行业加速发展，肿瘤免疫+增强化疗打开价值空间。
抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADC），是指通过化学接头将单克隆抗 体与不同数目小分子细胞毒素（效应分子）偶联起来的药物。ADC 由抗体、细胞毒药物、 连接子三部分组成，其抗肿瘤作用主要是通过与细胞表面靶抗原结合而使毒素药物内化 并发挥细胞毒作用。理想状态下，当 ADC 进入体内循环系统后，抗体识别肿瘤细胞表面 的抗原表位并与之结合，肿瘤细胞将 ADC 吞噬，之后在细胞内被溶酶体降解，细胞毒药 物释放从而杀死肿瘤细胞。
ADC 集靶向性、高活性、诱导抗肿瘤免疫于一身，是抗肿瘤治疗潜力方向。ADC 保留单 克隆抗体的靶向性，兼具小分子毒素的高活性，降低小分子细胞毒素的毒副作用的同时 提高了疗效；且 ADC 的抗体成分可与免疫效应细胞相互作用诱导抗肿瘤免疫，包括 CDC （补体依赖细胞毒性）、ADCC（抗体依赖性细胞毒性）和 ADCP（抗体依赖性细胞吞噬作 用）效应。
从技术层面分析，ADC 已发展至第三代。 第一代处于早期探索阶段，采用鼠源抗体，存在半衰期短、治疗窗口不足、免疫原 性和药物异质性等缺陷； 第二代 ADC 丰富 linker 种类，包括目前上市产品中广泛应用的组织蛋白酶可裂解的 肽类 linker，使 ADC 内化后裂解释放毒素并产生旁观者效应，且循环稳定性更好； 偶联技术升级，提高了水溶性以解决抗体聚集问题。但仍存在脱靶毒性、抗药性、 药物异质性；第三代 ADC 采用完全人源化的抗体，降低免疫原性；选择亲水性的 linker，不仅可 以平衡高载荷带来的疏水性，还可以避免免疫系统干扰、延长药物在血液循环中的 保留时间和效力；采用定点偶联技术，提高 ADC 均一度和稳定性，展现出更低的脱 靶毒性和更好的药代动力学效率。
ADC 的关键技术主要为单抗、细胞毒素有效载荷、连接子和偶联方式的选择。。 单抗的选择：目前的 ADCs 使用的主要是人免疫球蛋白 G（IgG）分子，但不同亚型 的 IgG 分子的次级免疫功能有所差异，需要对 IgG 分子进行改造以使其适合连接药 物，并获得尽可能高的均一性。传统 ADC 所采用的 TDC 技术有在血液中解离的风 险，因而该问题成为新一代 ADC 需要重点解决的技术关键； 细胞毒素的选择：由于 ADC 的小分子要求高毒性、亲和性，同时要对多药耐药蛋白 （MDR1）介导的外排的低敏感性，导致适用的分子较少，目前多为微管抑制剂和 DNA 损伤剂； 连接子及偶联方式：理想的连接子及偶联方式须保证在体外或血液循环中稳定以防 因细胞毒药物的提早释放导致的系统毒性，同时在进入癌细胞后能够快速释放有效 细胞毒药物以杀死癌细胞。第二代 ADC 所采用的马来酰亚胺类 linker 有在血清中 早期解离的风险，因而第三代 ADC 对该风险进行改良。
ADC 技术演化的方向是持续扩大治疗窗，进一步加强 ADC 杀伤肿瘤细胞的特异性和效 率，降低不良反应。部分改进思路包括： 开拓新靶点：新靶点的发现成为 ADC 拓展新适应症、获取更大市场空间的关键。目 前国际上有多个新靶点正在开发中，如 5T4、Ephrin A4、间皮素、CD138、CD37、 GPNMB 等； 开拓新高效毒性小分子：由于高毒性的要求，目前传统的细胞毒类抗肿瘤药组合ADC 的试验多以失败告终，主流技术路线是采用 auristatins 和 maytansinoids 家族的衍 生物，进入肿瘤细胞后破坏 DNA 或者微管从而抑制其增殖； 优化连接子设计：理想的 ADC 应当在循环系统中保持稳定，减少毒性小分子脱落以 免造成过高不良反应，同时又能有效释放毒性小分子杀伤癌细胞，两种目标的平衡 对连接子的设计有很高的要求；提升药物/抗体比率（DAR）的均一性：若每个抗体上结合的小分子药物数量波动 范围较大，则裸抗体会与 ADC 竞争结合位点，从而削弱治疗效果；优化抗体分子 与毒性小分子的结合，提升 DAR 的均一性有利于强化抗肿瘤效果。
ADC 上市产品数量、销售额快速增长，具重磅药物发展潜力。截至 2023 年 10 月已有 至少 15 款 ADC 药物获批上市。2024 年，Nature Reviews Drug Discovery 预测已上市和 处于 III 期临床阶段的 ADC 药物 2028 年预计销售总额将超过 260 亿美元，其中阿斯利 康/第一三共联合研发的 Enhertu 预计 2028 年销售额占比 35%。
在研 ADC 项目数量庞大，多数聚焦肿瘤，自身免疫、代谢病拓展初露峥嵘。根据智慧芽 新药情报库统计，截至 2024 年 5 月 28 日，全球共有 1589 个 ADC 药物，来自 757 个机 构，覆盖 436 个靶点和 561 个适应症，开展 3656 个临床试验。根据 insight 数据库统 计，最热门靶点为 HER2、TROP2、EGFR、B7H3、CLDN18.2 和 Nectin-4 等。
基于 ADC 药物技术变革和巨大市场价值空间，近年来该领域重磅交易频现，国内药企 参与度不断提升。2019-2022 年，全球与中国 ADC 交易项目数量和交易金额持续增长， 2023 年 3 月辉瑞对 ADC 龙头公司 Seagen 达成 430 亿美元收购引燃赛道。根据医药魔 方统计，2022 年中国 ADC 交易总金额已占比国内全部交易总额的 50%左右。
