自从 GLP-１降低血糖的作用被发现以来，GLP-1 成为很多药企研究的热门靶点。
胰高血糖素样肽-1 受体（Glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）是一种肠 促胰岛素，由胰高血糖素原基因转录、翻译及加工而成。主要由空肠、回肠和盲 肠的 L 细胞分泌，和它在肠道，胰腺，肝脏，脑等器官的受体 GLP-1R 结合后， 导致一系列的 signaling cascade，最终导致胰岛素的分泌，从而降低血糖。GLP1 最主要的靶器官是胰腺，对β细胞和α细胞进行双重调节： 可以通过葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰 岛素的生物合成和分泌。 刺激β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡，从而增加胰岛β细胞数量，抑制 胰高血糖素的分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空等。
GLP-1 半衰期特别短。在体内易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，失去活性，限 制了其在临床上的使用。
自从 GLP-１降低血糖的作用被发现以来，GLP-1 成为很多药企研究的热门靶点。
司美格鲁肽是由诺和诺德开发的新型长效 GLP-1 RA，目前已经获批的适应症包括 糖尿病和肥胖： 2017 年 12 月 FDA 批准司美格鲁肽用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。 2021 年 6 月 FDA 批准司美格鲁肽用于慢性体重管理，适用于伴有至少一种体重 相关合并症的肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥27kg/m2）成人。 司美格鲁肽在 GLP-1RA 家族中表现优异。在 3 期 SUSTAIN 系列临床研究证实了 降糖疗效及安全性，有效改善糖尿病患者高血糖、低血糖、血糖波动。
在中国，司美格鲁肽于 2021 年 4 月上市，目前获批的适应症仅为 2 型糖尿病。为 了进一步改善患者的用药便利性和依从性，诺和诺德公司又研发了首个可口服的 司美格鲁肽片剂，成为 FDA 批准使用的第一个口服 GLP-1 RA，为全球糖尿病患 者带来福音。 近年来随着 GLP-1R、GIPR、GCGR 等靶点的双重激动剂日益体现突出的临床优 势，多靶点 GLP-1 药物成为一个新的重点开发方向，也成为主导者们争夺市场的 新王牌。
其中最值得关注的是礼来开发的新型每周一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP， 又名：胃抑制多肽）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂 tirzepatide。Tirzepatide 是一种单一分子，可激活人体的 GIP 和 GLP-1 受体。 GIP 和 GLP-1 均为天然的肠促胰岛素激素，能够促进胰岛素分泌。tirzepatide 将 2种促胰岛素的作用整合至一个单分子中，代表了治疗2型糖尿病的一类新型药物。
Tirzepatide 三期全球临床开发项目 SURPASS 结果显示， 与对照相比， tirzepatide 提供了卓越且一致的血糖（A1C）降低。此外，在关键次要终点方面， 与所有对照相比，tirzepatide 治疗组表现出显著更大程度的体重减轻。 2022 年 5 月 13 号，礼来宣布 FDA 批准 Mounjaro（tirzepatide）注射液用于改善 2 型糖尿病（T2D）成人患者的血糖控制。该药是 FDA 批准的第一个也是唯一一 个 GIP/GLP-1 受体激动剂，该药同时代表着近十年来获批上市的首个新一类降糖 药物。 另一个研发方向是和基础胰岛素制成复方制剂，因长期使用基础胰岛素，会伴有 体重增加，进而引起胰岛素抵抗及低血糖风险等诸多不良作用。
GLP-1R 激动剂需要降低进入人体内的免疫原性。GLP-1RA 根据分子结构特点， 可分为人源性和非人源性两类： 基于人 GLP-1 结构的 GLP-1RA：包括利拉鲁肽、度拉糖肽及贝那鲁肽，其氨基 酸序列与人 GLP-1 的同源性较高（≥90%），其中贝那鲁肽与人 GLP-1 的同源 性为 100%。 基于 exendin-4 结构的 GLP-1RA：包括艾塞那肽、艾塞那肽微球（周制剂）、利 司那肽及聚乙二醇洛塞那肽，这些药物的氨基酸序列与人 GLP-1 的同源性约为 50%。GLP-1R激动剂的最大难点就是过短的半衰期，目前的激动剂从总体结构上看都属 于 GLP-1 类似物，不同就在于使用了不同的手段提高半衰期。
防止 DPP-4 降解。这是最常用的方法，它的策略是在第二个 N 端氨基酸位置 （Ala8）进行修饰，以防止 DPP-4 降解。这种结构修饰已应用于艾塞那肽、利 昔那肽、司美格鲁肽、杜拉鲁肽和阿比鲁肽。
与白蛋白结合。Albilutide（葛兰素史克）是由两个 GLP-1 分子与人类白蛋白融 合而成，增加了 GLP-1 的水解稳定性，并减慢了肾脏清除，半衰期延长到 120h。 白蛋白以 pH 依赖的方式与新生儿 Fc 受体（FcRn）结合，从而避免被降解。药 物被内皮细胞内吞后，由于内吞体中为弱酸性，白蛋白与 FcRn 结合，GLP-1 跟 随白蛋白从溶酶体中分离出来，并返回质膜，再次进入全身循环。
脂肪酸酰化。通过将特定氨基酸残基进行脂肪酸酰化，促进分子自缔合，从而 延长药物从注射部位的扩散时间，此外，脂肪酸部分可以人血清白蛋白（HSA） 发生可逆的非共价结合，减缓肾脏清除。该策略已应用于利拉鲁肽和司美格鲁 肽，半衰期分别达到 12h 和 160h。
聚乙二醇化。聚乙二醇（PEG）是一种水溶性惰性聚合物，可降低药物的肾脏 清除率，延长半衰期，此外，还能增强水溶性，防止蛋白质水解。PEG 和药物 分子之间的连接可以是稳定的，也可以是可降解的，后者通常用于前药。最重 要的是，它不影响结合蛋白的折叠稳定性。豪森医药的洛塞那肽（PEGLoxenatide）用的就是这种策略。
与 Fc 融合。前面已经讲到 GLP-1 与白蛋白融合，能够逃避溶酶体降解。类似的 方法，将 GLP-1 与 IgG 融合能够达到同样的的效果。这一策略已应用于杜拉鲁 肽，即将两个 GLP-1 分子融合到 IgG4 的 Fc 片段，增加了半衰期，同时由于分 子量的增加，减少了肾脏消除。
缓释剂。Bydureon®（阿斯利康）是艾塞那肽的缓释（ER）制剂，只需要一周 一次给药。通过将艾塞那肽（exendin-4）掺入直径为 0.06 mm 的可生物降解微 球中实现缓释。
口服制剂。GLP-1 受体激动剂口服产品的难处在于 GLP-1 易被胃肠道中的酶降 解，目前在研产品的解决方案是采用不同的载体技术开发口服有效的 GLP-1 受 体激动剂。诺和诺德将索马鲁肽和 SNAC 结合实现了口服给药，该药物成为全 球第一款口服并获批上市的 GLP-1 受体激动剂产品。
在 Rybelsus®（诺和诺德）中，Semalutide 与 N-[8-（2-羟基苯甲酰）氨基辛酸 钠（SNAC）形成非共价连接，SNAC 保护多肽免受酶和酸的降解，并加速其在 胃中的定点释放和吸收。
