来凯医药研发的 LAE102 是全球首创的 ActRIIA 单抗，对肿瘤生长、免疫激活、肌肉再 生和造血发育等都有调控作用。
目前，全球范围内仅有两款ActRII单抗进入临床，其中进度最快的是礼来的bimagrumab。 2023 年 7 月 14 日，礼来宣布以 19.25 亿美元收购 Versanis，获得其主要资产 bimagrumab。 Bimagrumab 靶向 ActRIIA/B，能够阻断激活素和 MSTN 信号传导，同时调控脂肪和肌肉 细胞活动。在脂肪细胞中，激活素通过 ActRII 受体直接促进脂质储存，是内脏脂肪积累 和肥胖的关键驱动因素；而在肌肉细胞中，ActRII 受体传导的信号通路能够抑制肌肉生 长并促进其萎缩。Bimagrumab 可同时阻断脂肪细胞和肌肉细胞中 ActRII 传导的信号，动 员和代谢脂肪，抑制肌肉萎缩并促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善 身体成分和代谢。
Versanis 在一项临床 II 期研究中评估了 bimagrumab 治疗 2 型糖尿病患者的疗效。这项随 机双盲、安慰剂对照的研究招募了 75 名 2 型糖尿病患者，BMI 指数在 28-40 kg/m2，接 受 48 周的 bimagrumab 或安慰剂的治疗，辅以饮食控制和运动。 研究达到了主要终点，即从基线到第 48 周时全身脂肪量（FM）的最小二乘平均变化， 治疗组和对照组分别为-20.5%和-0.5%，具有显著差异。研究也达到了次要终点，瘦体重 （LM）相比基线的变化分别为 3.6%和-0.8%；腰围（WC）变化分别为-9.0 cm 和 0.5 cm； Hb1Ac 水平变化分别为-0.76%和 0.04%；体重变化分别为-6.5%和-0.8%。安全性方面， bimagrumab 的安全性和耐受性与先前的研究一致。
目前，bimagrumab 正在进行临床 IIb 期 BELIEVE 研究，旨在评估其单药或联合司美格鲁 肽治疗 48 周后在超重或肥胖的成年人中的效果。2023 年 6 月 21 日，Versanis 宣布完成 507 例受试者入组。2024 年一季报中，礼来预计将于 2024 年 5 月初步完成这项研究。
来凯医药研发的 LAE102 是全球首创的 ActRIIA 单抗，对肿瘤生长、免疫激活、肌肉再 生和造血发育等都有调控作用。2024 年 4 月 15 日，来凯医药宣布 LAE102 获得 FDA 临 床试验批准，用于治疗肥胖症患者。5 月 13 日，来凯宣布 LAE102 用于治疗超重/肥胖患 者的临床研究已获得 CDE 批准；6 月 26 日，在临床获批仅仅 1.5 个月以后，该试验已经 在上海复旦大学附属中山医院完成了首例受试者入组，并成功给药。来凯正在开发更多 的候选药物以最大限度地发挥靶向 ActRII 受体的治疗价值，除 ActRIIA 单抗 LAE102， 公司还有两款自主研发的抗体：ActRIIB 选择性抗体 LAE103 以及 ActRIIA/B 双靶点抑制 剂 LAE123，均用于肌肉再生及与之相关的疾病适应症。
在最新的 ADA 大会上，来凯医药、诺和诺德及哥本哈根大学共同发布了一份壁报，标题 为“人造人体组织中的肌肉功能模拟”。研究者生成了以人类原代成肌细胞为基础的工程 肌肉组织，并通过收缩力和蛋白质表达来描述组织的成熟度。研究者建立了评估这些组 织的最大肌力（maximal force production）和疲劳进展（fatigue development）的流程，并 研究了这些组织在接受萎缩和肥大诱导干预后的组织功能。 萎缩诱导研究显示，地塞米松、激活素 A 和 TNFα/棕榈酸钠诱导的萎缩损害了组织的最 大肌力，而受体拮抗剂可减弱或阻断地塞米松或激活素 A 产生的影响。肥大诱导结果显 示，阻断激活素受体所诱导的肥大可提高最大肌力，且电刺激过程中的疲劳进展不受激 活素通路激活或阻断的影响。
