市场潜力巨大，研发壁垒较高。
肿瘤治疗的“生物导弹”，临床价值潜力巨大。抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADC）由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体（Antibody）与不同数目的小 分子毒素（Payload）通过连接子（Linker）偶联组成，是近年来肿瘤学发展最快的药物类 别之一。由于兼具单抗药物的高靶向性以及细胞毒素在肿瘤组织中高活性的双重优点， ADC 药物可高效杀伤肿瘤细胞，较化疗药物副作用更低，较传统抗体类肿瘤药物具有更好 的疗效，被称为肿瘤治疗领域的“生物导弹”。此外，ADC 药物具备与其他疗法联合的协 同作用并可用于治疗单抗药物疗效不佳的大量潜在患者，展示出巨大的临床治疗价值。
ADC 药物通过抑制肿瘤 DNA 复制或阻滞细胞周期诱导肿瘤细胞死亡。ADC 药物进 入血液循环后，与肿瘤细胞表面靶抗原受体结合，形成 ADC-抗原复合物，被肿瘤细胞内 吞，进而经过溶酶体降解，细胞毒素在胞内释放，结合至 DNA 小沟或微管蛋白，抑制肿 瘤 DNA 复制或阻滞细胞周期，诱导肿瘤细胞死亡。疏水性小分子毒素还可以通过细胞膜 扩散，对邻近肿瘤细胞产生杀伤活性，称为“旁观者效应”。对于部分抗体靶标异质性表 达的肿瘤，旁观者效应是 ADC 药物杀伤肿瘤细胞的关键机制。
ADC 联合 PD-1 在机制上可以增强抗肿瘤能力。以毒素 MMAE 为例，MMAE 可干扰 微管蛋白聚合并破坏有丝分裂，引起内质网应激，进而诱导细胞周期阻滞和免疫原性细胞 凋亡（ICD）。ICD 进一步引起免疫激活分子的释放（DAMPs1; ATP, HMGB1, CRT），从 而激活天然免疫细胞杀伤肿瘤。而 PD-1/L1 等免疫抑制剂可以使免疫细胞能够更好地识别 并清除肿瘤细胞，进一步增强免疫效应。因此 ADC 和 PD-1 联合具有协同作用，能够起到 1+1>2 的治疗效果。
ADC 的核心三大元件：抗体、小分子毒素、连接子，既发挥着自己相应的作用，同时 相辅相成构成药物整体，不断革新的技术和复杂的生产工艺也铸成 ADC 研发的高壁垒。
抗体：高特异性、内吞作用，决定 ADC 疗效的关键因素。已上市 ADC 药物抗体种类以 IgG1 为主，IgG1 具有较强 ADCC、CDC 效应及更长 半衰期。从抗体种类来看，目前所有在研 ADC 药物均采用免疫球蛋白 G（IgG），这种生 物分子具有多个天然结合位点，并可被进一步修饰产生新的活性位点，此外，IgG 对于靶 抗原具有高亲和力，在血液循环中半衰期较长，因此是 ADC 药物抗体部分的理想选择。IgG 共有四种亚型（IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4）。IgG1 和 IgG3 相较于 IgG2 和 IgG4 具有更 强的抗体依赖的细胞毒效应（ADCC）和补体依赖的细胞毒效应（CDC），可与细胞毒素 形成协同作用杀伤肿瘤细胞，然而 IgG3 分子循环半衰期较短，血浆清除速度过快，因此 不是 ADC 抗体的最佳选择。已上市 ADC 药物中，除辉瑞的 Mylotarg 和 Besponsa 采用 IgG4 抗体，其余均选择 IgG1 作为抗体。
