早期管线产品丰富且具竞争力，展现公司不竭创新力。
IgA 肾病特征是免疫球蛋白 A（IgA）在肾脏中积聚引起肾脏炎症，破坏肾脏正常 过滤机制，从而导致血尿、蛋白尿和肾功能的进行性丧失。该病高发于 25~39 岁， 是原发性肾小球肾炎最常见的类型，也是导致慢性肾脏病和终末期肾病（ESKD） 的重要原因，约 30~40%的 IgA 肾病患者会进展至终末期肾病。根据流行病学估 算，美国目前患病人数约为 12-15 万人，中国目前患病人数约为 500 万人。 IgAN 的传统治疗方案主要包括 RAS 抑制剂（RASi）、激素类、免疫抑制剂类，虽 然能控制很多 IgAN 患者的病情，但是对部分患者效果欠佳。考虑到激素和免疫 抑制剂治疗获益不确定且伴有明显的副作用，RASi 在低血压、血肌酐较高患者中 使用受限，亟需新的药物来改变目前的治疗困境。
IgA 肾病的发病机制较为复杂，2011 年 Suzuki 等提出的“四重打击”理论被普遍认 可（1）第一重打击：IgA1 糖基化异常，导致体内半乳糖缺陷型 IgA1（Gd-IgA1） 升高；（2）第二重打击：自身免疫反应被激活，产生抗 Gd-IgA1 抗体；（3）第三 重打击：升高的 Gd-IgA1 和其抗体形成复合物，沉积于肾脏；（4）第四重打击： 免疫复合物激活补体途径，最终导致肾脏炎症和纤维化反应。 针对“四重打击”的干预治疗方法逐渐成为研发热点，并取得诸多进展：（1）针对 第一重打击，从源头上减少 Gd-IgA1 的产生，例如 Nefecon（布地奈德迟释胶囊） 可以抑制派尔集合淋巴结产生 Gd-IgA1；（2）针对第二重打击，抑制抗 Gd-IgA1 抗体的产生，因此可以抑制Ｂ细胞活化或耗竭产生抗体的Ｂ细胞；（3）针对第四 重打击，一是抑制补体途径各个位点，二是靶向内皮素 A 受体（ETA）来抑制系 膜细胞激活、蛋白尿、肾脏炎症和纤维化等病理反应。
补体（complement，C）是存在于正常人和动物血清和组织液中一组经活化后具有 酶活性的蛋白质，是固有免疫的重要组成部分，也是对抗体触发反应的一种补充， 所以得名补体。补体系统包括近 60 种血浆蛋白和膜蛋白，形成了 3 条激活途径： 经典途径（Classical Pathway，CP）、凝集素途径（Lectin Pathway，LP）和替代途 径（Alternative Pathway，AP）。
MASP-2 是凝集素途径的一种效应器酶和关键介质，凝集素途径的不受控制激活 是引起补体介导疾病，例如 IgA 肾病、狼疮性肾炎、补体 3 肾小球病（C3G）及 非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）的病因。全球进展最快的 MASP-2 药物是 narsoplimab，根据其治疗 IgA 肾病的 2 期临床试验数据，narsoplimab 可以使 IgA 患者中位蛋白尿减少 64.4%，是其他疗法未曾达到的水平，预计可将患者预期肾 透析需求延迟 41.6 年。 公司的 CM338 是全球进度第 2 的 MASP-2 药物，今年 2 月已正式启动 IgA 肾病 II 期临床研究。临床前研究表明，CM338 可以远高于 narsoplimab 类似物的亲和 力与 MASP-2 跨物种结合，抑制凝集素途径激活的效价强度是 narsoplimab 类似物 50 倍以上，CM338 有潜力成为治疗 IgA 肾病的 best in class 疗法。
