B01D1具有成为全球大品种的潜力。
已上市ADC药物存在疗效、安全性、耐药等多方面问题。ADC药物集靶向性和 肿瘤杀伤作用于一体，既可以降低毒性，又可以提高抗肿瘤疗效，在近年来发展迅 速。截止2022年底，全球共有15款ADC药物被获批上市，抗体部分均采用单抗。然 而当前ADC药物仍有许多不足之处，如副作用较大、肿瘤靶向和有效载荷释放不足 以及耐药性。如最常见的严重副作用包括血液毒性、肝毒性和胃肠道反应，这可能 与细胞毒性有效载荷过早释放到血液循环中有关。此外，在HER2-ADC治疗期间还 有潜在的肺毒性，在T-DM1和DS-8201临床试验中，有几例死亡被报道与间质性肺 炎有关。因此，全球都在开发下一代ADC以解决上述问题，如双抗ADC、多肽偶联 物等。
双抗ADC结合双抗和ADC的优势，有望提升疗效并克服单靶点的耐药问题。双 抗ADC是将单抗ADC抗体部分换成双抗，根据靶点可以分为两类：（1）针对两个不 同的靶点，更强的特异性增加了药物的安全性；同时通过交联作用促进两个靶点的 协同内吞，提高毒素进入肿瘤细胞效率的，并进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上 的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号，实现更好的治疗效果；（2）针对同一靶点的双 表位，针对靶点要么内吞效率太低，要么被肿瘤内吞又返回细胞表面的问题，同时 结合内化较差和内化较好的抗原，提高内化效率；还能克服相应受体表达下降带来 的耐药问题。
BL-B01D1有望成为首个上市的EGFR / HER3 双抗ADC，或具有独特的MOA。 目前，全球双抗ADC处于早期探索阶段，只有少量药物进入临床阶段。BL-B01D1 是 公司研发的全球首个 EGFR / HER3双抗ADC药物：（1）SI-B001是B01D1的抗体 部分，是一种可以同时靶向肿瘤细胞EGFR和HER3 靶点的双特异性抗体；（2）ED04是小分子毒素，是一种喜树碱类似物，可以通过阻止肿瘤细胞的DNA复制和RNA合 成，破坏DNA的结构，实现对肿瘤细胞的直接杀伤；（3）抗体和毒素之间使用“Ac 接头-延伸单元-释放单元”结构的linker连接。B01D1实现了对EGFR依赖肿瘤的靶向 杀伤并防止HER3引起的耐药，既精准杀伤肿瘤细胞，又减少毒素对体内正常细胞的 破坏。
EGFR、HER3在多瘤种高度表达。EGFR、HER3均属于表皮生长因子受体（HER） 家族成员其中EGFR作为促生长因子，该家族还包括HER2、HER4，HER家族在细 胞生理过程中发挥重要的调节作用。（1）EGFR基因过度表达或突变后持续激活时， 细胞会不受控制地生长和分裂，导致癌变，约30%的实体肿瘤表现出EGFR的功能增 益基因异常。
（2）HER3单独过表达时并不致癌，但与其他HER蛋白家族成员形成 二聚体有很高的致癌能力，HER3优选的二聚伙伴是EGFR和HER2；在肺癌、乳腺 癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌和胰腺癌等癌症中均检测到的HER3表达，同时 HER3的高表达在很多癌症中也与疾病进展或预后不佳有关，HER3过表达会对多种 治疗药物产生耐药性，如HER2：HER3介导的信号转导与EGFR TKI、吉非替尼在头颈癌和乳腺癌中的耐药性相关。因此，B01D1作为EGFR/HER3的双抗ADC药物，具 有广泛的肿瘤治疗潜力，有望解决多种药物的靶点耐药问题。
临床前疗效优于EGFR单抗、HER3单抗。在临床前研究中， B01D1的肿瘤杀 伤效应明显优于EGFR单抗和HER3单抗；和第一三共的HER3单抗ADC药物U3- 1402相比，B01D1在人非小细胞肺癌细胞NCI-H1975和人胰腺癌细胞BxPC3小鼠的 皮下移植瘤模型的体内药效学研究中，在10mg/kg和20mg/kg的剂量下，肿瘤均明显 减小，并表现出比U3-1402更明显和更持久的抑瘤活性。同时，B01D1药代动力学特 征良好，总体安全性良好，未出现非预期的毒性反应。
