信达生物成立于 2011 年， 主要业务为研发、生产与销售创新药物，布局领域涉及肿瘤、心血管及代谢、自 身免疫与眼科。
1、新一代免疫疗法以 PD-1/IL-2 为基础，数据良好具有出海 潜力
IBI-363 结构设计独特，全球进展领先。IBI-363 是信达生物自研的 PD-1/IL-2 双 抗，IL-2（白细胞介素 2）在 T 细胞发育和扩增中起重要作用，作为双功能的细 胞因子，既可以通过 IL-2 受体 αβγ 三聚体诱导激活 CD4+调节性 T 细胞（Treg）， 维持机体免疫抑制，又可以通过 IL-2 受体 βγ 二聚体刺激 CD8+T 细胞和自然杀 伤细胞，维持机体抗肿瘤作用。既往的开发策略往往采用去除 IL-2 与 IL-2 受体 α 的结合的策略，来减少 IL-2 突变对 Treg 细胞刺激，从而降低免疫抑制并最大化 IL-2 的抗肿瘤效果，但实际效果一般。而 IBI-363 保留 IL-2 受体 α (CD25) 结合 活性，在肿瘤内，α-biased IL-2 突变体可以更有效的激活肿瘤特异性 T 细胞 （tumor-specific T cells，TSTs），同 Treg 类似，TSTs 同样高表达 CD25，从而 可以更好地接收到 α-biased IL-2 的信号。与之相对，“not-α”IL-2 更倾向于扩增 CD25-的旁观 T 细胞（bystander T cells），因此带来的抗肿瘤作用有限。同时在 外周，“not-α”IL-2 能够显著地扩增外周 T 细胞，而 α-biased IL-2 突变体则更偏 向于扩增外周 Treg 细胞，从而减少 IL-2 带来的毒性作用，增大治疗窗口。
在全球研发进展上，信达生物 IBI-363 为进度最快的针对肿瘤适应症的 PD-1/IL-2 分子，已经进入 II 期临床阶段，罗氏、Anwita Biosciences、科弈药业的“not-α” 设计的 PD-1/IL-2 分子均处于 I 期临床阶段。 IBI-363 初期临床数据表明有效性具备潜力，安全性良好。根据信达生物公布的 初步临床数据，在 37 例接受大于 0.3mg/kg 的 IBI-363 治疗的肺鳞癌患者中，其 中 36 例接受过 PD-(L)1 治疗，1 例接受过 TCE 治疗，13 例患者获得 PR，ORR 为 35.1%，DCR 为 75.7%。患者中位随访时间为 5.7 个月，中位 PFS 为 5.5 个 月。在 37 例接受大于 1mg/kg 的 IBI-363 治疗的黑色素瘤患者中，37 例患者均 接受过免疫治疗，其中 1 例患者获得 CR，10 例患者获得 PR，ORR 为 29.7%， DCR 为 73.0%。患者中位随访时间为 5.7 个月，中位 PFS 为 4.2 个月。
安全性方面，在 3mg/kg Q3W 组别中，3-5 级的治疗相关不良反应（TRAE）比 例为 13.2%，没有患者停药，没有治疗相关的死亡事件，免疫相关的不良反应发 生比例为 15.8%，安全性良好。
2、拥有全球首个进入 III 期临床的 CLDN18.2 ADC，适应症 向胰腺癌探索
IBI-343 具有高抗肿瘤活性。IBI-343 分子结构上毒素部分针对拓扑异构酶，DAR 值为 4，Linker 为增强的亲水性设计，抗体部分为全人源化的 Claudin 18.2 （CLDN18.2）单抗。在临床前研究中，IBI-343 显示出相较于 MMAE 或 Dxd 毒 素更强的肿瘤抑制作用。
IBI-343 在胃癌适应症中表现良好。根据 2024 ESMO GI 中公布的数据，在 CLDN18.2 高表达的（定义为≥75%肿瘤细胞中 CLDN18.2 染色强度≥2+）的受 试者中 6mg/kg 剂量组（N=30），经过 IBI-343 治疗的患者 ORR 及 DCR 分别 为 36.7%和 93.3%。在 8mg/kg 剂量组（N=17），ORR 为 47.1%，DCR 为 88.2%。 安全性方面，大部分治疗期间不良事件（TEAE）为 1-2 级，6mg/kg 剂量组受试 者仅有 31.6%比例发生 3 级及以上治疗相关不良事件（TRAE）。3 级以上消化 道反应极低（＜5%），未有间质性肺病（ILD）发生。 IBI-343 在胰腺癌适应症中表现出令人期待的潜力。根据 2024 ASCO 公布的数 据，在经过 IBI-343 治疗的患者中，6mg/kg 与 8mg/kg 剂量组中 25 例可评估疗 效，ORR 为 28.0%，DCR 为 80.0%。在 6mg/kg 剂量下且 CLDN18.2 表达大于 等于 60%的 10 名患者中，ORR 达到 40%，DCR 达到 90%。安全性方面，3 级 以上不良反应率为 25.7%，没有治疗相关的死亡发生。
