL 的首 选生化检验为测定血游离 MNs 或尿 MNs 浓度。 MNs 诊断 PPGL 的敏感性高达 95%~100%、特异性 69%~98%。建议使用液相色谱串联质谱分析(LC-MS/MS) 或液相色谱电化学检测方法(LC-ECD)测定 MNs。 此外，LC-MS/MS 也已经应用在乳腺癌、早期非小细胞肺癌、胃癌等多种肿瘤 标志物的筛选与鉴定中。充分利用质谱技术的高通量特点，结合大数据技术的 综合分析能力，必将大幅提升生物标志物在肿瘤诊治中的灵敏度和特异性。
毒物检测
临床上误食有毒有害物质后会导致不同系统的急性、亚急性疾病。快速有效地 确定致毒物质是后续临床治疗的关键。 在临床毒物分析诊断工作中，由于样品的复杂性、毒物种类的广泛性、分析目 标物的不确定性、各种检验方法的局限性，使得毒物筛查技术一直备受毒物分 析工作者的重视。随着质谱技术的发展，通过质谱数据库的比对查询来确认未 知化合物变得相对简单易行。 GC-MS 具有与之相匹配的有机质谱数据库，该技术也是到目前为止最为成熟的 技术，是未知毒物筛查确证的金标准。GC-MS 在毒物筛查中，可以快速、高 效、方便地为临床诊断、治疗提供依据。但 GC-MS 不适于难挥发、强极性、 易热解的有毒有害物质。 LC-MS 技术对于难挥发、强极性、热不稳定毒性化合物的分析具有一定的优 势，是未来毒物筛查技术的发展方向之一，多种检测手段的联合使用可提高未 知毒物筛查确证的效果。
蛋白质组学
蛋白质组学是后基因组时代的一门重要学科。以蛋白质组等多组学整合为基础 的生命组学，为基因组提供了更接近表型的验证和解释，为癌症早期发现、良 恶性诊断、分型和个性化用药、疗效监测和预后判断等提供了更精确、更可靠 的信息，使精准医学更加精准。 目前蛋白质组学技术已经成为一个完整的系统，主要分为蛋白质组分离、蛋白 质组学鉴定、蛋白质组学定量和蛋白质组学数据的分析处理。而质谱在其中发 挥着重要的作用，是目前蛋白质组学分析的主要技术。
在蛋白质组学研究流程中，蛋白质鉴定是最关键的部分，而生物质谱技术在蛋 白质鉴定当中一枝独秀。包括 ESI-MS，MALDI-MS，串联质谱，Orbitrap 等质 谱技术在蛋白质鉴定当中发挥着不可替代的作用，质谱可以检测蛋白质的氨基 酸组成、分子量、多肽或二硫键的数目和位置及蛋白质的空间构象等。其准 确、灵敏和高通量的特点已经成为检测蛋白及多肽分子的重要技术。 蛋白质组学定量是整个蛋白质组学的精华部分。在蛋白质组学的定量当中，相 比传统的双向凝胶电泳及染色法，质谱具有适用范围广、灵敏度高等优点，发 挥着重要的作用。在近年来新兴的靶向定量蛋白质组学中，主要包含的两类技 术：多反应监测（MRM）和平行反应监测（PRM）都依赖于质谱技术。MRM 主要依赖三重四级杆质谱，而更加新的 PRM 技术则依赖于新一代高分辨 Orbitrap 质谱仪。
微生物是难以用肉眼观察的一切微小生物的统称，包括细菌、病毒、真菌和少 数藻类等。微生物检测是通过微生物的培养、鉴定、分析以及药物敏感测试等 方式检测微生物的品种和行为模式的方法。 感染性疾病我国是死亡率与发病率最高的疾病之一。2014-2018 年，中国感染 性疾病的发病率与死亡率始终维持在较高水平，2018 年发病率达到 559.4/10 万；死亡率达 1.68/10 万。
由于临床科室的不足以及抗生素用药的泛滥，我国微生物检测行业前期发展较 慢。2017 年全球微生物检测行业市场规模为 161.6 亿美元，而中国仅为 14 亿 美元左右。据疾控局数据，2018 年全国三级医院设置感染性疾病科病房的比例 不足八成。2020 年，卫健委在《关于印发公共卫生防控救治能力建设方案的通 知》提出，要提高县级医院传染病检测和诊治能力，重点加强感染性疾病科和 相对独立的传染病病区建设，完善检验检测仪器设备配置，提高快速检测和诊 治水平。随着国家的重视，预计微生物检测市场规模将会有较快的增长。据 Global Data 预测，中国微生物检测行业市场规模将于 2025 年达到 120 亿元 人民币。