CD3 是 T 细胞表面的跨膜蛋白，可与 T 细胞受体（TCR）结合并激活 T 细胞。 CD3 双抗的双臂能分别与 T 细胞和肿瘤细胞结合，引导 T 细胞接近肿瘤细胞，增 强消灭肿瘤的效果，与 CAR-T 作用机制类似，同属于 T 细胞介导疗法。 公司专有的 nTCE 双特异性抗体平台已协助研发了 3 款进入临床阶段的产品，包 括 CM355（CD20/CD3 双抗）、CM336（BCMA/CD3 双抗）和 CM350（GPC3/CD3 双抗），临床前数据显示均能诱导强大的抑制肿瘤细胞的 T 细胞依赖性细胞毒性 (TDCC)，可降低细胞因子释放综合症风险，且在体内及体外研究均能实现长久的 T 细胞应答。
CM355：CD20/CD3 双抗有望改变淋巴瘤治疗格局
CD20/CD3 双抗在淋巴瘤中的疗效已经得到了验证，未来有望进一步改变淋巴瘤 的治疗标准。罗氏的 mosunetuzumab 于 2022 年 12 月获得 FDA 的批准用于滤泡 性淋巴瘤（FL）的末线治疗，此外艾伯维的 epcoritamab 和罗氏的格罗菲妥单抗针 对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）末线治疗也已经向 FDA 提交上市申请。 滤泡性淋巴瘤（FL）在欧美是第二常见的淋巴瘤类型，约占所有非霍奇金淋巴瘤 （NHL）的 25%，约占所有惰性淋巴瘤的 70%。目前 NCCN 指南推荐的 FL 三线 及后续疗法包括 copanlisib（PI3K 抑制剂）、他泽司他（EZH2 抑制剂）、CD 19 CART 细胞疗法以及 mosunetuzumab。CD20/CD3 双抗末线治疗 FL 的客观响应率显著 高于 PI3K 抑制剂和 EZH2 抑制剂，向 CAR-T 细胞疗法看齐
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是侵袭性淋巴瘤中最常见的亚型，约占所有非 霍奇金淋巴瘤（NHL）的 25%-30%。目前 FDA 批准的 DLBCL 三线及后续疗法包 括 CD 19 CAR-T 细胞疗法、Zynlonta（CD19 ADC）、塞利尼索（XPO1 抑制剂）， epcoritamab 和格罗菲妥单抗已经提交上市申请。CD20/CD3双抗末线治疗 DLBCL 的客观响应率高于 XPO1 抑制剂和 CD 19 ADC，向 CAR-T 细胞疗法看齐。 整体来看，由于 CD20/CD3 双抗与 CAR-T 细胞疗法作用机制类似，有可能在淋 巴瘤中实现同样优异的疗法，能够向前线治疗推进，且 CD20/CD3 双抗作为现货 型产品，在便捷性和售价方面会更有优势。 CM355是最早进入临床阶段的国产CD20/CD3双抗之一，在临床前研究中，CM355 相较其主要竞争产品（odronextamab 及 mosunetuzumab）类似物表现出较强的 T 细胞依赖性细胞毒性（TDCC）活性，且释放相当或较少的细胞因子。公司与诺诚 健华合作开发 CM355，未来将于诺诚健华管线中其他淋巴瘤产品形成协同效应。
CM336：BCMA/CD3 双抗有望改变多发性骨髓瘤治疗格局
BCMA/CD3 双抗在多发性骨髓瘤（MM）中的疗效已经得到了验证，未来有望进 一步改变 MM 的治疗标准。强生的 teclistamab 于 2022 年 10 月获得 FDA 的批准 用于 MM 的 4L 以后的治疗，此外辉瑞的 elranatamab 针对相同的适应症也已经向 FDA 提交上市申请。 多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性克隆性浆细胞增殖性疾病，目前尚无法根治，大 多数患者最终仍会复发，对于多次复发的患者存在巨大的未被满足需求。B 细胞 成熟抗原（BCMA）几乎在所有 MM 肿瘤细胞系（80%–100%）都有表达，使得 BCMA 成为 MM 药物研发中的明星靶点。
