SKB264 是公司核心产品之一，该药是一款靶向晚期实体瘤的新型 TROP2 ADC。
SKB264 使用差异化药物设计，提高了 ADC 稳定性并保持 ADC 生物活性，从而增强其靶向能力 并降低其脱靶和在靶脱瘤毒性，并有望扩大治疗窗口。目前公司将 SKB264 用于三线 及以上治疗TNBC的适应症已向NMPA递交了NDA，另外SKB264针对单药1L治疗TNBC、 单药 2L 及以上治疗 HR+/HER2- mBC 以及 2L 及以上治疗 EGFR-TKI 耐药后的 NSCLC 也 已推进至Ⅲ期临床，我们预计不久将陆续进入 NDA，SKB264 商业化潜力即将释放。
SKB264 分子结构设计具备诸多优势： SKB264 具备“中等有效载荷毒性－高 DAR 设计”。其中 KL610023 是一种新型贝洛 替康衍生的拓扑异构酶 I(TOPO1)抑制剂，具有中等的细胞毒性，以高 DAR 与赛妥 珠单抗（一种经临床验证的 TROP2 单抗）偶联。 公司采用专有药物连接子策略 Kthiol 改善 SKB264 稳定性，以及减少脱靶及在靶脱 瘤毒性。通过使用一种新型碳酸盐键，连接抗体与有效载荷，利用酸性肿瘤微环境 选择性地向肿瘤组织释放细胞毒性有效载荷，从而促进肿瘤细胞对有效载荷的内化 以及后续的细胞内肿瘤杀伤，并在有效载荷渗出 ADC 靶向细胞并扩散到临近肿瘤细 胞时实现旁观者效应。
公司的 SKB264 启动多项与 PD-(L)1 联用的临床方案，分别与自有 A167（PD-L1）联 用一线治疗 TNBC、EGFR 野生型以及 HR+ HER- BC，以上临床皆处于Ⅱ期；以及与Keytruda 联用治疗 PD-L1 表达大于或等于 50%的 NSCLC 等。其中，2024 年 6 月 7 日， 公司在 Clinicaltrials.gov 网站上注册了 SKB264 联合 Keytruda 一线治疗 PD-L1 阳 性非小细胞肺癌的国内三期临床试验，该三期临床计划入组 406 例 PD-L1 阳性晚期非 小细胞肺癌患者，有望 2026 年 11 月完成。 其中在公司披露的 SKB264 联合或不联合 A167 治疗晚期 TNBC 的Ⅱ期临床试验的初 步数据显示：截至日（2022 年 12 月 29 日），在七名可进行缓解评估的患者中，六 名患者实现 PR 而一名患者有 SD，ORR=85.7%,而 DCR=100%。
SKB264 联合 KL-A167（抗 PD-L1 单抗）用于一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者 的Ⅱ期研究(OptiTROP-Lung01)结果于 2024 ASCO 上公布：未曾接受过治疗的晚期无 驱动基因突变 NSCLC 患者入组并按非随机方式,①每 3 周接受一次 5 mg/kg 剂量的 SKB264 加每 3 周接受一次 1200 mg 剂量的 KL-A167 治疗（1A 队列），或②每 2 周接受 一次 5 mg/kg 剂量的 SKB264 加每 2 周接受一次 900 mg 剂量的 KL-A167 治疗（1B 队 列），直至疾病进展或发生不可耐受毒性。截至 2024 年 1 月 2 日，1A 队列和 1B 队列 分别入组 40 名及 63 名患者。根据 IHC 22C3 pharmDx 测定法，分别有 30.0%/33.3%、 32.5%/30.2%及37.5%/36.5%的患者肿瘤细胞的程序性死亡配体1(PD-L1)表达为< 1%、 1%-49%及≥ 50%。 1A 队列经过为期 14.0 个月的中位随访后，ORR=48.6%（18/37, 2 例待确认）， DCR=94.6%，mPFS=15.4 个月，6 个月 PFS=69.2%。1B 队列经过为期 6.9 个月的中位 随访后，ORR=77.6%（45/58, 5 例待确认），DCR=100%，未达到 mPFS，6 个月的中 位 PFS 率为 84.6%。
公司开发的 A166 采用高有效载荷低毒性 DAR 设计，通过稳定酶可裂解连接子将新型 高细胞毒性微管蛋白抑制剂 duostatin-5 在低 DAR 的条件下与具有与 Kadcyla（曲妥 珠单抗）相同的氨基酸序列的 HER2 单抗（一种经过临床验证的 HER2 单抗）偶联，确 保HER2靶点的有效识别和结合，同时公司还使用位点特异性偶联技术产生有同类DAR 的 ADC。A166 的作用机制：可通过靶向 HER2 的细胞杀伤、抑制 HER2 信号通路、抗体 依赖性细胞毒性(ADCC)发挥强效抗肿瘤活性潜力。
