技术平台实力雄厚，早期研发管线充沛。
SCLC 恶性程度较高，免疫检查点抑制剂显著改变治疗格局。小细胞肺 癌（SCLC）约占所有肺癌的 15%-20%，是肺癌中侵袭性最强的亚型， 具有进展迅速、早期转移、预后差的特点，恶性程度较高。在过去，SCLC 的治疗长期以化疗为主，随着免疫检查点抑制剂的兴起，肿瘤治疗格局 迎来改变；阿替利珠单抗、度伐利尤单抗两款 PD-L1 抑制剂陆续成功， 迅速成为临床治疗标准（NCCN 首选）；此外，多款国产 PD-1 与 PD-L1 抑制剂在一线治疗中也取得理想疗效，其中斯鲁利单抗、阿得贝利单抗 已获批，特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、贝莫苏拜单抗（联合安罗替尼） 已完成注册临床试验，有望陆续获批上市。 免疫检查点抑制剂改善一线治疗现状，但 SCLC 仍存在较高的未满足临 床需求。SCLC 患者对初始治疗非常敏感，但大部分患者治疗后出现复 发及耐药，进一步接受化疗的 mOS 为 4~5 个月。目前临床二线治疗以 拓扑替康等化疗药物为主、并无靶向药物成为标准疗法；在三线及以上 人群，国内目前仅有安罗替尼单药获批，而美国尚无标准疗法。
安进 CD3/DLL3双抗 Tarlatamab疗效优异，成为SCLC领域明星分子。 CD3表达于T 细胞表面、DLL3表达于SCLC细胞表面，安进的CD3/DLL3 双抗 Tarlatamab 基于其新一代双抗平台 HLE BiTE 设计，具有延长半衰 期功能的Fc 段。通过靶向癌细胞表面的DLL3和激活T 细胞表面的CD3， Tarlatama 表现出对 SCLC 优异的杀伤力和良好的安全性。2023 年 ESMO年会，安进公司披露针对 SCLC 的 II 期 DeLLphi-301 试验结果，10mg 剂量组下 mPFS 为 4.9 个月，ORR 高达 40%，mOS 高达 14.3 个月，显 著高于临床现有药物。凭借优异的疗效，Tarlatama 已在美国申报上市并 获得优先审评资格，PDUFA 日期为 2024 年 6 月 12 日。
ZG006 是一种针对 CD3 及两个不同 DLL3 表位的三特异性抗体，有望 相比 Tarlatama 进一步发挥 CD3/DLL3 抗肿瘤机制的作用优势。ZG006 的抗 DLL3 端与肿瘤细胞表面不同 DLL3 表位相结合，抗 CD3 端结合 T 细胞。ZG006 衔接肿瘤细胞和 T 细胞，将 T 细胞拉近肿瘤细胞，从而利用 T 细胞特异性杀伤肿瘤细胞。临床前研究结果显示，ZG006 在小鼠肿 瘤模型上具有显著的肿瘤抑制作用，可以导致显著比例的小鼠肿瘤完全 消退，说明 ZG006 具有强效的肿瘤杀伤作用。ZG006 在非人灵长类动物 中显示出毒副作用低的良好安全性特征。2023 年 4 月，ZG006 用于小细 胞肺癌和其它实体瘤的美国临床试验获得 FDA 批准；2023 年 7 月， ZG006 用于治疗晚期实体瘤的中国临床试验获得 CDE 批准。相比安进 的 CD3/DLL3 双抗 Tarlatamab，ZG006 具有双 DLL 表位，有望带来差异 化竞争优势。
