多靶点带来更显著的减重效果，礼来替尔泊肽表现亮眼。
常见的GLP-1RA 长效化：改造方式包括化学结构、修饰、改变制剂途径和给药装置等。 化学结构修饰常见的途径有：1）通过对酶切位点进行定点修饰，以减少 DPP-4 的快速降解；2）通过与白蛋白、抗体或聚乙二醇（PEG） 等聚合物结合，增加药物相对分子质量，减少肾脏快速滤过；3）通过与脂肪酸偶联，增加对白蛋白的亲和力，以延长药物作用时间。 GLP-1由一天多次，到一天一次，到一周一次。艾赛那肽结构天然存在，半衰期仅2.4小时，一天需要注射2次，利拉鲁肽经过脂肪酸侧脸修 饰及氨基酸替换，实现半衰期延长至13小时，一天给药一次，司美格鲁肽半衰期达到7天，实现一周给药一次。
多靶点带来更显著的减重效果，礼来替尔泊肽表现亮眼。 多靶点协同，提高药效。双重激动剂或三重激动剂能够同时激活多个受体，产能比单靶点激动更显著的协同效应。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体 （GIPR）、胰高血糖素受体（GCGR）、成纤维细胞生长因子21受体（FG21R）等靶点在血糖平衡调节、脂肪代谢、食物摄入等过程中能与GLP-1 发挥协同作用，提高药物疗效。 替尔泊肽表现亮眼，多靶点研发火热：作为首个上市的双靶点(GIP/GLP-1)药品，减重效果优于司美格鲁肽，销售表现亮眼。其他双靶点在研品种紧 随其后：玛仕度肽（信达/礼来）、VK2735（viking）、BGM0504（博瑞）、RAY1225（众生）等，以及三靶点在研：Retatrutide（礼来）目前 处于III期临床阶段。
礼来Retatrutide高剂量组48周减重24.2%，刷新药物减肥纪录： 疗效：II期研究结果显示Retatrutide（GLP-1/GCGR/GIPR）在每周12mg剂量治疗48周后减，肥胖者体重减轻了24.2%，这是迄今为止药物 减肥实现的最好效果。 不良反应：最常见的不良反应为胃肠道反应，主要发生在剂量爬坡阶段，多为轻度到中度，较低的起始剂量（2mg对4mg）可部分缓解。心率的 剂量依赖性增加在24周达到峰值，此后下降。 III期试验进行中：2023年7月3日，礼来公司在ClinicalTrials.gov上注册了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂Retatrutide的两项III期试验。这些 试验旨在治疗肥胖或超重的 2 型糖尿病患者，分别招募了 1000 例和 2100 例病例。
诺和诺德CagriSema 32周治疗减重15.6%： CagriSema注射液：是诺和诺德在研的一款长效组合疗法，主要组分是GLP-1受体激动剂司美格鲁肽和一种长效胰淀素类似物cagrilintide，可以做到一周 一次皮下注射给药。 32周减重15.6%：在II期临床实验中（2022年Q3完成）， CagriSema给药32后患者体重减轻15.6%，明显优于单独给药司美格鲁肽（体重减轻）8.1%及 单独给药Cagrilintide（减轻5.1%） 。安全性良好：在实验中，CagriSema未出现严重不良反应，均为轻度及中度，且多为胃肠道不良反应。 III期临床头对头替尔泊肽：诺和诺德于2023 年 9 月启动了 CagriSema 与礼来的 替尔泊肽头对头的III期试验，该临床计划入组800例肥胖或超重患者，预 计2025年8月完成。
GLP-1不止降糖和减重，多个适应症正在拓展。根据医药魔方数据库显示：GLP-1除了在降糖及减重外，在脂肪肝、肾病、阿尔兹海默症、心 血管疾病、帕金森病、酒精成瘾等多种疾病也在开展临床研究。 司美格鲁肽适应症布局广泛。作为目前销售排名第一的GLP-1产品，司美格鲁肽在积极拓展除降糖&减重之外的适应症：慢性肾病（已提交上 市申请）、处于III期的有：MASH（代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎）、AD（阿尔兹海默症）、PAD（外周动脉疾病）等。
口服司美III期试验表现优异：OASIS 1试验（减重）和PIONEER PLUS（降糖） 。 OASIS 1试验：OASIS1 是一项为期 68 周的疗效和安全性试验，在 667 名成年肥胖症或超重并伴有至少一种合并症的患者中，每日给药一次 口服司美格鲁肽 50 mg 与安慰剂进行比较用于体重管理。两个治疗组均结合生活方式干预。在第68周时50mg组体重降幅达到 17.4%。而安慰 剂组患者的体重降幅为 1.8%。 PIONEER PLUS试验：此项试验为一项为期 68 周的 3b 期试验，在需要强化治疗的2 型糖尿病患者中，在 1 至 3 种稳定剂量的口服降糖药物 基础上，加用口服司美格鲁肽 25 mg 和 50 mg 与 14 mg 进行疗效和安全性比较。接受14/25/50mg治疗的患者，HbA1c降幅分别达到 1.5/1.9/2.2%。所有剂量的口服司美格鲁肽均显示出安全且耐受性良好的特性，最常见的不良事件是胃肠道事件，绝大多数为轻中度，随治疗 时间延长可逐渐减轻。
