公司的 PROTAC 技术平台布局了多款药物，目前有 3 款进入临床阶段。
蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）是小分子异双功能降解剂，由两个通过连接子连接的配 体组成。其中一个配体负责吸收和结合目标靶蛋白（POI），而另一个配体结合 E3 泛素连 接酶。PROTAC 分子将 POI 与 E3 连接酶连接，形成三元配合物，诱导 E3 连接酶将靶 蛋白泛素化并启动降解过程。PROTAC 利用细胞泛素-蛋白酶体降解途径（UPP）之后的 蛋白质水解机制，其中细胞内蛋白质被自然降解，成为维持细胞的一部分。在蛋白质引入 蛋白酶体后，PROTAC 经过重新加工，并得到有效回收，用于靶蛋白的其他拷贝。POI 被 蛋白酶体内的 UPP 降解，形成氨基酸和多肽底物，供未来细胞使用。
与小分子抑制剂相比，PROTAC 药物最大的特点在于仅提供结合活性，无需直接抑制目标 蛋白，成药优势体现在： 1） 靶向不可成药蛋白，克服耐药性问题。PROTAC 最大的优势在于使靶点从“无成药性” 转变为“有成药性”，人类细胞中大部分的蛋白缺乏可供传统小分子结合的活性位点。 PROTAC 只需要与目标蛋白弱结合就可以特异性地“标记”它； 2） 药物安全性高。PROTAC 的反应过程类似催化反应，药物可重复利用，因此并不需要 等摩尔量的药物； 3） 可靶向结构蛋白。由于结构蛋白通常不涉及酶的活性，因此小分子抑制剂难以靶向， PROTAC 可通过对靶点蛋白的降解破坏结构蛋白的结构功能。 PROTAC 先驱 Arvinas 价值获充分认可，与 MNC 达成超 42 亿美元研发合作。目前全球 范围内尚无 PROTAC 药物获批上市，进度最快的为 Arvinas 的 ARV-471（ER-PROTAC， 乳腺癌）临床 III 期于 12M22 启动，此外公司的 ARV-110（AR-PROTAC，前列腺癌）和 ARV-766（AR-PROTAC，前列腺癌），分别于 3M19 和 9M21 进入临床 II 期。Arvinas 是 一家纳斯达克上市的 biotech，分别就其 PROTAC 平台与默克、基因泰克、辉瑞以及拜耳 等 MNC 累计达成了超 42 亿美元合作协议。
海思科处于 PROTAC 国内第一梯队。海思科的 HSK38008（AR-PROTAC，前列腺癌）、 HKS29116（BTK-PROTAC，B 细胞淋巴瘤）和 HSK40118（EGFR-PROTAC，晚期非小 细胞肺癌）均处于临床 I 期，进度处于国内第一梯队。
HSK38008：全球首创性靶向 AR-V7 降解剂
HSK38008 为一款用于治疗前列腺癌的 AR-PROTAC，有望在现有 AR 抑制剂耐药性问题 上取得突破。相较全球进度靠前的 ARV-110 和 ARV-766，HSK38008 独创新靶向 AR-V7 剪切异构体，能够同时靶向全长突变和 AR-V7 突变耐药，有望覆盖更多耐药人群。
前列腺癌患者众多，男性新发/死亡率较高
根据 CA cancer J clin 数据 2022 年美国前列腺癌（Prostate cancer，PC）占男性癌症新 发患者的 27%，占死亡人数的 11%，对应 27 万新发和 3.5 万死亡。根据中国国家癌症中 心数据，2020 年中国男性前列腺癌新发 11.5 万例，死亡 5.1 万例，较 2015 年复合增长率 达到 9.8%，呈现快速增长趋势。
前列腺癌最终会进展为 mCRPC，（根据弗若斯特沙利文数据）预计 2024 年中国患者约有 16 万。前列腺癌细胞通常需要正常水平的睾酮才能生长，手术切除睾丸或激素阻断疗法， 可以大幅降低睾酮水平从而减缓癌症的进展。因此 PC 早期治疗一般采取雄激素剥夺治疗 （ADT），但大部分患者在 18-24 个月治疗后都会由于病情发展，癌细胞不再受睾酮水平影 响，演变成去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）。部分患者会在保持激素敏感状态下先发生转 移，演变成转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。疾病最终会进展为转移性去势抵抗性 前列腺癌（mCRPC）。根据弗若斯特沙利文数据，2019 年中国 mCRPC 患者约 10 万，预 计到 2024 年 mCRPC 病例数将达到 16 万。
AR 抑制剂为当前主流用药，长期使用最终难免耐药