3、其他产品迅速推进，预期上市顺位靠前
IBI-351 为国内首家申报上市的 KRAS G12C 抑制剂。IBI-351 是信达生物自劲 方医药引进，目前已经申报上市的 RKAS G12C 小分子抑制剂，针对适应症为至 少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变的 NSCLC。IBI-351 在同靶点内国 内进度领先，KRAS G12C 突变约占 NSCLC 比例的 12%，同时在结直肠癌、胆 道癌中均占有一定比例。
IBI-344 为 ROS 抑制剂，最近进展处于申报上市阶段。IBI-344 是信达生物自葆 元医药引进的 ROS1 制剂，申报上市的适应症为既往接受过 ROS1-TKI 治疗的 ROS1 融合阳性 NSCLC，在 NSCLC 中占比约为 2-3%。IBI-344 在国内临床进 度领先。
1、玛仕度肽上市在即，具有适应症拓展潜力
玛仕度肽减重适应症已经申报上市。玛仕度肽是信达生物与礼来合作的 GLP-1R/GCGR 双重激动剂，不仅可以通过激动 GLP-1R 促进胰岛素分泌，完 成降血糖与减重的功能，同时可以通过激动 GCGR 增加代谢速率，玛仕度肽目 前正在进行 5 项临床试验，其中针对肥胖或超重患者的 GLORY-1 临床已经完成， 并依据此临床玛仕度肽于 2024 年 2 月申报上市。同时玛仕度肽针对 II 型糖尿病 适应症的临床试验处于III期阶段，正在计划申报针对MASH适应症的临床试验。
玛仕度肽显示出有竞争力的减重效果。玛仕度肽在 GLORY-1 临床试验中，6mg 组别治疗 48 周的患者中，平均减重 14.4%，在 II 期临床试验中，9mg 组别治疗 48 周的患者中，平均减重 18.6%。玛仕度肽的经过安慰剂调整后的减重效果与 司美格鲁肽、替尔泊肽等非头对头对比中，具有竞争力。
玛仕度肽存在明显的肝脏获益，有拓展适应症潜力。从机理上，玛仕度肽 GLP-1R/GCGR 双重激动剂直接靶向肝脏，对代谢功能障碍相关脂肪性肝病 （MASLD）与代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）等肝脏疾病具有较好的 治疗潜力。与玛仕度肽同靶点的勃林格殷格翰的 Survodutide 在治疗 MASH 的 II 期临床试验取得积极研究结果，受试者分别接受每周皮下注射一次安慰剂或 Survodutide 2.4 mg、4.8 mg 或 6.0 mg。主要终点为治疗 48 周后获得 MASH 组织学改善且无纤维化的恶化。在第 48 周，Survodutide 2.4 mg、4.8 mg 和 6.0mg 治疗组中达到主要终点的患者比例分别为 64.3%、83.0%和 65.9%，而安慰 剂组为 18.2%（所有剂量组 P 值均<0.001）。Survodutide 治疗 48 周后，50.0% 的 F1、F2 和 F3 期患者的肝纤维化显著改善且无 MASH 恶化，而安慰剂组的改 善率为 21.2%，达成关键次要终点。
在 2024ADA 大会上，玛仕度肽在公布减重结果基础上同步公布肝脏获益临床结 果，在 48 周肝脏脂肪含量结果上，使用 6mg 玛仕度肽的受试者中 77.3%达到了 正常的肝脏脂肪含量水平（Liver Fact Content，LFC）。在与其他 GLP-1 产品对 比上，玛仕度肽显示出有竞争力的结果。
2、国产首个 PCSK9 单抗托莱西单抗正在放量
