First-in-class 的 EGFR × HER3 双抗 ADC，出海成功叠加多适应症拓展。
BL-B01D1：创新型分子设计拓展多适应症
BL-B01D1是全球首创也是唯一进入临床阶段的靶向EGFR×HER3的双抗ADC。EGFR 和 HER3 广泛高表达于上皮源性的各类肿瘤，通过其双抗结构， BL-B01D1 能够广泛 地靶向多种实体肿瘤、且更加富集于肿瘤组织，从而增强肿瘤杀伤活性、减少靶毒性。 BL-B01D1 于 2021 年 11 月开始开展首次人体 I 期临床研究，其多项临床试验现共已入 组了 1,000 多名患者，覆盖十余种肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、头颈鳞癌、鼻咽癌、食 管癌、胃癌、结直肠癌、胆管癌、尿路上皮癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫 颈癌等，在这些癌种中均呈现出了积极的疗效和可控的安全性。
截至港股说明书提交，BL-B01D1 共已开展 20 余项临床研究，其中： (i) 单药用于癌症后线治疗的 7 个 III 期临床试验：2 个非小细胞肺癌适应 症、1 个小细胞肺癌适应症、2 个乳腺癌适应症、1 个食管鳞癌适应症、1 个鼻咽癌适 应症， (ii) 与 PD-(L)1 类药物联用用于一线治疗的 8 个 II 期试验包含 9 个适应症 （小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌、头颈鳞癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、乳腺 癌、尿路上皮癌）， (iii) 与 TKI 联用用于肺癌一线治疗的 1 个 II 期试验，及(iv)6 个 Ib 期临床试 验。
四价抗体支架。BL-B01D1 由具有双特异性靶向设计的四价抗体支架组成。该抗 体具有 EGFR 及 HER3 两个结合位点。对称的 2：2 结构增强了其双靶向能力，提高了 EGFR 及 HER3 在癌细胞上的亲和力和特异性。连接子－有效载荷。通过按 DAR8 组织蛋白酶 B 可裂解连接子，BL-B01D1 的双特异性抗体组分与 TOP-1 抑制剂 Ed-04 偶联。 此偶联策略源自公司专有的 Ex-0115 连接子－有效载荷平台。Ed-04 是一种喜树碱类 衍生物，可促使细胞週期阻滞在 S 期，导致肿瘤细胞凋亡。连接子在血液循环中显示 稳定性加强，直至进入靶向细胞。该设计有效扩大治疗范围。 BL-B01D1 选择性地与通常在肿瘤细胞上共表达的 EGFR 及 HER3 结合。双特异性使 该分子能够同时靶向肿瘤细胞上的 EGFR×EGFR 同源二聚体及 EGFR×HER3 异源二聚体， 从而提高靶向的精准度，更有效地区分癌细胞与正常细胞。BL-B01D1 旨在将其细胞 毒性有效载荷定向递送至 EGFR/HER3 表达肿瘤细胞。结合后，BL-B01D1 被靶向肿瘤 细胞内化并转运至溶酶体。BLB01D1 的双特异性能更强、更稳定地与肿瘤细胞结合， 并促使其更有效地内化到癌细胞。内化后，连接子被裂解以释放治疗有效载荷，从而 诱导基因毒性应激，促使细胞凋亡。癌细胞通常会对针对单一抗原的疗法产生抗药性， 而 BL-B01D1 则透过针对两种不同的抗原来缓解这种问题。
根据中国国家癌症中心（NCC）在线发布的最新《2022 年中国恶性肿瘤流行情况 分析》数据，2022 年中国新增癌症病例约 482.5 万例，其中肺癌是中国人群最常见 的癌症（106.1 万例），其次是结直肠癌（51.7 万例）、甲状腺癌（46.6 万例）、 肝癌（36.8万例）和胃癌（35.9万例），前五大癌种共占癌症新发病例总数的57.4%。 与 2016 年中国恶性肿瘤流行病学结果相比，肺癌、结直肠癌、乳腺癌等多种恶 性肿瘤的发病数均呈现上升态势。其中肺癌发病数由 2016 年的 82.8 万例上升至 2022 年的 106.1 万例，增长率达到 28.1%；乳腺癌发病数由 2016 年的 30.6 万例增至 2022 年的 35.7 万例，增长率为 16.7%。
