潜在全球超级重磅双抗 AK112 成功挑战 K 药。
积极高效推动各治疗领域产品管线的临床开发和探索。截至 2024 年 6 月 30 日，公司重点 布局的肿瘤领域产品管线推进顺利，已读出多个 III 期数据，启动多项 III 期临床。自身免疫性疾 病领域的重点产品方面，依若奇单抗（AK101，IL-12/IL-23）已于 2023 年 8 月递交 NDA、正处 于审评阶段，古莫奇单抗（AK111，IL-17）和曼多奇单抗（AK120，IL-4R）正在积极推进 III 期临床。此外，代谢类疾病治疗领域的创新产品伊努西单抗（AK102，PCSK9）已于 2023 年 6 月递交 NDA，并处于审评阶段。
肿瘤免疫（IO）治疗是公司重点布局的治疗领域。截至 2024 年 6 月 30 日，公司正在进行临 床试验的 IO 产品包括已获批上市的开坦尼®（卡度尼利，PD-1/CTLA-4）、依达方®（依沃西，PD1/VEGF）、安尼可®（派安普利，PD-1），和莱法利单抗（AK117，CD47）、佐斯利单抗（AK119，CD73）、普络西单抗（AK109，VEGFR-2）、 AK127 (TIGIT)、AK115 (NGF)、AK129（PD-1/LAG3）、AK130（TIGIT/TGF-β）、 AK131（PD-1/CD73）及 AK132（Claudin18.2/CD47），以及于 今年推进至临床阶段的 AK135 (IL-1RAP)、AK137（CD73/LAG-3）和 AK138D1(HER3 ADC)，覆 盖了包含实体瘤、血液瘤领域等多个广泛的适应症。
两款双抗为基石药物，多模式联用覆盖广阔肿瘤市场。公司以两款核心双抗卡度尼利和依 沃西为基石产品，持续巩固 IO 双抗作为基石产品的先发优势和广谱效应，多模式联用公司自研 平台或协同同业领先的 ADC 药物或其他创新疗法，广泛拓展在不同肿瘤适应症上的布局和开 发，以充分发挥其临床和商业价值。
高效推进依沃西肺癌适应症临床开发。公司在肺癌领域进行重点布局，持续战略性推进依沃 西（AK112）的临床开发，在非小细胞肺癌（NSCLC）适应症方面开展了 5 项 III 期注册性临床， 其中两项为国际多中心临床。 AK112-303/HARMONi-2：依沃西对比帕博利珠一线治疗 PD-L1 阳性晚期 NSCLC 的 III 期临 床试验取得突破性结果，是全球首个及唯一单药对照帕博利珠单药（K 药）取得阳性结果的 III 期 临床试验。2024 年 8 月，依沃西单药一线治疗 PD-L1 阳性 NSCLC 适应症获 CDE 受理 sNDA， 并纳入优先审评，有望成为肺癌一线去化疗新标准治疗方案。 AK112-301/HARMONi-A：依沃西联合化疗对比化疗二线治疗EGFR-TKI治疗后进展的EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC（2L+EGFRm NSCLC）的 III 期临床试验结果积极，2024 年 5 月 24 日，NMPA 批准依沃西该适应症新药上市申请。 AK112-306：依沃西联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状 NSCLC 的 III 期临床试验 2023 年 8 月完成首例给药，预计 2024Q4 完成入组。
HARMONi-3：鉴于 HARMONi-2 和 HARMONi-3 均对比帕博利珠，且 HARMONi-2 已取得 突破性结果，美国合作方 SUMMIT 正积极推进依沃西联合化疗对比帕博利珠联合化疗一线治疗鳞 状 NSCLC 的全球多中心 III 期临床试验，2023 年 10 月开始入组，主要终点为 OS，预计 4 年左右 完成临床。2024 年 10 月，为实现肺癌一线全人群覆盖，SUMMIT 修改了 HARMONi-3 临床研究 方案，将入组患者人群从鳞癌扩大到“鳞癌+非鳞癌（腺癌）”，计划入组患者从 400 人增加到 1080人，主要终点设为 OS 和 PFS。
