细胞培养技术壁垒较高。
细胞培养基是生物制品生产的关键核心原材料，生物制品的制备和生产均 需要依赖细胞培养基。细胞培养技术是指从生物机体中取出组织分散成单 个细胞或直接从生物机体取出的单个细胞，并将取出的细胞在有利于生长 的人工环境中培养。动物细胞体外培养中最关键的步骤之一即为选择适当 的细胞培养基。细胞培养基通常包含培养细胞的能量来源和调节细胞周期 的化合物。
从基本组成看，典型的细胞培养基包括补充氨基酸、维生素、无机盐、葡 萄糖和血清等，配方不同将直接影响细胞的理化特性。细胞培养基对细胞 成长意义重大，可提供细胞营养成分、提供促生长因子及激素、调节渗透 压、调节 pH 并提供无毒、无污染的细胞生长环境。培养基的选择取决于 待培养细胞的类型，以及培养目的和表达蛋白的不同而有所，不同的细胞 类型具有高度特定的生长要求。因此，必须通过实验确定每种细胞类型最 合适的培养基。细胞培养基组成的复杂性为优化单个培养基成分带来了许 多的挑战。
合理选择培养基可起到降本增效作用，并减少过程中不稳定因素。从产业 链看，细胞培养基产业的上游为各类原料，中游是细胞培养基的制备。细胞培养基的下游应用十分广泛，主要可分为生物制药生产领域和科学研究 领域两方面。1）生物制药生产领域，选用合适的、高质量的培养基可以大 幅度提高生物制品表达量，降低生物制品的单位制造成本。2）科学研究领 域，培养基的合理选择可以尽可能地减少试验中的不稳定因素，带来更加 稳定可靠的试验结果。
无血清/化学成分确定的培养基因污染风险低、特异性高及组分稳定等特点， 应用更为广泛，是目前中国培养基市场中占比最大的品类。根据 Frost & Sullivan，目前中国培养基市场规模占比最大的是无血清培养基，市场规模 达 19.1 亿人民币，占比 72.5%。按蛋白/多肽提取物等不确定成分的含量 可将动物培养基划分为含血清培养基、低血清培养基、无血清培养基、无 蛋白培养基、化学成分确定培养基，其化学成分的确定性递增。
无血清培养基避免了因动物血清造成的病毒、支原体等污染的风险。 血清中含一些对细胞产生毒性的物质，如多胺氧化酶，能与来自高度 繁殖细胞的多胺反应（如精胺、亚精胺）形成有细胞毒性作用的聚精 胺，补体、抗体、细菌毒素等都会影响细胞生长，甚至造成细胞死亡， 从而造成实验失败。无血清/化学成分确定的培养基特异性高。此类培养基一般会针对特定 细胞进行成分优化，为细胞提供更优的生长条件，能够支持细胞高密 度生长，维持较高的细胞活率，进一步提高蛋白和病毒的表达量，有 效降低生产企业的投入和时间成本，提高细胞表达量。 此外，无血清/化学成分确定的培养基组分稳定，可大量生产，更方便 下游产物分离和纯化，因此目前在科研及商业领域的应用愈加广泛。
无血清培养基避免了使用动物血清的问题，但也对培养基配方、试剂纯度 提出更高的要求。无血清培养基通过用适当的营养和激素配方替代血清， 避免了使用动物血清的问题。无血清培养基配方适用于许多原代培养物和 细胞系，包括用于生产重组蛋白的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系、各种杂 交瘤细胞系以及用作病毒生产宿主的细胞系（如 293、VERO、MDCK、 MDBK 等）等。但去除动物血清这一主要营养物质后，细胞生长会有所放 缓，需要寻找加入其他物质有效补充营养，则对培养基配方、试剂纯度有 更高的要求。
在我们 2022 年 7 月 11 日发布的报告《从下游需求初探国产培养基行业》中， 我们以下游客户需求为起点，对培养基企业的核心竞争力进行了详细讨论。综 合来说，我们认为竞争的关键因素主要体现在：1）品牌力，市场上培养基供 应商企业数量较多，因此客户在确定候选培养基供应商时，则主要依靠企业口 碑进行判断。同时，若有 CDMO 业务的培养基企业也有望从源头锁定客户的 培养基采购，实现客户引流。2）配方研发能力，选择合适的体外生长培养基 是细胞培养中至关重要的步骤，而细胞培养基的技术难度在于培养基的配方保 密。3）大规模稳定供应能力，对于培养基供应商，想要保证培养基稳定性， 则要着重优化原材料的供应商管理与生产工艺两个方面。
