自研+外购打造血液瘤与自免管线。
PI3Kδ 是 B 细胞信号通路中的激酶，参与 B 细胞中 BCR 的信号转导，并控制体 内 B 细胞的发育和成熟。目前已经在临床验证中证实 PI3Kδ抑制剂对血液瘤具 有疗效。安迪利塞（HMPL-689）是一款公司自研的 PI3Kδ 新型高选择性小分子抑 制剂，在临床应用上，高选择性可一定程度上减少由免疫抑制引起严重感染的风 险。国内共有 2 款靶向 PI3Kδ药品获批上市，赛道竞争激烈。截至目前，国内共有 10 款 PI3Kδ 相关抑制剂进入临床阶段，其中恒瑞医药的林普利塞和石药集团的度恩 西布已成功上市，信达生物的帕萨利司和拜耳医药的库潘尼西处于上市申请阶段， 已上市/已申报适应症扎堆 3L 滤泡性淋巴瘤。和黄医药的安迪利塞、正大天晴的 TQ-B3525、圣和药业的赛博利塞均处于临床 II 期阶段，且均纳入拟突破性治疗品 种。
安迪利塞疗效良好，纳入突破性治疗药物品种。根据公司于 2021 ESMO 公开的 Ib 期数据，单药 3L 治疗滤泡性淋巴瘤（n=22）的 ORR、CR、CBR 分别达到 82%、 91%、36%，展现出良好的应答率。2021 年 9 月，安迪利塞被 CDE 纳入 3L 滤泡 性淋巴瘤突破性治疗药物。2L 治疗边缘区淋巴瘤（n=22）的 ORR、CBR 分别达 到 50%、100%。安全性优势明显，或有同类最佳的潜力。PI3Kδ/γ 参与免疫细胞信号转导，对免疫 细胞的成熟和免疫系统的正常功能十分重要，抑制PI3Kδ/γ会导致免疫功能下降， 增加用药者的感染等风险，因此安全性是 PI3K 抑制剂临床价值的重要评估因素。 因安全性以及其他因素，海外已有至少 5 款 PI3K 抑制剂发生撤销上市/适应症或 者遭到 FDA 拒绝上市的事件。安迪利塞安全性优势明显，肝毒性、消化道毒性等 不良反应率较竞品有明显降低。
目前，安迪利塞用于 3L 治疗 FL 的 IIb 期研究已于 2023 年 2 月完成患者招募，预 计 2023 年下半年报产；2L MZL 的适应症预计 2024 年提交新适应症上市申请。Syk 在免疫细胞中广泛表达，是 B 细胞激活信号转导过程中最重要的激酶，作为 B 细胞受体信号转导分子参与多种信号转导途径，其磷酸化会导致 PI3K/Akt、 Ras/ERK 等下游通路的激活。索乐匹尼布（HMPL-523）是一种小分子、强效、选 择性的口服 Syk 抑制剂，于 2022 年 1 月被 NMPA 纳入突破性治疗药物品种。
全球仅有 1 款 Syk 靶向药获批上市，索乐匹尼布在国内临床占据先发优势。目前， 全球共有 21 款 Syk 抑制剂进入临床阶段，福他替尼是全球唯一获批上市的 Syk 抑 制剂。国内方面，索乐匹尼布是国内唯一一款进入临床 III 期的 Syk 抑制剂，2L 免疫性血小板减少症已于 2022 年 12 年完成患者入组，预计 2023 年下半年报产。 国内其余 4 款 Syk 候选物均处于相对早期阶段，包括石药集团的 SYHX1901、欧 康维视的 OT-202、正大天晴的 TQB3473、Rigel 的福他替尼。
初期临床数据优异，有望成为全球 BIC 的 Syk 抑制剂。索乐匹尼布的 ESLIM-01 是一项采用随机双盲、安慰剂对照的 Ib/ II 期临床研究，总应答率和持续应答率分 别高达 80%、40%；福他替尼在 FIT1 和 FIT2 研究中的持续应答率分为 18%、16%。目前，索乐匹尼布用于治疗免疫性血小板减少症（ITP）的 III 期注册性临床试验 正在进行中。此外，索乐匹尼布用于治疗霍奇金/非霍奇金淋巴瘤的试验在美国及 欧洲 I 期剂量递增研究即将完成；索乐匹尼布用于治疗温抗体型自身免疫性溶血 性贫血已进入概念验证阶段。