HARMONi：美国合作方 SUMMIT 主导开展的依沃西联合化疗对比化疗二线治疗接受过第三 代 EGFR-TKI治疗后进展的 EGFR 突变的局部晚期获转移性非鳞状NSCLC（2L+EGFRm NSCLC） 的全球多中心 III 期临床试验，2024 年 10 月已完成患者入组，预计将在 2025 年中获得 HARMONi 研究的顶线数据，美国 FDA 已经授予依沃西该适应症快速通道资格认定。
1. HARMONi-2 突破性结果，有望成为肺癌一线去化疗新标准方案。依沃西展现大幅度疗效优势。根据 2024 年 9 月在世界肺癌大会（WCLC）公布的 HARMONi2 重磅研究结果，依沃西对比帕博利珠在 PD-L1 表达阳性晚期 NSCLC 患者一线治疗中取得了迄 今最长的中位 PFS。 依沃西组的中位 PFS 达到了 11.14 个月，且数据仍未成熟；帕博利珠组的中位 PFS 为 5.8 个 月，且数据已经成熟。两组的 PFS K-M 曲线分离非常快，程度特别明显，PFS HR 为 0.51，依沃 西治疗可使 ITT 人群的疾病进展或死亡的风险显著降低 49%，展现出了大幅度的疗效优势。此外， 依沃西组 ORR 高达 50%，帕博利珠组的 ORR 为 38.5%，具有显著统计学差异。
依沃西不同亚组 PFS 均显著获益。无论 PD-L1 的表达水平高低，无论病理类型是鳞癌还是腺 癌，依沃西对比帕博利珠，都具有明确的临床意义上的优势。 不同 PD-L1 表达水平亚组分析：在 PD-L1 TPS≥50%人群的 PFS HR 达 0.46，在 PD-L1 TPS 1- 49%人群的 PFS HR 达 0.54。不同病理类型亚组分析：在鳞状非小细胞肺癌人群的 PFS HR 达 0.48， 在非鳞状非小细胞肺癌人群的 PFS HR 达 0.54。
依沃西安全性较好。依沃西在增加了 VEGF 作用靶点的前提下并未显著增加不良反应的发生 风险，3 级及以上 TRAEs 为 29.4%，停药率为 1.5%，与帕博利珠安全性相似。依沃西由于增加了 VEGF 靶点，有蛋白尿和高血压等抗血管生成相关的不良反应，但这方面的毒副作用相对较轻， 大都为 1-2 级，并未显著导致治疗中断。
2. HARMONi-A 有望重塑 EGFR-TKI 耐药后肺癌治疗新格局。依沃西显著延长 PFS 且 OS 长期获益趋势明显。HARMONi-A 是全球唯一在 EGFR-TIK 进展 的 nsq-NSCLC 中（接受过三代 EGFR-TKI 治疗的入组患者占比 86.3%），PFS 全亚组 HR 全面获 益（经第 3 代 TKI 治疗亚组 HR 0.48；有脑转移亚组 HR 0.40），同时唯一达到主要终点 PFS（中 位随访 7.9 个月时，mPFS 7.1 个月 vs 4.8 个月，HR 0.46）且 OS 获益呈现阳性趋势（52%数据成 熟度时，OS 曲线分离，mOS 17.1 个月 vs 14.5 个月，HR 0.8 / HR0.77）的 III 期临床研究。
依沃西整体安全性良好。依沃西组与化疗组整体 TRAEs 发生率相当，不良事件主要为化疗相 关的血液学毒性，3 级及以上 TRAEs 发生率分别为 54%和 42.9%；3 级及以上 irAE 发生率分别为 6.2%和 2.5%；3 级及以上 VEGF 靶点相关不良事件发生率仅为 3.1%和 2.5%。 全球首个上市的“肿瘤免疫+抗血管生成”的双抗。2024 年 5 月，基于 HARMONi-A 研究结果， 依沃西已经被 NMPA 批准上市，用于治疗 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR 突变的局部晚期或转移 性 nsq-NSCLC。该适应症参加了今年国家医保谈判，纳入医保目录后放量可期。