细胞培养基产品将直接影响研发端的进度甚至成败以及生产端的效率或质 量，因而客户对培养基供应商考察较为严格。通常，客户选择培养基供应 商会经过三个环节，1）初步确定候选培养基供应商，即首先要对培养基组 分的可接受性、监管分类及其应用数据等基本特征进行调研；2）小规模培 养基性能和表现评估，确定了候选培养基之后是对不同品牌、种类的候选 培养基进行培养和产物表达支持等性能的评估和对比，对于拟建立流加批 次培养工艺的培养基筛选，同时进行基础培养基和补料的筛选更为合理；3） 生产适应性评估，采用摇瓶、小体积生物反应器等小规模评估获得的培养 基性能测试结果，需要进一步验证，以确保被选择用于建立生物工艺的培 养基在生产规模仍有同样良好的表现。
确定候选培养基供应商，品牌力为关键。该环节主要是核查并验证供 应商的培养基产品质量、批间稳定性、再现性、价格及客户服务等因 素。为节省调查供应商的人力、资金及时间成本，并减少或避免药物 申报中的监管风险及保证药物上市后的培养基的供应安全，客户通常 会选择品牌认可度高、市场口碑好的培养基供应商。
下游客户更换培养基供应商需增添额外成本，进一步加强培养基供应 商与客户粘性。根据 2021 年 6 月 CDE 发布《已上市生物制品药学变 更研究技术指导原则（试行）》，培养基属于生物制品生产企业的重要 原材料，培养基关键成分的变更（如增加、去除、替换、增多、减少、 供应商改变）均根据实际情况纳入变更参考类别，按照《指导原则》 的技术要求提供相应说明及更新材料。因此，对于生物药及疫苗生产 企业，变更培养基供应商需增加额外的成本，一般在临床前研究阶段 选定细胞培养基供应商后，在临床研究和商业化生产过程中不会轻易 变更，在选定供应商时也会非常谨慎。
小规模培养基性能和表现评估，重点关注配方开发能力。选择合适的 体外生长培养基是细胞培养中至关重要的步骤，而细胞培养基的技术 难度在于培养基的配方保密。 配方开发的难点主要在于三个方面，1）培养基组成成分复杂，以无血 清培养基为例，一般包含 70-100 种成分，每种成分的含量以及比例搭 配都将直接决定培养基的性能；2）组分间浓度差异较大，最低的成分 浓度可以达到每升几十纳克，而浓度高的组分（比如氨基酸和葡萄糖） 可以达到每升几十克。不同成分的浓度差别可达 10 万倍；3）组分间 可能存在化学反应并且需要确定温度、pH 值等条件下对成分一一进行 浓度优化，最终形成稳定状态。
生产适应性评估，大规模稳定供应是合作建立的临门一脚。上述过程 均建立在小规模评估的基础上，为确保被选择的供应商提供的培养基 在生产规模仍有同样良好的表现，客户还需在能够代表最终生产体系 的 Scale-down 模型上，测试和验证培养基的性能表现、多批次培养基 的性能一致性等，必要时还需要测试培养基在生产规模上的性能表现， 才能够最终确定培养基。对于培养基供应商，想要保证培养基稳定性，则要着重优化原材料的供应商管理与生产工艺两个方面，以及培养基 生产能力同样重要。
1）原材料的供应商管理：培养基成分中的微量元素杂质可能对最终培 养基的组成产生累积影响，并影响细胞的多个信号通路，从而导致收 获的蛋白质发生变异。来自不同供应商的同一种原料，以及同一供应 商的不同批次原料都会由于杂质含量不同导致细胞生长结果产生差异。 因此，需要对原料供应商进行深度考察，确保供应商原料的质量，以 及稳定性，将杂质水平控制在限度范围内，从而保证培养基批次生产 的稳定性。
2）优化生产工艺：生产工艺是影响培养基稳定性的另一重要因素。以 工业用户较多使用的干粉培养基生产为例，生产工艺的技术主要体现 在：a）干粉研磨工艺直接影响培养基生产质量。该过程中的混合、研 磨、冷却等方式选择、技术参数显著影响干粉性能。细胞培养基颗粒 越细，同质条件下比表面积越大，其溶解性越好，而其成品细度是由 物料的研磨过程直接决定。研磨过程中的冷却至关重要，物料在研磨 过程中由于研磨速度较快会产生大量热量，非常容易被氧化，导致物 料性状发生改变，从而影响培养基稳定性。
b）各组份含量差异巨大， 工艺放大过程中需要精准控制。由于培养基配方中不同物料的含量从 微克级到克级，含量差别巨大，比如葡萄糖在有些基础培养基里面大 约 5-10g/L，而重要的微量元素铜离子（如硫酸铜）大约在 10–50μ g/L，二者浓度相差 10 万倍，给研磨和混匀带来巨大挑战，这需要对 组分的添加顺序和方法有深刻理解和经验，是培养基生产工艺的核心 技术。c）不同组份有不同的溶解特性，在批量生产时需要针对性调整。 由于配方中的核心物料不同条件下溶解度不同，而配方本身又会影响 生产过程中的酸碱度，因此培养基的生产需要稳定维持在恰当的条件 之下，并且在工艺放大过程中保持不变，对生产工艺有较高的要求。