托莱西单抗显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平。托莱西单抗是首个国产获批上市 的 PCSK9 单抗，针对适应症为原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非 家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常。PCSK9 可以与肝脏上 LDLR（低密 度脂蛋白受体）结合，LDLR 自身的生理功能为结合血液中 LDL（低密度脂蛋白）， 并内吞至溶酶体降解，从而降低血浆中 LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇，坏胆固醇） 含量，有助于减少动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生。而 PCSK9 与 LDLR 结合后，将导致 LDLR 降解，因此抑制 PCSK9 活性可以降低坏胆固醇 含量。托莱西单抗于 2023 年 8 月获批上市，在多项临床试验中，展示出良好的 降低 LDL-C 的效果。
托莱西单抗具有延长给药时间的优势。与国内已经上市的其他 PCSK9 单抗相比， 依洛尤单抗（安斯泰来/安进）和阿利西尤单抗（再生元/赛诺菲）给药周期均为 两周一次或一月一次；托莱西单抗则有 2 周、4 周、6 周三种灵活给药方案，最 长可以 6 周用药一次，可提高患者依从性，具有一定优势。
3、布局高尿酸血症领域 XO 抑制剂
IBI-128 为痛风领域潜在最佳 XO 抑制剂。治疗痛风或高尿酸血症可以通过减少 尿酸生成或促成尿酸排泄来完成。XO 抑制剂（黄嘌呤氧化酶抑制剂）机制为减 少尿酸生成，URAT 抑制剂机制为促进尿酸排泄。IBI-128 在 II 期临床中展现出 潜在同类最佳特征，起始治疗两周内即显示出显著的降血清尿酸效力，在降血清 尿酸（sUA）水平至< 5 mg/dL 的达成率上显著优于非布司他。无严重的治疗相 关不良反应（TEAEs）发生；三例重度 TEAEs 得到解决，且判定与 IBI-128 无 关；相较 URAT 类药物，无肾脏方面安全性顾虑。
1、IL-23p19 单抗差异化分子设计，国产进度领先
IBI-112 通过 Fc 端突变延长半衰期，减少注射频率。IBI-112 为信达生物自研的 IL-23p19 单抗，IL-23 为偏上游的关键免疫细胞因子，靶向 IL-23p19 的单抗可以 直接减少银屑病相关的淋巴细胞因子如 IL-17 的产生，并在长期内减少皮肤中致 病性 T 细胞（Pathogenic T Cells）的数量。IBI-112 通过 IgG 抗体 Fc 端突变改 造以延长半衰期，减少注射频率，显著改善生活质量。在与针对银屑病的其他产 品竞争中，IBI-112 具有同类最佳疗效潜力。
2、全球创新布局针对 OX40L、CD40L 单抗，IL-4α/TSLP 双抗
在更早的自免管线布局中，信达生物布局前沿的 OX40L、CD40L 等靶点，同时 在分子形式上有所创新，布局 IL-4α/TSLP 双抗。OX40（CD134）是一类重要 的 T 细胞共刺激分子，位于活化的 T 细胞表面。一方面可以通过调控效应 T 细 胞的增殖和存活从而增强免疫活性，另一方面可以抑制调节性 T 细胞（Tregs） 的活性和增殖。其配体为 OX40L（CD252），可在抗原提呈细胞（APC）上表达， 如 B 细胞、树突细胞、巨噬细胞等。在自身免疫疾病中，OX40 通常在炎症部位 上调，因此抑制 OX40 活性成为治疗自身免疫性疾病的一个方向。 全球进展最快的 OX40L 为赛诺菲的 Amlitelimab，在 II 期临床 STREAM-AD 中， 使用 Amlitelimab 治疗的患者第 16 周的平均湿疹面积和严重程度指数（EASI） 的平均评分较基线改善高达 61.5%，并且在 24 周内持续改善，达到主要治疗终 点，显示出成药潜力。信达生物的 IBI-356 为全球进度第二的 OX40L 抗体。