EZH2 是 PeG 蛋白家族的主要成员之一，为 PRC2（polycomb repressive complex 2，多梳蛋白抑制复合物）的催化亚基。通过 SET 结构域催化组蛋白 H3 第 27 位 赖氨酸残基（H3K27）三甲基化，以保持下游靶基因的沉默状态。EZH2 还可通过 非 PRC2 依赖的方式引起非组蛋白的甲基化以及通过直接与其它因子形成转录复 合物，激活下游的目标基因转录。EZH2 在多种肿瘤中均发现为高表达并且会促进 癌症发生和恶变，其中包括血液瘤、胃癌、乳腺癌等。他泽司他是由美国 Epizyme 公司研发的一款 EZH2 抑制剂，通过抑制过度活跃的 EZH2 功能，抑制肿瘤细胞增殖。他泽司他已获美国 FDA 批准上市，用于治疗上 皮样肉瘤（ES）和滤泡性淋巴瘤（FL）。据 Epizyme 年报披露，他泽司他的全球 2020/2021 年全球产品销售收入分别达到 0.12 和 0.31 亿美元。
超 3 亿美金引进他泽司他，已于海南先行区使用。2021 年 8 月，和黄医药以超 3 亿美金的对价（2500 万美元的首付款、不超过 1.1 亿美元的开发和监管里程碑付 款、不超过 1.75 亿美元的销售里程碑付款，以及额外的特许权使用费）与 Epizyme 达成合作，和黄医药获得在大中华区对他泽司他进行研发及商业化的权利。2022 年 5 月，他泽司他的临床急需进口药品申请获得海南省卫生健康委员会和海南省 药品监督管理局批准，于海南先行区开始临床使用，用于治疗 ES 和 FL。
国内无同靶点药品获批，有望正式成为国内首款 EZH2 抑制剂。全球共有 2 款 EZH2 抑制剂获批上市，分别为 Epizyme 的他泽司他和第一三共的伐美妥司他。 他泽司他用于 3L 治疗 FL 的桥接试验已于 2022 年 7 月开始入组，预计 2024 年可 正式报产。除此之外，国内共有 4 款 EZH2 抑制剂进入临床阶段，分别为信诺维 的XNW5004、上海海和的HH2853、恒瑞医药的SHR2554、辉瑞制药的PF 06821497。
全球首款上皮样肉瘤靶向药，纳入 CSCO 指南。目前，上皮样肉瘤的治疗方案主 要为外科手术、放射疗法、化疗，且治疗效果较差。他泽司他作为全球首款上皮 样肉瘤靶向药，向患者提供治疗的替代方案。根据他泽司他的注册性临床数据显 示，试验共入组 62 人，ORR、mPFS、mOS 分别达到 15%、5.5m、19.0m，治疗 相关的 SAE 仅为 3%。基于临床价值以及未决的患者需求，他泽司他已成功进入 指南。在 2021 版 CSCO 软组织肉瘤诊疗指南中，他泽司他被列为 ES 的唯一推荐 （2L 治疗，III 级推荐）。
治疗 FL 临床价值显著，预计 2024 年正式 NDA。他泽司他单药治疗 r/r 滤泡性淋 巴瘤疗效显著，EZH2 突变组的 ORR、mPFS 分别达到 69%、13.8m；EZH2 野生 组的 ORR、mPFS 为 35%、11.1m。目前，3L 治疗 FL 的桥接研究已于 2022 年 7 月在国内开始入组，公司预计 3L 滤泡性淋巴瘤 2024 年正式申报 NDA。全球 Ib/III 期的全球多中心研究 SYMPHONY-1 正在进行中，中国部分由和黄医药负责。根 据 SYMPHONY-1 中期数据显示（n=44），他泽司他用于治疗复发性/难治性 FL 的 ORR 和 CR 高达 97.6%、51.2%。