依沃西已被纳入权威指南推荐。依沃西联合化疗与目前标准治疗方案（免疫和抗血管生成和 化疗的四药联合方案）是 NMPA 针对 EGFR-TKI 耐药后 NSCLC 批准的仅有的两个疗法，但免疫 和抗血管生成和化疗的四药联合方案临床耐受性较差，经常发生用药中断。依沃西联合化疗可大 幅降低不良反应，满足持续治疗需求。目前该疗法已被纳入《2024 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南》 和《IV 期原发性肺癌中国治疗指南(2024)》，并有望纳入更多权威指南推荐，将重塑 EGFR-TKI 耐药后 NSCLC 的治疗新格局。
3. AK112+AK117 头对头 K 药，全面开发 IO 2.0 基石药物迭代潜力。依沃西多适应症全面布局。依沃西通过单药和联合用药在肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、 结直肠癌等 17 个适应症领域开展了多项临床试验。依沃西新启动了 3 项 III 期临床研究，包括依 沃西联合莱法利（CD47）联合方案对比帕博利珠单抗一线治疗 PD-L1 阳性头颈鳞癌，依沃西联合 方案一线治疗胰腺癌，以及依沃西联合方案对比度伐利尤单抗联合方案一线治疗胆道癌。头颈鳞 癌和胆道癌适应症近期均已完成首例患者入组。 免疫检查点抑制剂 CD47 单抗具有开发多癌种适应症潜力。莱法利（AK117，CD47 单抗）是 公司自主研发的新一代人源化 IgG4 单抗，可与肿瘤细胞上表达的 CD47 结合，阻断 CD47 与巨噬 细胞受体 SIRPα 的相互作用，增强吞噬细胞对肿瘤细胞的吞噬活性，从而抑制肿瘤生长，具有开 发多癌种适应症潜力。目前莱法利联合阿扎胞苷治疗血液瘤，以及莱法利单药或联合依沃西和卡 度尼利治疗多种实体瘤的 II 期临床研究正在高效开展。 血液瘤方面临床进展，莱法利联合维奈克拉和阿扎胞苷一线治疗急性髓系白血病（AML）的 II 期临床研究，以及莱法利治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的国际多中心 II 期临床研究均在入 组中；莱法利联合 AK129（PD-1/LAG-3）治疗经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的Ⅰ期临床研究获得 CDE 批准开展正在启动中。 实体瘤方面临床进展，在 2024 年 ESMO 年会上，公司首次公布依沃西联合莱法利治疗晚期 结直肠癌（mCRC）和头颈鳞癌（HNSCC）的 II 期临床研究数据。目前，依沃西联合莱法利一线 治疗 PD-L1 阳性头颈鳞癌对比帕博利珠单抗的注册性 III 期临床正在入组患者中，莱法利成为全 球首个针对实体瘤开展注册性 III 期临床的 CD47 单抗。
（1）依沃西与莱法利联合治疗 mCRC 的 II 期数据积极，有望填补 mCRC 免疫治疗空白。mCRC 的 II 期数据积极，具有突破性临床价值。MSS/pMMR 型 mCRC 肿瘤素有“免疫沙漠” 之称，既往免疫疗法相关探索获益十分有限，MSS/pMMR 型 mCRC 患者的临床标准一线治疗仍 是 FOLFOXIRI 化疗联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗方案，临床疗效比较有限。 根据 2024 年 ESMO 年会上公布的数据，依沃西联合或不联合莱法利单抗联合 FOLFOXIRI 方 案一线治疗 MSS/pMMR 型 mCRC，具有突破性临床价值。两组一线治疗 MSS/pMMR 型 mCRC 均具有高效的抗肿瘤活性，疾病控制高效，初步远期疗效令人满意，且依沃西联合莱法利单抗后 的抗肿瘤疗效更佳。
依沃西联合莱法利联合 FOLFOXIRI 方案：客观缓解率（ORR）为 88.2%，疾病控制率（DCR） 为 100%。中位随访 9.6 个月时，中位无进展生存期（mPFS）尚未达到，9 个月 PFS 率为 86.2%。 依沃西联合 FOLFOXIRI 方案：ORR 为 81.8%，DCR 为 100%。中位随访 9 个月时，mPFS 尚 未达到，9 个月 PFS 率为 81.4%。