CD40 是肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族成员，通过与其受体 CD40L 的结合向下 游起作用，CD40L 在调节 T 细胞与其他免疫细胞（尤其是 B 细胞和抗原呈递细 胞）之间的相互作用方面发挥着重要作用，从而影响与自身免疫疾病有关的一些 重要功能。Biogen 与 UCB 合作研发的 CD40L 单抗 dipirolizumab pegol、安进 的 dazodalibep、赛诺菲的 frexalimab 均已经进入 III 期临床，信达生物 IBI-355 国产进度最快，正在 I 期临床研究阶段。 IBI-3002 是信达生物首创的同时靶向 IL-4α 和 TSLP 的双特异性抗体，该分子具 有高效的 IL-4Rα 和 TSLP 共同阻断功能。体外功能学实验显示比同靶点的已上 市单克隆抗体更优。通过同时靶向 IL-4Rα 和 TSLP，IBI-3002 具有治疗包括哮 喘在内多种炎症性疾病的潜力。
1、IBI-311 解决甲状腺眼病未满足临床需求
甲状腺相关眼病目前面临未满足临床需求。甲状腺相关眼病是与甲状腺疾病密切 相关的一种器官特异自身免疫性疾病，位居成人眼眶疾病发病率首位，在甲亢、 甲减和甲状腺功能正常的情况下都有可能发生。疾病活动期成纤维细胞的增殖、 糖胺的产生会促使眼眶充血、眼球突出，并伴随眼运动功能障碍、复视、甚至压 迫性视神经病变，病痛长期困扰着患者。当前尚无靶向药物获批，有效药物可及 性亟需提高。 IBI-311 临床数据良好，已经递交 NDA。靶向 IGF-1R 的单抗可以通过阻断 IGF-1 和 IGF-2 与 IGF-1R 的结合，抑制 IGF-1R 信号通路激活，减少下游炎症因子的 表达，从而抑制眼眶成纤维细胞（OFs）的脂肪细胞活化，避免 OFs 活化导致 的透明质酸和其他糖胺聚糖合成以及炎症反应，进而减轻 TED 患者的疾病活动 度，改善突眼、复视、眼部充血水肿等症状。IBI-311 为首个进入临床 III 期的国 产 IGF-1R 药物，在 RESOTRE-1 临床中，IBI-311 起效迅速，用药 1 次后即可 见眼球突出、软组织炎症缓解，MRI 影像显著改善，包括突眼缓解，眼外肌、脂 肪等体积缩小，眼眶组织炎症、水肿缓解，整体安全性良好，未发生严重不良事 件，多为轻度及一过性。
2、VEGF 相关产品组合全面布局眼病领域
IBI-302 为全球首个眼用抗 VEGF/补体的双特异性融合蛋白。IBI-302 是一种创 新性双靶向特异性重组全人源融合蛋白，可以同时抑制 VEGF 介导的新生血管生 成和补体活化通路。N 端为 VEGF 结合域，能够与 VEGF 家族结合阻断 VEGF 介导的信号通路，从而抑制血管新生，改善血管渗透性，减少血管渗漏；C 端为 补体结合域，能够特异性结合 C3b 和 C4b，以抑制补体经典途径和旁路途经的 激活，减轻补体活化介导的炎症反应。抗 VEGF 药物已经成为新生血管性年龄相 关性黄斑变性（nAMD）的标准治疗方式：基于抑制 VEGF，大部分患者的视力和眼部解剖学指标均可得到显著改善。但大部分单一靶点的抗 VEGF 药物可能存 在长期用药后视力获益的逐渐丢失以及视网膜纤维化或黄斑区视网膜萎缩的出 现的问题。而补体途径的活化不仅参与了 AMD 的发生和发展，还可能参与了视 网膜萎缩和纤维化的病理过程。相较于 nAMD 经典治疗药物阿柏西普，IBI-302 展现出长间隔给药（3 个月及以上）下带来稳定的视力获益和解剖学疗效改善， 并观察到对黄斑萎缩的潜在改善作用。
IBI-324 与 IBI-333 为信达生物布局的早期 VEGF 双靶点药物。IBI-324 是信达生 物制药自主研发的抗 VEGF-A 以及抗 Ang-2 双靶点特异性重组全人源化抗体， 通过同时阻断 VEGF-A 和 Ang-2 的双重机制，达到抗新生血管生成、稳定血管 及抑制炎症等作用，针对糖尿病性黄斑水肿（DME）适应症患者的临床正在 I 期 阶段。IBI-333 是信达生物制药自主研发的重组抗 VEGF-A 和 VEGF-C 双特异性 抗体融合蛋白，能同时结合并中和 VEGF-A 和 VEGF-C 的活性，当 VEGF-A 被 抑制时，IBI-333 还能够更为有效地抑制代偿性升高的 VEGF-C，实现对 VEGF/VEGFR 通路更充分地阻断，以期获得比单独阻断 VEGF-A 更为优异的抑 制血管新生和改善血管渗漏的效果，针对 nAMD 临床试验正在 I 期阶段。信达生 物布局双靶点药物目的为在眼病领域可以将治疗标准推向更高。