PD-(L)1 抗体一线治疗所覆盖的众多实体瘤适应症， BL-B01D1 均有潜力通过与 PD-(L)1 抗体联用，在一线替代作为目前标准疗法的 PD-(L)1 组合疗法中的化疗部分； 对于主要由 TKI 覆盖的一线治疗适应症，如由 TKI 药物奥希替尼所覆盖的 EGFR 突变 型非小细胞肺癌， BL-B01D1 也展现出可与 TKI 联用、成为新一代标准疗法的潜力； BLB01D1 有潜力推进至前述肿瘤治疗的更前线的新辅助和辅助治疗；同时，BL-B01D1 已在上述肿瘤治疗的后线展现出积极的疗效和可控的安全性；因此，BL-B01D1 有潜 力成为继 PD-(L)1 免疫疗法后的下一代基石药物和超级重磅药物。 公司目前与 BMS 进行全球战略合作后，进一步加快 BL-B01D1 在中国及全球的临 床开发： (i) 积极推进 BL-B01D1 与 PD-(L)1 联用在一线取代化疗，覆盖 PD-(L)1 现有 的一线实体瘤适应症； (ii) 积极推进 BL-B01D1 与 TKI 联用，覆盖原 TKI 一线适应症标准治疗方案； (iii) 积极推进在 BL-B01D1 已表现出积极疗效和良好安全性的十余种上皮源性 肿瘤的后线、及新辅助和辅助治疗适应症的 BL-B01D1 开发。 公司预期 BL-B01D1 将于 2026 年或之前向中国药监局提交首个适应症的 NDA 申 请，最早于 2028 年向 FDA 提出首个 BLA 申请，在未来的三到五年， BL-B01D1 将陆续 在中国、欧美及其它市场提交更多适应症的监管审批申请。
肺癌：EGFR 阳性 TKI 耐药和免疫耐药 NSCLC 疗效积极
肺癌是全球最高发的癌症类型，也是癌症死亡的主因。尽管肺癌的成因千差万 别，但吸烟及吸入有害物质为两个主要成因。据公司港股招股说明书：于 2023 年， 全球约有 2.5 百万宗新确诊肺癌病例，其中包括中国约 1.1 百万宗新确诊肺癌及美国 约 231,000 宗新确诊肺癌。中国的五年生存率约为 19.7%，美国约为 20.5%。肺癌有 两种主要类型：非小细胞肺癌(NSCLC)及小细胞肺癌(SCLC)。两者中，非小细胞肺癌 为较常见的肺癌亚型，占肺癌患者的约 85%。非小细胞肺癌中，可以根据是否存在驱 动基因突变划分亚型。在非小细胞肺癌中发现的常见驱动基因中， EGFR 突变型是中 国确诊为非小细胞肺癌的患者中最高发的，约占 40%的病例，并且也是美国及欧洲患 者中第二常见的一种，约占 15%的病例。
2023 年 6 月，公司受邀在 ASCO 年会的“Developmental TherapeuticsMolecularly Targeted Agent sand Tumor Biology”分会场中进行了口头报告，BLB01D1 首次人体 I 期临床试验的在 EGFR 突变型非小细胞肺癌患者中的 ORR 达 63.2%， DCR达89.5%。该成果于2024年7月发表于全球顶级学术期刊《柳叶刀•肿瘤学》(The Lancet Oncology)。
2023年ESMO会议上公布了首项人体 I 期临床研究（BL-B01D1-101），截至2023 年 8 月 17 日，共有 102 例可评估疗效的 NSCLC 患者（40 例 EGFR 突变型和 62 例 EGFR 野生型患者）。总人群的 ORR 为 51.0%，cORR 为 39.2%，DCR 为 87.3%，mPFS 为 5.6 个月；不存在 CNS 转移或 CNS 转移经治的患者亚组人群 ORR、cORR 和 mPFS 全部优于 总人群，CNS 转移未经治 ORR、cORR 和 mPFS 全部比总人群较差。 在 62 例 EGFR 野生型 NSCLC 患者（42%患者接受过一线治疗；58%患者接受至少 2 线治疗）中 DCR 为 87.1%、ORR 为 40.3%、cORR 为 30.6%、mPFS 为 5.4 个月；其中， 在 2 线治疗 GFR 野生型 NSCLC 患者中，DCR 为 80.8%、ORR 为 50.0%、cORR 为 38.5%、 mPFS 为 6.7 个月。