A166 有望成为国内首款治疗 HER2+ BC 的国产 ADC。截至目前，（1）A166 已达到其针 对 3L+晚期 HER2+ BC 的关键性Ⅱ期试验的主要终点，公司于 2023 年 5 月向国家药监 局提交 NDA。（2）另外公司正在中国的 2L+晚期 HER2+ BC 确证性Ⅲ期试验，（3）以及 在中国开展多项Ⅰb期临床试验中探索A166对其他晚期HER2+实体瘤（包括GC和CRC） 的治疗潜力。
HER2+ BC 是 BC 的一种主要亚型，约占所有 BC 病例的 15%-20%。与 HER2- BC 相比， HER2+ BC 的生长更快速，更具攻击性，导致 HER2+ BC 患者的预后更差。约 20-25% 的 HER2+ BC 患者在诊断时为晚期，而 20%的早期患者最终发展成为晚期。中国晚期 HER2+ BC 患者的五年生存率低于 20%。 目前中国有两款获批 HER2 ADC（Kadcyla 及 Enhertu）与 A166 针对相同先导适应 症（晚期 HER2+ BC），其中 Kadcyla 定位为二线治疗，而 Enhertu 定位为二线及以 上治疗。
T-DM1（Kadcyla） 是 HER2 阳性晚期乳腺癌的二线选择， ORR= 43.6%，mPFS= 9.6m。 第三代ADC型T-DXd(Enhertu)在III期研究（Destiny-Breast 03）中取得了优于T-DM1 的 PFS 和 ORR，并已成为二线治疗的新标准。作为最佳的三线或后线治疗，T-DXd 对 T-DM1 耐药或 T-DM1 难治性患者有效。 公司公布的 A166 在 HER2 高表达的实体瘤Ⅰ期临床数据中：对于 58 例接受 4.8 或 6.0mg/kg 治疗的 HER2 阳性乳腺癌患者，ORR=70.7%，DCR=81.0%，其中 4.8 mg/kg 队列的 mPFS 为 12.3m，6.0 mg/kg 队列的 mPFS 为 9.4m。 Enhertu 和 A166 是关键临床都采用与 Kadcyla 的头对头临床设计方案。
A166 除了 HER2+ mBC 以外，目前还有 HER2+ GC（胃癌）及 HER2+ CRC（结直肠癌） 两项适应症布局： HER2+ GC：HER2+ GC 约占所有 GC 病例的 10-30%，约 50%的 HER2+ GC 患者在诊断 时已为晚期。据公司招股说明书披露，中国 HER2+ GC 的发病数由 2017 年的 10.3 万例增至 2022 年的 11.9 万例，并预计于 2030 年达到 14.8 万例。中国晚期 HER2+ GC 的标准治疗主要包括化疗及 HER2 靶向药物，包括 HER2 单抗曲妥珠单抗及 HER2 ADC 爱地希。虽然与传统化疗相比，在前线 HER2+ GC 患者中使用曲妥珠单抗联合 化疗通常可改善患者的预后，但大部分患者对曲妥珠单抗无应答，且大多数最初受 益于曲妥珠单抗的患者会产生耐药性。该等患者的有效二线及以上治疗方案有限， 其中爱地希是三线及以上治疗唯一可用的 HER2 靶向药物。因此二线及以上治疗 HER2+ GC 存在较大为满足临床需求。 HER2+ CRC：HER2+ CRC 约占所有 CRC 病例的 3%至 5%，中国约 36%的 HER2+ CRC 患 者在诊断时已为晚期。据公司招股说明书显示，中国 HER2+ CRC 的发病数由 2017 年的 1.65 万例增至 2022 年的 1.93 万例，并预期于 2030 年达 2.41 万例。截至目 前尚无 HER2 靶向药物获国家药监局批准用于治疗晚期 HER2+ CRC。晚期 HER2+ CRC 患者对现有的非 HER2 靶向的标准治疗的缓解率仅在 10.0%至 35.3%之间，这使得许 多患者的临床获益有限。因此后线治疗 HER2+ CRC 存在较大为满足临床需求。
A167 是一种靶向 PD-L1 的人源化单抗，其中 PD-L1 是一种重要的免疫检查点蛋白。 公司就 A167 三线及以上治疗复发或转移性鼻咽癌(RM-NPC)的适应症向 NMPA 递交了 NDA 申请，近期有望获批上市。 根据公司招股说明书披露的资料显示，中国的 NPC 患者基数由 2017 年的 5.95 万例 增加至 2022 年的 6.40 万例，预计于 2030 年将达到 6.91 万例。其中 RM-NPC 患者 约占 NPC 病例总数的 35%。目前 RM-NPC 的早先治疗主要以放化疗及 PD-1 抑制剂为 主，其中 PD-1 疗法的有效率约为 20%-30%。鉴于 PD-L1 在 89%至 95%的 NPC 肿瘤细 胞中表达，因此PD-L1在NPC的治疗前景可期，但国内尚无获批治疗RM-NPC的PD-L1 疗法，预计公司的 A167 将成为首款治疗该疾病的 PD-L1。