3）培养基生产能力：生物制药企业在不同阶段对培养基用量的要求有 所差异，而且目前越来越多的制药企业开始寻求定制化的培养基，因 此良好的培养基生产商应当拥有更小规模干粉培养基的试生产用于样 品生产问题排除以及规模放大试生产能力。同时，对于提供培养基 CDMO 服务的企业，产能将直接决定公司该业务的收入规模。综上，我们认为下游客户在选择培养基产品供应商时主要考虑三点因素： 品牌力、配方开发能力及大规模稳定生产能力。因此，培养基供应商的竞 争力主要体现在，1）品牌力；2）配方开发能力；3）原材料供应商的管 理能力；4）生产工艺；5）培养基生产能力。
生物制药培养基是全球生物制药最重要的上游耗材之一，2028 年全球市场 规模有望达 82.4 亿美元。根据公司招股说明书，2020 年培养基在全球生 物制药耗材市场占比达到 35%，占比最高。中国培养基市场规模增速高于全球，空间广阔。根据 Frost & Sullivan， 2020 年全球细胞培养基总市场规模为 46.5 亿美元，预计在 2028 年可以达 到 82.4 亿美元，2020 年至 2028 年的年复合增长率为 7.4%。2020 年中国 培养基市场规模达到 15.2 亿元，2016-2020 年的 CAGR 为 32.3%，预计 2025 年中国细胞培养基市场规模将达到 54.4 亿元，2020-2025 年的 CAGR 为 29.0%，该增速快于全球。
中国培养基市场仍由外资品牌占据主要市场份额，中高端培养基领域进口 垄断格局更为明显。中高端细胞培养基产品主要包括了应用于重组蛋白 （包括重组蛋白疫苗）/抗体药物、细胞及基因疗法的培养基等领域的无血 清/化学成分确定的培养基产品，目前以蛋白及抗体药物培养基为主。根据 Frost & Sullivan，2020 年赛默飞、丹纳赫及默克三家进口厂商在我国培养 基市场的整体占比约为 64%，而在我国蛋白及抗体药物培养基市场占据 81.4%的市场份额，可以看出在中高端培养基领域，进口垄断的格局更为 明显。
重组蛋白、抗体药物及基因治疗、细胞治疗药物生产用的培养基技术门槛 相对较高。细胞培养基的下游商业化应用主要包括三个方向：重组蛋白/抗 体药物生产、疫苗生产、基因治疗/细胞治疗药物生产。不同的应用方向需 要的细胞类型不同，对于细胞培养基的性能特点和生产需求存在很大差异， 包括技术难度、生产工艺、产品形式等等。总体上，抗体药物及基因治疗、 细胞治疗药物生产用的培养基技术难度高、生产工艺复杂、个性化需求高、 且价格偏高，属于技术门槛较高的细分领域。
基于技术+响应速度+价格优势，国产细胞培养基产品替代动力强劲，进口 依赖度持续下降。作为生物药生产上游的细胞培养基产品，具有较强的进 口替代动力。 相较于外资品牌，国产培养基企业的优势在于 1）国产企业部分产品性能 已能够媲美进口品牌，实现技术突破。以公司为例，在商业化生产过程中， 公司通过已有的基础培养基和定制化培养工艺开发，向生物制药企业客户 提供定制细胞培养基和工艺优化，并通过该方案与其正在使用的进口培养 基产品相对比。从结果对比看，公司的定制细胞培养基和工艺优化方案下 细胞生长情况、抗体表达量均优于进口培养基。
2）国产企业在定制化服务、产品供应等方面响应速度更快，优势更为明显。 随着生物制品产业的发展以及生命科学研究的日益深入，促使定制化培养 基的开发和生产成为趋势，国产企业优质、及时的定制化服务，以及供应 链的高效、可靠更受客户青睐。同时受新冠疫情影响，进口培养基产品受 原产供应地疫情和海关超负荷的影响，进口培养基供应受到了不同程度的 延迟和影响，时至今日，后续影响依旧存在。3）国产培养基产品价格低于外资品牌，将大幅节省下游客户生产成本。医 保目录药品价格的大幅度下降、集采等原因对下游企业生产成本端带来较 大压力，国产培养基产品较外资具有较为明显的成本优势，能够帮助下游 客户大幅节省成本。
近年来，中国培养基市场进口规模占比逐步下降，趋势明显。根据 Frost & Sullivan，中国培养基市场中，国产培养基的市场份额从 2016 年的 18.6% 增长至 2020 年的 22.8%，预计我国细胞培养基产品的进口依赖度将持续 下降。