目前公司已就B01D1启动4项临床试验，拟用于治疗非小细胞肺癌、鼻咽癌、 结直肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌、胃癌、食管癌等多种局部晚期或转 移性实体瘤。截至2022年11月30日，I期已累积入组患者164人。其中非小细胞肺 癌患者87人，为公司重点推进的首个目标适应症。
肺癌是全球癌症死亡的主要原因，根据CSCO的数据，预计2022年我国肺癌新 发病人数约87万人，死亡病例人数约76万人；其中，非小细胞肺癌（NSCLC）是肺 癌中最常见的病理表型，占所有肺癌患者的85%左右；表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是NSCLC中最常见的驱动基因突变，在中国NSCLC人群中EGFR突变比例 大约为30%。
耐药突变驱动EGFR TKI 迭代，三代EGFR TKI目前覆盖NSCLC一二线治疗。 EGFR TKI药物治疗EGFR突变型NSCLC有较高的响应率，目前已经发展到了第三 代，大都在国内已获批上市。
（1）一/二代药物主要用于 EGFR 经典突变（EGFR 外显子19 缺失突变或外显子21 L858R 点突变）晚期 NSCLC 患者的一线治疗，可 使患者的mPFS提升至9.2个月-14.7个月。但不可避免的出现了疾病进展，其中以 T790M 突变最为常见，通过增加EGFR受体ATP结合域对ATP结合亲和力，从而降 低了具有ATP竞争作用机制的一/二代EGFR TKI的治疗效果；（2）三代EGFR TKI 可有效抑制EGFR T790M突变，已成为一/二代治疗进展后伴EGFR T790M突变的标 准治疗；同时，由于三代 EGFR TKI的一线治疗比一代显著延长 mPFS（17.8个月 -20.8个月），目前也成为了EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗。 2017年，首 个三代EGFR TKI药物奥希替尼在国内上市后，销售额快速增长，2021年在国内医院 销售近34亿元。
三代EGFR TKI仍然存在耐药难题，亟需后线治疗药物。目前，对于EGFR突变 的NSCLS患者，一/二线治疗优先推荐三代 EGFR TKI药物奥希替尼、阿美替尼和伏 美替尼，但三代药物也会出现耐药，C797X 突变、MET 扩增是使用奥希替尼治疗后耐药常见的机制，分别有15%接受一线治疗和10-19%接受二线治疗的患者出现 MET 扩增。此外，HER 2扩增、PIK3CA突变、RAS/MAPK 通路突变等也会限制三 代EGFR TKI的疗效。因此，急需新的治疗方案满足这部分患者的临床需求。
B01D1单药疗效数据靓丽，有成为BIC潜力。目前全球已有多种治疗方案试图解 决EGFR TKI耐药难题，药物类型包括PD-1单抗（信迪利单抗）、双抗（AK112、 Amivantamab）、单抗ADC（U3-1402）、双抗ADC（BL-B01D1）等。非头对头比 较现有的临床数据显示，B01D1单药治疗效果显著优于其他药物：在B01D1 I期31例 可评估患者中，ORR为61.29%，DCR为90.32%，其中EGFR突变的16例患者ORR 高 达 87.50% ， DCR 为 93.75% ，显著优于 U3-1402 单药（ ORR 38.6% ） ， Amivantamab+Lazertinib（ORR 33%）、信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗（ORR 43.9%）、AK112+化疗（ORR 68.4%）。