雄激素受体（AR）为 mCRPC治疗的重要靶点。下丘脑-垂体-睾丸轴调节的 AR 信号是 CRPC 的主要驱动因素，前列腺癌的发生和发展均受到雄激素受体（AR）的驱动。ARi 可阻断雄 激素与 AR 的结合，抑制 AR 信号激活，减少前列腺癌细胞对 AR 信号的应答，使基质细胞 释放促凋亡信号进而诱导肿瘤细胞发生凋亡。
恩杂鲁胺和阿比特龙为目前 mCRPC 主流用药。恩扎鲁胺（Enzalutamide）对 AR 的 LBD 具有很高的亲和力，通过与 AR 结合，抑制 AR 向细胞核转运及其与 DNA 结合，降低肿瘤 内雄激素水平。阿比特龙（Abirateroneacetate）是一种雄激素合成抑制剂，通过抑制雄激 素合成的限速酶 CYP17A1 的活性，阻断来自睾丸、肾上腺和肿瘤细胞自身这三种来源的所 有雄激素，促进前列腺肿瘤细胞凋亡。
AR-V7 降解剂有望覆盖更多耐药人群
AR-V7 与 mCRPC 耐药高度相关。全长的 AR 包含 NTD/DBD/HD 和 LBD 等四个结构， AR-V7 剪切异构体突变是指拥有 NTD 和 DBD，但缺乏 LBD 和 HD，取而代之的是外显子 3（CE3）编码的一段短肽序列。LBD 是恩杂鲁胺所针对的靶点，突变直接使恩杂鲁胺无法 与 AR 结合，导致 CRPC 患者对恩杂鲁胺耐药。突变后转录的蛋白可不依赖激素持续激活 下游通路，导致阿比特龙无效。
Arvinas 进度领先，主要针对 AR LBD 突变。ARV-110 和 ARV-766 分别于 3M19 和 9M21 进入临床 II 期。AR LBD 突变在 mCRPC 患者中检出率在 20-25%之间（1.Coutinho et al 2016 ERC；2.Ledet et al, theoncologist.2019; 3.Antonarakis et al, Abstract 395182, ASCO/GU 2023）；海思科首个 AR-V7 降解剂紧跟其后。HSK38008 能同时作用于全长与 AR-V7 突变患者，于 4M23 进入临床 I 期。而 39%恩杂鲁胺耐药患者和 19%阿比特龙耐药 患者检测出 AR-V7，有望覆盖更多人群（AR-V7 and Resistance to Enzalutamide and Abiraterone in Prostate Cancer，Antonarakis, E.S ;et,al，NEJM，2014）。
10M23 的 ESMO 上公布了 ARV-110 和 ARV-766 的 I/II 期试验数据。1）ARV-110 展示了 降解 AR 野生型和除 AR L702H 之外的所有临床相关 AR LBD 能力，安全性良好：2） ARV-766 I/II 期临床数据显示，其对 AR LBD 突变均展现出有效性，增强了对 AR L702H 突 变的覆盖，安全性良好。基于该数据，Arvinas 计划优先启动 ARV-766 的 III 期临床，我们 预计于 2-3Q24 与 FDA 沟通。
HSK38008 能够通过蛋白酶体降解途径，有效达到对 AR-V7 蛋白的降解作用，并且能够有 效抑制 AR 突变体（包括 AR-V7）介导的转录激活作用，有望覆盖更大 AR 突变人群。根 据 AACR 2023 上披露的临床前数据： 1） 细胞增殖结果显示，HSK38008 能够显著抑制 AR-V7 阳性细胞系（如 22RV1）中的细 胞增殖，并且在与恩杂鲁胺联合使用时表现出对 VCAP 的抗增殖具有协同作用； 2） 体内药效方面，在 AR-V7 突变的 22RV1 去势小鼠移植瘤模型中，HSK38008 剂量依赖 性地抑制了肿瘤生长，在 10mpk 时 TGI＝89.8%，30mpk 时显示出完全的肿瘤消退， 药效显著优于 ARV-110 和恩杂鲁胺。
HKS29116：有望填补 BTK 抑制剂耐药性缺点