目前 FDA 已经批准了 4 款靶向 BCMA 的药物用于 4L 以后治疗 MM，包括 1 款 BCMA ADC、2 款 BCMA CAR-T 细胞疗法和 1 款 BCMA/CD3 双抗，还有 1 款 BCMA/CD3 双抗已经提交了 NDA。与 CD20/CD3 双抗在淋巴瘤中的逻辑类似， BCMA/CD3 双抗同样有可能改变 MM 的治疗格局。
CM350：GPC3/CD3 双抗是针对肝癌的潜力品种，全球第 2 款同类产品
GPC3 在肝细胞癌、肺癌和胃癌中过度表达，但极少在正常组织中表达。靶向 GPC3 是一种具有前景的治疗策略，以治疗实体瘤，尤其是肝细胞癌。全球对于 GPC3 靶 向药的探索仍处于早期，CAR-T 细胞疗法研发热情较高，全球有 20 余款 GPC3 CAR-T 处于临床 I 期阶段，但进入到临床阶段的 GPC3/CD3 双抗产品仅有两款， 康诺亚的 CM350 是国内第一个、全球第二个。
在临床前研究中，CM350 通过 TDCC 在从 0.01nM 开始的剂量水平下引起强效肿 瘤细胞溶解，并在 1nM 下引起 80%的溶解，水平优于中外制药的 ERY974 类似 物。此外，与 ERY974 类似物相比，CM350 通过更温和的 T 细胞激活引起了更强 的 TDCC，且具有更佳的安全性。无论是从临床进度还是临床前数据来看，CM350 具备全球竞争力。
CD38 是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，通过与 CD31 或透明质酸相互作用，参与细胞迁移 的调节及受体介导的黏附。CD38 在正常骨髓细胞和淋巴样细胞及部分非造血组 织内的表达水平较低，而在正常浆细胞和多发性骨髓瘤细胞内水平较高，因此成 为治疗多发性骨髓瘤（MM）的热门靶点。 全球已有两款 CD38 单抗获批上市，分别是强生的达雷妥尤单抗（daratumumab） 和赛诺菲的伊沙妥昔单抗（isatuximab）。达雷妥尤单抗已获 FDA 批准多项适应症， 涵盖一线到末线 MM 的治疗，随着适应症的不断拓宽，销售额也逐步攀升，2022 年全球销售额 79.77 亿美元，同比增长 32.4%，是强生最重磅的产品之一。
针对多发性骨髓瘤适应症，公司的 CM313 是最早进入到临床阶段的 CD38 单抗之 一，且临床前数据表明 CM313 显示出的抗肿瘤活性高于达雷妥尤单抗，未来有望 替代进口产品的市场空间。同时 CM313 差异化布局系统性红斑狼疮（SLE）适应 症，此外还有天境生物的菲泽妥单抗同样布局了 SLE 适应症，未来临床数据值得 期待。
CCR8 指的是 CC 基序趋化因子受体 8（hemokine (C-C motif) receptor 8），是一种 在肿瘤浸润的调节性 T 细胞（Treg）上特异性高表达的趋化因子受体，同时在 Th2 细胞、肿瘤细胞、内皮细胞等也有表达。 CCL1 是 CCR8 的主要配体，CCL1 通过作用于不同细胞表面的 CCR8 受体，发挥 其功能：1) CCL1 激活癌细胞上的 CCR8 受体，导致癌细胞的增殖、凋亡抗性和迁移； 2) CCL1 激活内皮细胞上的 CCR8 受体引起血管生成； 3) CCL1 募集 Treg 到肿瘤生态位，并参与了 CD4+ T 细胞向 Treg 的转化。 因此，靶向 CCR8 的药物可以通过耗竭肿瘤浸润的 FOXp3+CCR8+Treg 细胞，或 阻断 CCL1/CCR8 途径来增强抗肿瘤免疫。已有大量研究表明 CCR8 高表达与多 种肿瘤，如结直肠癌、乳腺癌、胃癌等有关，所以 CCR8 被认为是一个极具潜力 的肿瘤免疫靶点。
全球目前有 8 款 CCR8 药物进入到临床阶段，国内目前有 3 款 CCR8 药物进入， 仍处于探索早期。公司的 CM369 与诺诚健华共同开发，是国内第 3 个进入临床阶 段的 CCR8 单抗，处于第一梯队。