据公司港股招股说明书，公司正在进行的 BL-B01D1 I 期临床试验中，截至 2023 年 8 月 17 日的中期数据显示，对于受过标准疗法（例如 EGFR TKI 或免疫疗法与铂类 化疗联合使用）后恶化的非小细胞肺癌患者展现出令人鼓舞的疗效及可控的安全性。 截至 2023 年 8 月 17 日，在 75 名可评估疗效的非小细胞肺癌患者（已接受或没有接 受中枢神经系统转移治疗）中，接受 BL-B01D1 治疗的 ORR 为 52.0%、cORR 为 41.3%、 DCR 为 86.7%、mDOR 为 12.3 个月及 mPFS 为 6.8 个月。基于早期临床试验结果，公司 已启动两项 III 期注册性试验，以评估 BL-B01D1 单药疗法对 EGFR 野生型非小细胞肺 癌及 EGFR 突变型非小细胞肺癌的二线治疗疗效。
非小细胞肺癌及其他实体瘤患者的 I 期试验的安全性数据显示 BL-B01D1 具有可 耐受的安全性。常见的治疗相关不良事件(TRAE)（>10%，所有级别≥3 级）包括白细 胞减少症、贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症、恶心、虚弱、食欲减退、脱发、 呕吐等。所报告的大多数 TRAE 为轻度至中度，可通过支持治疗或剂量调整得到有效 控制。值得注意的是，截至 2023 年 8 月 17 日，接受此 I 期临床试验的 369 名患者中 仅呈报一例 2 级 ILD 病例。尽管尚未进行头对头试验，且无法从交叉试验比较中得出 结论，但根据公开数据，BL-B01D1 表现出的安全性与其他接受评估的非小细胞肺癌 晚期临床阶段的 ADC 相当。对乳腺癌患者评估 BL-B01D1 的 I 期试验中观察到类似的 安全性状况。该等初步安全性数据表明，BL-B01D1 有潜力为癌症患者提供安全且耐 受性良好的治疗方案。
乳腺癌：局部晚期或转移性乳腺癌患者中初见疗效
世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构于2024年4月4日在CA: A Cancer Journal for Clinicians(《临床医师癌症杂志》)发布的最新癌症数据报告显示，2022 年全 球新发癌症病例为 1996 万，其中乳腺癌的发病率居第二位。对于女性来说，乳腺癌 是最常见的癌症类型，也是主要癌症死因之一。近年乳腺癌相关新药、新疗法不断涌 现，一方面为乳腺癌患者带来了新的治疗希望，另一方面也为临床医生优化治疗策略 带来了新的挑战。
根据 2023 年 SABCS 公布的 BL-B01D1-104 临床数据：截至 2023 年 10 月 27 日， 实际入组 127 例患者（126 例乳腺癌患者和 1 例非小细胞肺癌患者），其中 5 例接受 5.0 mg/kg D1 Q3W 治疗、122 例患者接受 2.5 mg/kg D1D8 Q3W 治疗。在可评估疗效 的 96 例乳腺癌患者中，35 例 TNBC 患者，中位治疗线数 3，ORR 为 31.4%，cORR 为 22.9%，DCR 为 91.4%；38 例HR+/HER2-乳腺癌患者，中位治疗线数4，ORR为 44.7%， cORR 为 18.4%，DCR 为 94.7%；23 例 HER2+乳腺癌患者，中位治疗线数 4，ORR 为 39.1%，cORR 为 26.1%，DCR 为 87.0%。
BL-B01D1 在标准治疗失败的局部晚期或转移性乳腺癌患者，特别是在三阴性乳 腺癌患者中表现出令人鼓舞的疗效。
根据公司公告，公司自主研发的创新生物药注射用 BL-B01D1（EGFR×HER3-ADC） 单药用于既往经紫杉烷类治疗失败的不可手术切除的局部晚期或转移性三阴乳腺癌的 III 期临床试验已于近日完成首例受试者入组。
鼻咽癌、头颈部鳞癌、小细胞癌：多适应症拓展
2023 年 ASCO 会议公布了 BL-B01D1 在多种实体瘤中的疗效数据，截至 2023 年 3 月 13 日，可评估疗效的 28 例 NPC 患者中，中位治疗线数为 3，ORR 为 53.6%，DCR 为 100%；可评估疗效的 7 例 SCLC 患者中，中位治疗线数为 2，ORR 为 14.3%，DCR 为 85.7%；可评估疗效的 15 例 HNSCC 患者中，中位治疗线数为 3，ORR 为 6.7%，DCR 为 80%。
目前在随机试验中证实有效性，BL-B01D1 可能代表酪氨酸激酶抑制剂耐药 NSCLC 和经治 EGFR 野生型 NSCLC 的潜在治疗选择；对于标准治疗无效的晚期鼻咽癌患者， BL-B01D1 可能是一种治疗选择。目前公司正在进行 NSCLC 和鼻咽癌患者的 2 期和 3 期 临床试验。