ADC 抗原和抗体的选择至关重要。 理想的抗原应具备以下几个特征：（1）抗原具有高特异性。即在肿瘤细胞高表达而在 正常细胞低表达，以减少 ADC 药物的脱靶效应；（2）目标抗原应具有胞外表达域，以便 循环中的抗体结合并进入目标细胞；（3）抗原不分泌至胞外进入血液循环，以避免抗体在 循环中与游离抗原结合，导致全身性毒性；（4）抗原具有内吞作用，使其与抗体结合后， ADC 药物能被转运到细胞内，介导细胞毒素发挥杀伤作用。 理想的抗体应具备以下几个特征：（1）高特异性及低抗原免疫原性是 ADC 药物抗体 的主要特征。可避免抗体非特异性结合到其他抗原造成对正常细胞的损伤，或在抵达目标 肿瘤细胞前的消耗；（2）抗体的高亲和力。抗体与抗原较高的亲和力可促进 ADC 药物的 高效内吞；（3）受体介导的抗体内吞。
连接子：精准切割、高均一性，决定 ADC 安全性的关键因素。连接子是决定 ADC 药物系统毒性及临床疗效的关键组分。连接子的作用主要体现在 两个方面：（1）确保当 ADC 药物仍在血液循环中时，细胞毒素紧紧与单抗连接。在血液 中不稳定的连接子会导致细胞毒素提前释放，致使严重的全身性毒副作用，并且降低了抵 达肿瘤组织的 ADC 药物数量；（2）确保当 ADC 进入肿瘤细胞后，细胞毒素可有效释放。 由此可见，连接子是决定 ADC 药物系统毒性及临床疗效的关键组分。 连接子可大致分为两类，各有优劣势： ① 可切割连接子（cleavable linker）包括酸依赖性腙键（pH 敏感，Mylotarg、Trodelvy 等）、氧化还原依赖的二硫键、可酶切肽键（Polivy、Padcev、Enhertu 等），但 是在临床上这类连接子在血液循环中都有不同程度释放，导致系统性毒性。 ② 不可切割连接子（non-cleavable linker）包括硫醚键（代表性药物 Kadcyla 等）， 优势在于血液环境中更加稳定，仅在进入溶酶体后切割释放细胞毒，安全性明显 更好，但是不可切割连接子通常会残留在细胞毒素上，影响其杀伤活性及细胞穿 透性。因而对周围的异质性肿瘤细胞杀伤作用有限，不能充分发挥旁观者效应。
偶联方式：提高产品均一性，定点偶联有效拓宽治疗窗。传统随机偶联方式均一性和稳定性差，定点偶联能有效提高均一性，DAR 值稳定。 传统 ADC 药物多采用随机偶联方式，利用赖氨酸的氨基或打开链间二硫键获得的半胱氨 酸的巯基进行偶联，难以控制偶联位置和数量，主要包括赖氨酸偶联、二硫键还原半胱氨 酸偶联。近年来定点偶联技术的出现实现了抗体和小分子毒素的定点定量偶联，均一稳定， 具有更好的活性和药动学特性，有效拓宽了治疗窗，极大推动了 ADC 领域的发展。定点 偶联技术主要分为五类：Thio-Mab 技术（Geneteck）、引入非天然氨基酸（Ambrx）、糖 基偶联（Synaffix）、氨基定点偶联（科伦博泰 A166）和酶促多肽偶联（SMARTag 技术、 ConjuAll 技术等）。
细胞毒素：高毒性、高稳定性，决定 ADC 活性的关键因素。细胞毒素是决定 ADC 药物杀伤力大小的关键因子，主要分为三类。理想的细胞毒素 应该具有以下几个特性：①高毒性：确保杀死肿瘤细胞；②低免疫原性：不引起过度免疫 应答；③高稳定性：在药物制备、储存和血液系统保持稳定；④具有修饰的官能团：使得 毒素分子进一步与抗体相连。目前临床试验或已上市 ADC 药物所用的细胞毒素约 6-8 个， 主要是天然来源，按作用方式可大致分为三类：①微管蛋白抑制剂（奥利斯他汀类和美登 素生物碱类 DMs）；②DNA 合成抑制剂（卡奇霉素、多米卡星，及吡咯并苯二氮䓬类，PBDs 等）；③拓扑异构酶抑制剂和 RNA 聚合酶 II 抑制剂（喜树碱衍生物和α- 鹅膏蕈碱）。其 中最常见的是微管蛋白抑制剂，占临床开发中的 ADC 药物的一半以上。