Keros 致力于开发 ActRII 的配体 trap，临床前早研库中包含 40 多个不同的分子。KER-065 是一种改良的 ActRIIA/ActRIIB 配体 trap，由两种 ActRII 受体分别提供约 50%的氨 基酸构成，能够与激活素 A 和 MSTN 结合。 在临床前的研究中，KER-065 能够增加骨骼肌而不增加平滑肌和心肌，KER-065 还能够 在增加骨密度的同时减少脂肪质量。此外，基于小鼠和猴子的试验数据，同时靶向激活 素 A 和 MSTN 时的骨骼肌增加量是单独靶向 MSTN 时的两倍以上，为 KER-065 用于肥 胖症的治疗提供了数据支持。
除了 KER-065 外，Keros 还有另一项临床前资产：ActRII 配体 trap RKER-034。数据显 示，RKER-065（KER-065 的研究形式）和 RKER-034 疗效类似，在单药治疗持续摄入高 卡路里饮食的肥胖小鼠中，其在抑制小鼠脂肪增长方面的效果与使用司美格鲁肽的小鼠 相当。但更重要的是，不仅 RKER-065 或 RKER-034 单药能够显著增加肥胖小鼠的瘦体 重，在使用司美格鲁肽时联合这两款药物同样能使肥胖小鼠达到相似的瘦体重增长幅度。
2024 年 1 月 3 日，Keros 宣布启动一项随机、双盲、安慰剂对照的 I 期临床，旨在评估单 次和多次剂量递增剂量的 KER-065 在健康志愿者中的疗效及安全性，预计在 2025 年第 一季度报告初步数据。Keros 计划在完成该 I 期临床后，在肥胖症患者中启动 KER-065 的 概念验证性试验。
2024 年 5 月，一家 2022 年孵化成立的初创公司 SixPeaks Bio 宣布获得由 Versant 领投、阿斯利康参与的 3000 万美元的 A 轮融资。此外，阿斯利康还和 SixPeak 达成战略合作， 将在未来两年内向 SixPeaks 支付高达 8000 万美元的预付款和短期付款，获得在 SixPeaks 提交 IND 时以商定价格收购该公司的选择权。 SixPeaks 推出了系列健康减肥疗法，其中包括一种针对 ActRIIA/B 的双特异性抗体。 SixPeaks 对其先导分子进行的临床前研究显示，与同类抗体相比，其药效、生物物理特 性、药代动力学/药效学均有所改善，脱靶结合也有所减少。在瘦小鼠和肥胖小鼠模型中， SixPeaks 的先导分子无论是作为单药还是与 GLP-1 激动剂联合使用，都显示出了同类产 品中最佳的肌肉质量保护功效。 此外，该公司通过将其 ActRIIA/B 抗体与 GLP-1 肽偶联在一起，设计出了一种 first-inclass 的疗法，有望在保留肌肉的同时最大化 GLP-1 激动剂介导的减肥效果。公司正在扩 展该偶联平台，以开发其他基于肠促胰岛素（incretin）的分子，用于体重管理和治疗相 关并发症。
Supercede Therapeutics 是一家刚完成风险资本种子轮融资的生物技术初创公司，专注于 小分子药物开发。公司一方面通过授权引进新项目，另一方面通过 AI 和机器学习等方法 进行靶点发现和化合物合成，以扩大产品线。 种子资金到位后，公司推进的第一个开发项目是一款处于临床前的口服 ActRII 抑制剂， 用于治疗肿瘤恶病质肌萎缩、肌少症和增肌。这款药物由复旦大学和华东师范大学共同 研发，Supercede 将支付最高可达近 1 亿美元的首付款和开发、监管和商业化里程碑付款， 及未来基于全球年销售额的梯度特许权使用费，获得其全球开发和商业化权益。