BL-M07D1（HER2 ADC）
BL-M07D1 是一种针对 HER2 的创新 ADC，具有 best-in-class 潜力，已在临床试 验中展示出显著的抗肿瘤功效。BL-M07D1 目前正于中国及美国的 9 项 I/II/III 期临 床试验中作为单一药剂或联合进行评估，有关试验包括各种 HER2-表达实体瘤（包括 非小细胞肺癌、乳腺癌、尿路上皮癌、胃肠癌、妇科肿瘤及消化道肿瘤）的患者。
BL-M07D1 是将人源化 HER2 抗体曲妥珠单抗与公司 TOP-1 抑制剂 Ed-04 通过可裂解连 接子连接而成，DAR 为 8。BL-M07D1 与肿瘤细胞表面的 HER2 特异性结合。结合肿瘤细 胞上的HER2后，BL-M07D1被细胞内化，其后在溶酶体中释放有效载荷Ed-04。同时， BL-M07D1 的抗体可选择性结合肿瘤细胞上的 HER2，抑制下游信号通路激活，从而增 强此 ADC 的抗肿瘤活性。此外，BL-M07D1 抗体的 Fc 部分可介导 ADCC 效应，进一步促 进肿瘤细胞凋亡。
在公司正在进行的 BL-M07D1 治疗 HER2+转移性乳腺癌患者的 I 期临床试验中，截 至 2024 年 7 月 1 日的中期数据显示了令人鼓舞的疗效及可控的安全性。在 45 名可评 估 HER2+乳腺癌患者中，BL-M07D1 治疗的 ORR 达到 88.9%，cORR 达到 84.4%，DCR 达 到 100%。在以往接受HER2-ADC治疗的16名受试者中，BL-M07D1显示出良好的疗效， ORR 达到 93.8%，cORR 达到 87.5%，DCR 达到 100%。此外，同一项研究的初步结果亦 显示，在对 53 名接受过大量先前治疗的 HER2 低表达转移性乳腺癌患者进行的分析中， ORR 为 62.3%，cORR 为 54.7%，DCR 为 94.3%。这些中期结果显示，BL-M07D1 在治疗经 大量治疗的 HER2 表达癌症（于 HER2+及 HER2 低表达乳腺癌）方面的表现令人鼓舞。 具有可控的安全性和耐受性，截至数据截止日期（2024 年 7 月 1 日），观察到的毒性 主要为血液学毒性。观察到四个 ILD 个案、其中一个为 3 级 TRAE、两个为 2 级 TRAE 及一个为 1 级 TRAE。未观察到与药物相关的死亡。 目前正在中国及美国进行九项 BL-M07D1 临床试验，包括一项处于 III 期、两项 处于 II 期、三项处于 I/II 期及三项处于 I 期的临床试验。公司正在评估 BL-M07D1 在治疗 HER2+乳腺癌和 HER2+胃癌的两项 II 期临床试验中，作为联合疗法的作用，以 及在治疗 HER2+乳腺癌、HER2 低乳腺癌、HER2+胃癌、HER2+╱低表达泌尿道和胃肠道 肿瘤、非小细胞肺癌、妇科恶性肿瘤、消化道肿瘤等其他实体瘤的其他试验中，作为 单一疗法的作用。 公司计划推进 BL-M07D1 作为单药疗法的 III 期临床试验，包括以下适应症： (i)HER2+乳腺癌的辅助╱新辅助治疗；(ii)HER2 低表达乳腺癌，包括未经治化疗的 HR+╱HER2－乳腺癌，以及经治一线化疗失败的三阴性乳腺癌；(iii)二线及以上 HER2+胃癌；(iv)二线及以上 HER2 突变的非小细胞肺癌；及(v)二线及以上 HER2+泛 瘤种，包括尿路上皮癌、胆管癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等。公司亦将继续探 索 BL-M07D1 与其他疗法的潜在协同效应，并推进至 III 期临床试验，包括：(i)BL-M07D1 联合帕妥珠单抗治疗一线 HER2+乳腺癌；及(ii)BL-M07D1 联合 PD-1 单抗治疗一 线 HER2+胃癌。
BL-M11D1 (CD33 ADC)