治疗 mCRC 的两个方案安全性良好。两个方案治疗相关不良事件（TRAEs）整体安全可控。 依沃西联合莱法利联合 FOLFOXIRI 方案和依沃西联合 FOLFOXIRI 方案发生 3 级及以上 TRAEs 的发生率分别为 44.4%和 54.5%；最常见的 3 级及以上 TRAEs 主要为中性粒细胞减少和白细胞下 降等血液学毒性相关的不良反应。研究结果支持进一步评估依沃西联合或不联合莱法利联合化疗 用于 MSS/pMMR 型 mCRC 的一线治疗。
（2）AK112+AK117 头对头 K 药一线治疗 HNSCC，进一步开拓实体瘤市场。HNSCC 的 II 期数据积极。抗 PD-1 治疗是 PD-L1 阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）一线治疗标准疗法，但疗效仍然比较有限。根据 2024 年 ESMO 年会上公布的数据，针 对快速缩瘤需求特别高的 HNSCC，依沃西疗法展现了优异的 ORR 和 PFS 数据，依沃西联合莱法 利后，ORR 和 PFS 数据均获得进一步大幅提升。依沃西联合莱法利方案：ORR 为 60%，DCR 为 90%，中位 PFS 7.1 个月。依沃西单药方案：ORR 为 30%，DCR 为 80%，中位 PFS 5 个月。
依沃西联合莱法利治疗 R/M HNSCC 的安全性良好。治疗相关不良事件整体安全可控，整体 TRAEs 发生率为 66.6%，3 级及以上 TRAEs 的发生率仅为 3.3%；最常见的 TRAEs 主要为蛋白尿 （16.7%）和甲状腺功能减退（13.3%）。
全球首个注册性 III 期临床探索 CD47 单抗实体瘤疗效。2024 年 9 月，公司启动了依沃西联 合莱法利对比帕博利珠一线治疗 PD-L1 阳性 R/M HNSCC 的头对头 III 期临床研究。该研究计划 入组 510 人，主要终点为总生存期（OS）。
卡度尼利多适应症全面布局。卡度尼利（AK104）是公司自主研发的全球首创 PD-1/CTLA-4 双特异性肿瘤免疫治疗药物，与 PD-1 单抗联合 CTLA-4 单抗的联合疗法相比，毒性显著降低，具 有明显的安全性和疗效优势。随着公司在全球范围不断挖掘卡度尼利的临床价值，包括胃癌、肝 癌、肺癌、宫颈癌、胰腺癌、食管鳞癌等多个适应症的全面开发，有望为全球免疫治疗的迭代发 展带来新的机遇，具有重要的临床意义。
宫颈癌推进一线，胃癌获批一线全人群。2022 年 6 月，卡度尼利获得 NMPA 批准上市，用于 既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。目前，卡度尼利加含铂化疗联合 /不联合贝伐珠单抗一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的新药上市申请已被 CDE 受理。2024 年 9 月，卡度尼利联合方案用于局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者一 线治疗适应症获批上市。 获多项临床指南推荐，促进全球免疫治疗发展。卡度尼利基于优秀的疗效和安全性数据，已 获得《中国临床肿瘤学会（CSCO）宫颈癌诊疗指南（2024）》、《妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南（2023 版）》、卫健委《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022 年版）》、《肝细 胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2023 版)》、《中国食管癌放射治疗指南（2023 版）》、 《美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南 2023.V1：中国版》和《基于 PD-L1 蛋白表达水 平的胃癌免疫治疗专家共识（2023 年版）》等临床指南重磅推荐，将促进全球 IO 2.0 迭代发展。