A167 除了与公司核心资产 SKB267 联用布局 NSCLC 及 TNBC 一线治疗适应症的临床 试验以外，公司还积极推进 A167 联合化疗一线治疗 RM-NPC 的适应症布局，目前所 有患者已经入组完毕，我们预计将在 2025 年结束临床。
RET 基因是原癌基因，一种出现突变或重排等变异时会促进癌症形成的基因。在正常 情况下，它能编码 RET 跨膜受体酪氨酸激酶，在器官发育中具有重要作用。然而 RET 基因发生基因突变及融合时，会导致突变的 RET 蛋白在不结合配体的情况下被激活， 导致下游信号通路过度激活，造成细胞生长及肿瘤形成失控。鉴于此，RET 靶向疗法 已成为治疗 RET+癌症颇有前景的疗法。据公司招股说明书披露，在大约 2%的癌症中， RET 变异是主要的致癌因素，最常见于 NSCLC 及甲状腺髓样癌（MTC）中。 目前 FDA 及 NMPA 仅批准两种选择性 RET 抑制剂普吉华（普拉替尼）及 Retevmo（塞 普替尼）,以上两款药物都是第一代 RET 抑制剂，疗效有限、容易产生耐药问题且 存在高血压和血液学毒性等安全性问题。
A400 作为第二代 RET 抑制剂能通过与 RET 的结合，抑制了 RET 在 RET+癌症中的酶活 性，从而中断了 RET 介导致癌信号。另外，A400 的药理特性也经过优化，以促进 CNS 渗透，这可能使 A400 能够有效治疗脑转移，脑转移是 RET+实体瘤的常见并发症。与 同剂量的普吉华（普拉替尼）及 Retevmo（塞普替尼）相比，A400 在过度表达携带 G810R/S/C 突变的人类 KIF5B-RET 融合蛋白(Ba/F3-KIF5B-RET)的人类 Ba/F3 细胞系 和在 RET 驱动的 MTC 细胞系衍生的 RETC634W 突变异种移植模型中表现出更高的肿瘤生 长抑制（TGI）。
公司在中国和全球快速推进 A400 的临床开发。对于 RET+ NSCLC，公司基于 A400 在 1L 和 2L+晚期 RET+ NSCLC 患者中的良好初步结果，已完成药审中心临床咨询，并获 得启动关键试验的批准，患者入组正在进行中，我们预计在 2024 年提交 RET+ NSCLC 的 NDA。另外在海外，A400 于 2022 年 6 月获得 FDA 的 IND 批准，2023 年 11 月 A400 获得 FDA 的孤儿药认定，用于治疗 RET 融合阳性实体瘤。2024 年 3 月 A400 获得 FDA 快速通道资格认定，用于治疗 RET 融合阳性 NSCLC，海外临床加速推进中。 据公司招股说明书披露，RET+ NSCLC 约占 NSCLC 病例总数的 1%至 2%。根据弗若斯 特沙利文的资料，中国 RET+ NSCLC 的发病数由 2017 年的 1.36 万例增至 2022 年的 1.59 万例，预计将于 2030 年达到 2 万例。据中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023 版）显示：针对 RET 融合基因阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者，一线治疗可使 用塞普替尼（2A 类推荐证据）或者化疗；二线及后线治疗中铂类化疗进展后可使 用普拉替尼、赛普替尼（2A 类推荐证据）。
A140 是一款 EGFR 单抗西妥昔单抗生物类似物，截至目前已有西妥昔单抗及尼妥珠单 抗两种 EGFR 单抗已在中国获得批准上市。2023 年 9 月 10 日，公司的 A140 上市申请 获得NMPA受理，用于：①治疗RAS基因野生型的转移性结直肠癌：与奥沙利铂(FOLFOX) 或伊立替康(FOLFIRI)方案联合用于一线治疗；与 FOLFIRI 联合用于经含 FOLFIRI 治 疗失败后的患者。②治疗头颈部鳞状细胞癌：与铂类和氟尿嘧啶化疗联合用于一线治 疗复发和╱或转移性疾病；与放疗联合用于治疗局部晚期疾病。A140 有望成为首款 中国生产的西妥昔单抗生物类似物，我们预计于 2024 年获批上市。