目前主要的微生物检测平台有传统技术、血清免疫学、基因检测和质谱。传统 法和血清免疫学相对比较成熟，基因检测和质谱属于新型技术。质谱检测应用 在微生物领域中的是基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术（MALDI-TOF MS），具体原理是基于细菌表面蛋白分子检测的技术，通过未知微生物自身独 特的蛋白质指纹图谱及特征性的图谱峰与数据库进行比对，从而鉴定出未知微 生物。相比传统培养方法检测，飞行时间质谱具有检测速度快、准确高、信息 直观、高通量等优势，缩短了检验周期，减少了所需成本。
微生物质谱检测普及率提升。据上海临床检验中心数据，上海及周边地区质谱 细菌鉴定参评实验室数量由 2015 年的 10 家增加到 2019 年的 40 家，增加了 300%，微生物质谱检测正迅速被医疗机构接受。考虑到微生物质谱仪与传统 微生物检测相比在检测效率上有极大提升，降低检验科耗材成本，预计微生物 质谱仪需求将进一步提升。 MALDI-TOF MS 在核酸分析上也可发挥重要作用。主要用于基因组的单核苷酸 多态性(SNP)检测。 单核苷酸多态性(SNP)是指基因组 DNA 序列上某个位置单个核苷酸碱基的差 异，即基因位点的突变，在人群中的发生频率大于 1%，是决定个体疾病易感 性和药物反应性差异的重要因素，通过分析突变的位点，可预测疾病，并提供 诊断意见和指导用药。 临床最为常用的 SNP 检测手段主要为 Sanger 测序、荧光定量 PCR、低密度基 因芯片和焦磷酸测序等，但是这些方法并不能完全适合多基因多位点的检测需 求。相比之下，MALDI-TOF MS 利用多重 PCR 技术，1 个反应管可同时检测多 个 SNP 位点(最大可同时检测 52 个位点)，可极大地提高多基因多位点的检测 效率以及降低样本用量，满足临床新的需求。
在临床上，目前 MALDI-TOF MS 技术已较为广泛的应用于个体识别和亲权鉴 定、胎儿 RHD 基因型鉴定、软骨发育不全基因筛查、耳聋基因热点突变检测等 方面。 目 前 已 经 有 多 家 企 业 推 出 核 酸 质 谱 ， 主 要 有 Agena Bioscience 推 出 的 MassARRAY 核酸质谱，以及国内安图生物的 Autof ms1600、融智生物的 QuanNUA/QuanNUA+核酸分型质谱系统、意迪默诚的 QuanSNP 核酸分型系 统等。
人体是由 50 多种元素所组成，根据元素在人体内的含量不同，可分为宏量元 素和微量元素两大类。占人体总重量的万分之一以上的元素，如碳、氢、氧、 氮、磷、硫、钙、镁、钠、钾等，称为常量（宏量）元素；而占人体总重量的 万分之一以下的元素，如铁、锌、铜、锰、铬、硒、钼、钴、氟等，称为微量 元素（铁又称半微量元素）。微量元素具有特殊的生理功能，尽管它们内含量 极小，但对维持人体中的一些决定性的新陈代谢却十分必要，缺乏或过量均会 导致相应的疾病发生，可通过检测血液或尿液中的微量元素含量判断个体对于 微量元素的需求与供给。 微量元素检测走向正轨。2019 年，中国医师协会检验医师分会临床质谱检验医 学专业委员会结合目前已公布的质谱技术标准、相关指南、文献及实际操作经 验，制定了《质谱技术在临床微量元素检测中的应用共识》，为临床实验室采 用质谱技术开展微量元素检测提供了基本指导。 ICP-MS 相比较于市场主流的原子吸收法具有可同时检测几十种的优势，精度 也更高。微量元素检测是孕检中重要的项目，尤其是对于大龄孕妇，一般孕检 会检测两次分别为孕前和孕中。