BL-M11D1 是一种创新性 CD33 特异性 ADC。CD33 是一种在髓系细胞上表达的跨膜 受体。CD33 在造血系统癌症中过度表达。先前的研究表明，85%至 90%的 AML 患者在 其白血病细胞上表达 CD33，使 CD33 成为 AML 有前景的选择性治疗靶点。BL-M11D1 的 抗体成分是吉妥珠单抗（一种靶向 CD33 的单克隆抗体），具有可介导 ADCC 的野生型 Fc。BL-M11D1 的 CD33 抗体成分通过一种组织蛋白酶 B 可裂解连接子连接至公司的新 型 TOP-1 抑制剂 Ed-04，DAR 为 10。BL-M11D1 与肿瘤细胞表面的 CD33 特异性结合， 并通过内吞作用进入细胞。内化后，BL-M11D1 通过酶促裂解释放溶酶体中的有效载 荷Ed-04。Ed-04阻断肿瘤细胞中的DNA合成，并促使肿瘤细胞凋亡。此外，BL-M11D1 抗体的 Fc 部分可介导 ADCC 效应，进一步增强对肿瘤细胞的杀伤。
据公司港股招股说明书：与市售的CD33ADC吉妥珠单抗相比，BL-M11D1具有更好 的耐受性和更宽的治疗窗口，至今没有出现肝窦阻塞症候群的报告。因此，在一至两 週的诱导治疗后，BLM11D1 可用于长期巩固维持治疗，商业潜力较大。BL-M11D1 于早 期临床试验显示出可控的安全性及抗肿瘤活性。在对复发╱难治性 AML 患者进行的 I 期临床试验中，公司已完成评估八个剂量当中的前四个剂量水平，现正按第五个剂量 水平给药。于前四个剂量未观察到 DLT 且从第三个剂量水平开始已观察到 CR。公司 目前正在中国对复发╱难治性 AML 患者进行 BL-M11D1 的 I 期临床试验。I 期试验于 2023 年 8 月启动，预计将于 2025 年完成。
BL-M05D1（Claudin18.2 ADC）
BL-M05D1 是一种自主开发的 Claudin18.2 靶向单克隆抗体的创新型 ADC。BLM05D1 目前正作为单一药物在 I 期临床试验中进行评估，有关试验包括患有多种 Claudin18.2 表达恶性肿瘤（例如胃癌）的患者。Claudin 是上皮细胞和内皮细胞紧 密连接的关键组成部分。这些紧密连接可以调节细胞间的分子流动，对于维持细胞屏 障的完整性和渗透性至关重要。Claudin18.2 是 Claudin18 的一种特定同工型，主要在胃黏膜中表达，通常不会在胃外的健康组织中发现，但已在多种癌症中发现其过度 表达，包括肺癌、胃癌、前列腺癌、食管癌及卵巢癌。由于 Claudin18.2 在正常组织 中的表达模式有限且在某些肿瘤中的表达增加，因此成为癌症治疗有吸引力的靶点。 BL-M05D1 是一种靶向 Claudin18.2 的 ADC。其可特异性地将细胞毒性有效载荷递 送至表达 Claudin18.2 的癌细胞，实现对肿瘤细胞的靶向杀伤，同时最大限度地减少 对体内正常细胞的损害。Claudin18.2 在各种实体瘤类型（包括胃癌、胰腺癌和食管 癌）中选择性地过度表达，使 BL-M05D1 成为一种针对多种癌种的多功能且潜在的突 破性疗法。公司在 BLM05D1 中设计了对靶点具有高度特异性和亲和力的单克隆抗体， 从而更有效地结合和内化肿瘤细胞。这种特异性降低了脱靶效应，从而提高了 BLM05D1的安全性。此外，公司的BL-M05D1採用的专有连接子在血液中确保其稳定性， 只有在靶细胞内化后才会释放细胞毒性有效载荷，疗效最大化的同时最大限度地降低 全身毒性。此外，BL-M05D1 还显示出前景良好的临床前疗效，具有显著的肿瘤生长 抑制作用和良好的药代动力学。公司目前正在中国进行一项 BL-M05D1 用于局部晚期 或转移性实体瘤的 I 期临床试验。公司于 2024 年 4 月启动试验，预计将于 2026 年完 成试验。公司亦于 2024 年 6 月就于美国的 BL-M05D1 的 I 期临床试验获得 FDA 的 IND 批准。
BL-B16D1 & BL-M17D1
BL-B16D1 是一种创新的双抗 ADC，具有在公司平台上开发的专有新一代有效载荷。 公司目前正在中国进行 BL-B16D1 的三项 I 期临床试验。用于治疗头颈鳞癌及其他实 体瘤的首项试验于 2024 年 6 月展开患者招募，预计将于 2026 年完成。另外两项试验 （包括一项用于治疗实体瘤，一项用于治疗乳腺癌及实体瘤）已均于 2024 年 7 月启 动，预计将于 2026 年完成。 BL-M17D1 是在公司的平台上使用与 BL-B16D1 相同的创新连接子－有效载荷技术 开发的创新型 ADC。公司已于 2024 年 6 月在中国就用于治疗实体瘤的 BL-M17D1 的两 项 I 期临床试验取得 IND 批准。