PD-1/TIGIT 双抗具有良好治疗潜力。TIGIT 为近年来肿瘤免疫治疗的 热门靶点，可通过 CD155、CD226 等多种通路抑制免疫细胞、发挥抗肿 瘤作用，尤其与 PD-1 疗法具有良好的协同效应。罗氏 Tiragolumab 为全 球进展最快的 TIGIT 单抗，但在针对 NSCLC、ES-SCLC 两项适应症的 III 期临床试验中接连受挫，导致 TIGIT 单抗的成药性尚未完全获得验 证。PD-1/TIGIT 双抗可同时作用于 PD-1 及 TIGIT 两条通路，有望进一 步改善 PD-1/TIGIT 疗法的有效性和安全性。 阿斯利康 PD-1/TIGIT 双抗全球进展领先，疗效已获初步验证。阿斯利 康的 Rilvegostomig 为全球进展领先的 PD-1/TIGIT 双抗，胆管癌适应症 已进入 III 期临床阶段。据 2023 年 ESMO 年会披露的早期临床数据显 示，Rilvegostomig 疗效与安全性良好，针对经过免疫检查点抑制剂治疗 的后线 NSCLC 患者（既往接受过 1 线、2 线、3 线、3 线以上的患者比 例为 22.9%、34.9%、24.1%、18.1%）实现的 ORR、6 个月 DCR 率、mPFS 分别为 4.8%、31.3%、2.1 个月，3 级 TRAE 率为 8.4%且整体可控（无 4/5 级 TRAE）。
ZG005 进展较快，初步临床数据优异。ZG005 拥有双靶向阻断 PD-1 和 TIGIT 的作用，既可以通过有效阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 的信号通路， 进而促进 T 细胞的活化和增殖；又可以有效阻断 TIGIT 与其配体 PVR 等的信号通路，促使 PVR 结合 CD226 产生共刺激激活信号，进而促进 T 细胞和 NK 细胞的活化和增殖，并产生两个靶点被同时阻断后的协同 增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。 据 2023 年 ASCO 年会披露的 ZG005 早期临床数据，16 例入组患者整体 安全性良好，1 例发生 DLT（1mg/kg），大部分 TRAE 为 1/2 级；10 例可 评估患者中 PR、SD、PD 分别 1 例、6 例、3 例。目前 ZG005 单药治疗 实体瘤已进入临床 II 期阶段；此外，2023 年 9 月，ZG005 与多纳非尼联 合用于实体肿瘤的临床试验获得批准，未来有望成为新一代靶免联合疗 法。
（一）ZGGS18：VEGF/TGF-β 双抗
ZGGS18 为重组人源化抗 VEGF/TGF-β的双功能抗体融合蛋白，可以特 异性地结合血管内皮生长因子（VEGF）和“捕获”转化生长因子-β（TGFβ），起到抑制肿瘤新生血管形成和降低肿瘤转移发生等协同抑制肿瘤生 长的多重作用。另外，ZGGS18 也可以改善和调节肿瘤微环境，从而可 以和抗 PD-1/L1 抗体、公司正在开展临床研究的抗 PD-1/TIGIT 双特异 性抗体 ZG005 等肿瘤免疫治疗药物联合增强肿瘤杀伤作用。 临床前研究结果显示，ZGGS18 在人非小细胞肺癌、结直肠癌等模型上 具有显著的肿瘤抑制作用，且在和抗 PD-1 抗体联合用药后，可以导致 显著比例的小鼠肿瘤完全消退，说明 ZGGS18 具有强效的肿瘤杀伤作用 和增强肿瘤免疫治疗药物疗效的潜力。ZGGS18 在非人灵长类动物中显 示出长半衰期等优良的药代动力学特征及良好的安全性特征。 2022 年 7 月，ZGGS18 用于晚期实体瘤的美国临床试验获得 FDA批准； 2022 年 8 月，ZGGS18 用于晚期实体瘤的中国临床试验获得 CDE 批准。
（二）ZGGS15：LAG-3/TIGIT 双抗