HKS29116 为公司研发的 BTK-PROTAC，有望填补 BTK 抑制剂耐药性缺点。BTK（布鲁 顿氏酪氨酸激酶）是 B 细胞受体（BCR）信号转导通路中的关键激酶，在不同类型恶性血 液病中广泛表达，参与 B 细胞的增殖、分化与凋亡过程。2013 年全球首款 BTK 抑制剂伊 布替尼上市后凭借广泛的适应症范围快速放量，2021 年销售达到 97 亿美元峰值。 1） 百亿美元级 BTK 抑制剂市场持续成长。目前全球已获批 6 款 BTK 抑制剂，根据弗若斯 特沙利文数据，预计 2023 年 BTK 抑制剂市场规模达 137 亿美元，2025 年达 219 亿美 元。其中，预计 2023/25 中国市场规模分别达到 68/131 亿元；2） BTK 抑制剂存在脱靶效应和耐药性问题。1）BTK 抑制剂存在脱靶效应，副作用较强， 第二、第三代 BTK 抑制剂通过提高选择性等改良减轻了脱靶效应，减轻了不良反应；2） BTK 抑制剂通过 BTK 活性位点形成的共价结合易产生耐药突变，其中最常见的是 C481S 的突变，即半胱氨酸（C）残基突变为丝氨酸（S），会导致 BTK 抑制剂与 BTK 结合能力下降，因而降低抑制作用； 3） PROTAC 有望解决现有 BTK 抑制剂耐药问题。HSK29116 为海思科研发的 1 类创新化 学药，为口服的 PROTAC 小分子抗肿瘤药物，可选择性的阻断 BTK 激酶活性、通过调 节信号通路干预 B 细胞发育，从而控制各种 B 细胞恶性肿瘤的进展。一方面 HSK29116 可特异性结合 BTK，直接抑制其活性，另一方面可诱导 BTK 泛素化标记，通过蛋白酶 体将其降解，阻断 BCR 信号通路，抑制肿瘤生长，起到双重抗肿瘤作用。
HKS29116 临床前研究展现出良好靶点选择性，具备克服耐药性突变潜力。临床前研究的 结果显示，与第一代 BTKi 相比，HSK29116 具有更好的靶点选择性，HSK29116 对 BTK 的抑制作用大于伊布替尼，而对 EGFR、ITK 和 TEC 等激酶的抑制作用则远低于伊布替尼。 此外，基于 PROTAC 的 BTK 蛋白降解剂能够靶向降解 C481S 突变的 BTK 蛋白，从而克 服 C481S 突变所带来的耐药性。
赛道拥挤度低，HSK29116 临床进展进度领先。目前进入临床阶段的 BTK PROTAC 厂家 只有 3 家，相比 BTK 抑制剂 PROTAC 赛道拥挤度低，作为国内首款进入临床的 PROTEC， 我们预计国内 1 期临床有望于 2-3Q24 内结束，美国临床即将开始。
HSK40118：靶向肺癌成熟靶点 EGFR，进度全球领先
HSK40118 为公司研发的 EGFR-PROTAC，当前全球仅 3 家进入临床，公司 3M23 期进入 临床 I 期，进度全球领先。 肺癌是全球死亡率最高的肿瘤疾病，全世界每年新增约 220 万病例，造成近 180 万人死亡， 非小细胞肺癌（NSCLC）约占 85%。（徐燕,王孟昭*.EGFR 外显子 20 插入突变晚期非小细 胞肺癌的治疗现状和突破[J].中国合理用药探索,2023,20（3）:44-51.） EGFR 是肺癌治疗成熟靶点，改善现有药物耐药性问题是研发核心痛点。EGFR 突变是 NSCLC 最常见的驱动基因，根据 ASCO 数据，相比于其他癌症，EGFR 突变在总肺癌人 群中占比高达 30.6%，远超其他癌症。由于 EGFR 非常容易产生突变，小分子药物治疗很 容易引起耐药性，第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）正在逐步成为主流，第 一二代 EGFR-TKI 大多数患者会在用药一两年后出现耐药性，可逆共价结合型的三代 EGFR-TKI 克服了由于 EGFR T790M 基因突变导致的耐药，且对野生型 EGFR 的抑制较弱、 耐受性好，但对 20 号外显子突变等其他突变仍然无力。
有望突破 EGFR-TKI 局限性，海思科率先进入临床。HSK40118 是公司自主研发的口服 EGFR-PROTAC 药物，PROTAC 有望突破 TKI 药物局限性，实现耐药问题的突破。 HSK40118 由靶向 EGFR 蛋白的小分子抑制剂、E3 泛素连接酶的招募配体和连接这两个部 分的 Linker 组成的三联体。3M23 获批进入临床 I 期，拟用于治疗 EGFR 突变的晚期非小 细胞肺癌。目前市场上暂无其他 EGFR-PROTAC 药物进入临床，均处于临床前研究阶段， 海思科进度领先。
公司国际化管线已初具规模，且多为 first-in-class 或 best-in-class 产品，其中首款创新药 产品环泊酚已完成 2 个美国 3 期临床，1 个美国 3 期临床进行中，有望年内结束，我们预 期 24 年底前 FDA 申报上市，拉开产品出海的序幕。后续管线中，DPP-1 抑制剂、 BTK-PROTAC 及 AR-PROTAC 等产品亦处于全球第一或第二顺位，我们认为公司有望凭 借较强的产品力实现借船出海，进军海外市场。