1. COMPASSION-15 有望重塑胃癌治疗新格局。填补 PD-1/L1 单抗在 PD-L1 低表达及阴性人群中疗效不足的空白。根据在 2024 年 AACR 上公布的 AK104-302/COMPASSION-15 研究结果：该项研究中，PD-L1 CPS＜5 和 PD-L1 CPS ＜1 人群占意向治疗人群（ITT）的比例分别达 49.8%和 23%，远高于既往其他免疫疗法一线胃 癌Ⅲ期研究已披露数据。 在 ITT 人群中，卡度尼利方案的中位生存期（mOS）高达 15.0 个月，相比对照组的 10.8 个 月，可延长患者总生存期达 4.2 个月，与对照组相比，死亡风险降低 38%（HR=0.62）。在 PDL1 CPS ＜5 人群中，卡度尼利方案的 mOS 为 14.8 个月，与对照组相比，死亡风险降低 30% （对照组为 11.1 个月，HR=0.70）；PD-L1 CPS≥5 人群的 mOS 还未达到，与对照组相比，死亡 风险降低 44%（对照组为 10.6 个月，HR＝0.56）。 2024 年 9 月，NMPA 基于 COMPASSION-15 的研究结果，批准卡度尼利联合含氟尿嘧啶类 和铂类药物化疗用于局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者的一线 治疗，填补了目前 PD-1/L1 单抗在 PD-L1 低表达及阴性人群中疗效不足的空白，为晚期胃癌患 者提供了更为全面和高效的免疫治疗选择，不仅惠及全人群患者，也为全球胃癌免疫治疗的发 展带来了新的机遇。随着卡度尼利全球临床开发的推进，有望重塑晚期胃癌的临床治疗新格局。
2. COMPASSION-16 一线宫颈癌全人群疗效显著。主要终点 PFS 和 OS 双阳性。根据在 2024 年 IGCS 上公布的 AK104-303/COMPASSION-16 研究结果：ITT 人群中，卡度尼利方案中位 OS 尚未达到，对照组为 22.8 个月（HR 0.64，P=0.0011）， 12 个月 OS 率分别为 83.1%和 73.7%，24 个月 OS 率分别为 62.6%和 48.4%。
ITT 人群中，卡度尼利方案的中位 PFS 为 12.7 个月，对照组为 8.1 个月（HR 0.62，P＜0.0001）。 12 个月 PFS 率分别为 51.1%和 35%。随着随访时间进一步延长（截至 2024 年 4 月 30 号），卡度 尼利方案和对照组更新的中位 PFS 分别为 13.3 个月和 8.2 个月（HR 0.62）。
填补不适合使用贝伐珠单抗的宫颈癌患者治疗的临床空白。2022 年 6 月，卡度尼利单药治疗 既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌获批上市，填补了中国晚期宫颈癌免疫治疗的 空白。COMPASSION-16 研究中，不联合贝伐珠单抗时，卡度尼利方案相较对照组降低死亡风险 50%（OS HR 0.5），卡度尼利方案填补了不适合使用贝伐珠单抗的宫颈癌患者治疗的临床空白。
一线治疗晚期宫颈癌全人群疗效显著。COMPASSION-16 研究中，在 CPS＜1 人群，卡度尼 利方案降低死亡风险 23%（OS HR 0.77）；在 CPS≥1 人群，卡度尼利方案降低死亡风险 31%（OS HR 0.69）；在 CPS≥10 人群，卡度尼利方案降低死亡风险 32%（OS HR 0.68）。进一步证明卡度 尼利一线治疗晚期宫颈癌全人群的显著疗效，有效弥补当下 PD-1 单抗在 PD-L1 低表达及阴性宫 颈癌中疗效有限的临床空白，为晚期宫颈癌患者提供高效的免疫治疗方案。2024 年 4 月，卡度尼 利一线治疗宫颈癌 sNDA 已获受理。