ZGGS15 拥有双靶向阻断 LAG-3 和 TIGIT 的作用，既可以通过有效阻断 LAG-3 与其配体 MHC-II 等的信号通路，激活 TCR 信号通路，又可以有 效阻断 TIGIT 与其配体 PVR 等的信号通路，促使 PVR 结合 CD226 产 生共刺激激活信号，进而促进 T 细胞和 NK 细胞的活化和增殖，并产生 细胞因子，从而具有协同增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。 在临床前动物模型中，ZGGS15 单药具有优异的抗肿瘤增殖作用，且 ZGGS15 和抗 PD-1 抗体联合具有比抗 LAG-3 单抗或抗 TIGIT 单抗与抗 PD-1 抗体联合更好的协同增强抗肿瘤增殖的作用，提示 ZGGS15 在临 床试验中可能具有良好的抗肿瘤治疗作用。同时，ZGGS15 在非人灵长 类动物中显示出良好的药代动力学特征及安全性特征。注射用 ZGGS15 有望成为治疗晚期实体瘤的创新型生物制品。 2023 年 4 月，ZGGS15 用于晚期实体瘤的中国临床试验获得 CDE 批准； 2023 年 6 月，ZGGS15 用于晚期实体瘤的美国临床试验获得 FDA批准。
（三）ZG0895：高选择性 TLR8 激动剂
ZG0895 是公司自主研发的一种新型的高活性、高选择性的 Toll 样受体 8（TLR8）激动剂，在体内外药理药效研究实验中均展现出优异的 TLR8 激动活性作用，既可以高选择性地激动 TLR8，刺激 TLR8 相关细胞因 子分泌，进而激活髓系免疫细胞，逆转调节性 T 细胞（Treg）的免疫抑 制功能，从而强烈抑制肿瘤生长，又可以诱导骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）的凋亡，激活和增强对肿瘤的免疫反应。 ZG0895在多种体内模型中具有优异的抗肿瘤活性，可以导致肿瘤消退。 皮下注射后 ZG0895 展现出独特的药代动力学特性，可以降低药物进入 循环系统后可能带来的全身性免疫系统持续激活的风险，具备良好的安 全性。同时，基于人体免疫防御的互补性，针对先天性免疫类药物和现 有肿瘤免疫类药物联合应用有望产生更好的协同抗肿瘤效应，使无免疫 应答的“冷”肿瘤转变为有免疫应答的“热”肿瘤。 2023 年 4 月，ZG0895 用于晚期实体瘤的中国临床试验获得 CDE 批准； 2023 年 5 月，ZG0895 用于晚期实体瘤的美国临床试验获得 FDA 批准。
（四）KRAS 突变抑制剂：ZG2001
ZG2001 是公司开发的新型口服泛 KRAS 突变抑制剂，用于治疗 KRAS 突变的肿瘤。ZG2001 可特异性地与 SOS1 的催化区域结合，阻止其与失 活状态 KRAS-GDP 的相互作用并同时阻断 SOS1 驱动的反馈，减少 KRAS-GTP 激活状态的形成，从而抑制 MAPK 信号通路在 KRAS 突变 依赖性癌症中的作用，发挥抗肿瘤作用。 ZG2001 可以高选择性地抑制 SOS1，阻断多种 KRAS 突变体的活性，从 而具有治疗多种 KRAS 突变实体瘤的可能性。ZG2001 在体内外实验中 均展现出良好的抗肿瘤作用，且与 KRAS G12C、MEK、EGFR 等抑制剂 类药物联合具有显著协同增效抗肿瘤作用。在肿瘤患者中，RAS 基因的 突变非常广泛，大约 30%的肿瘤中含有 RAS 突变。RAS 蛋白由 K、H、 N 三个亚型组成，RAS 突变的肿瘤中主要以 KRAS 突变为主，约占 85%。 32%的肺腺癌（LUAD）、86%的胰腺导管腺癌（PDAC）和 41%的结直肠 癌（CRC）是由 KRAS 突变驱动。ZG2001 有望成为一个全新的治疗 KRAS 突变肿瘤的靶向新药，并可与其它药物联合治疗增强抗肿瘤药效，从而 改善患者的生活质量和延长寿命。 2023 年 4 月，ZG2001 于治疗 KRAS 突变的晚期实体瘤的临床试验在中 国、美国陆续获得监管批准。
