科伦博泰是开发 ADC 的先行者之一，在 ADC 开发方面积累了超过十年的经 验。
科伦博泰是中国首批及全球少数建立内部开发 ADC 平台的生物制药公 司之一，该平台支持公司在 ADC 的整个生命周期内进行系统开发。ADC 平 台 OptiDC 由三个能力支柱支持：对生物靶点和疾病的深入了解、经过测试 和验证的 ADC 设计与开发专业知识以及 ADC 核心元件库。经过十多年的发 展，公司已开发出一套 ADC 核心元件库，使公司能够设计出针对不同生物 靶点进行优化的定制 ADC，以解决各种适应症中的医疗需求。公司在 ADC 工 艺开发、制造和质量控制方面积累了丰富的专业知识，这对于将 ADC 从临 床试验带到临床应用至关重要。
OptiDC 平台已经通过广泛的研究和试验进行测试，包括十多项临床或临床 前 ADC 候选药物的验证。公司的 ADC 设计策略完美体现在公司核心产品 SKB264 应用的专有药物连接子策略 Kthiol 中，通过结合一种不可逆转抗体 偶联新技术、一种 pH 敏感型毒素释放机制和一种同源搭载、DAR 为 7.4 的 中等强效毒素，该策略实现了安全性与效力之间的平衡优化。 公司 ADC 平台的主要能力及技术涵盖 ADC 开发的所有重大方面，包括以下 方面：
抗体发现及优化。公司已开发生物信息学辅助的抗体发现工作流程，包 括一系列高通量筛选系统和稳健的抗体优化工作流程，当中涉及基于关键 可开发性、有效性及安全性参数对候选抗体进行仔细评估。该等流程使公司 能够生产出具有更好靶点选择性和更大治疗窗口的抗体，并使公司能够为 公司的 ADC 候选药物选择具有有效载荷－连接子的抗体优化联合策略。
有效载荷筛选。公司已建立一个广泛的细胞毒性小分子库，并开发一个 流畅的工作流程，以同时在体外/体内筛选数百种连接子有效载荷组合。这 令公司能够有效地识别具有理想细胞毒性、旁杀能力、血浆稳定性、半衰期 及可能克服耐药性的作用机制的有效载荷分子。利用公司的小分子平台，公 司内部开发了一系列不同作用模式（例如细胞毒性杀伤及免疫调节）的专有 有效载荷小分子，以与不同类型的连接子配对，使公司可针对目标适应症及 分子靶点实现优化的有效载荷－连接子联合。
连接子修改。理想的连接子应(i)将有效载荷稳定地锚定在循环中的抗体 上，并在肿瘤中选择性高效释放有关载荷；及(ii)具有增加 ADC 整体疏水性 的化学部分，以避免在发挥疗效之前在体内聚集和快速清除。凭借公司在连 接子化学方面的专业知识，公司能够创建合理稳定的亲水性连接子，在肿瘤 中进行选择性切割，以降低不良毒性并提高治疗窗口。
专有的偶联技术。连接子有效载荷与抗体偶联的方式会影响 DAR 以及 最终 ADC 产品的稳定性和不良毒性。公司已开发出专有的偶联技术，使公 司能够定制公司 ADC 的 DAR，这有助于创建有效载荷毒性和偶联有效载荷 分子数量的不同组合，以平衡各 ADC 的抗肿瘤效力和安全性。尤其是，公 司的专有连接子及偶联技术使公司能够在无需修饰抗体的情况下实现位点 特异性和数量特异性偶联，这使公司能够生产具有以下特征的 ADC：(1)与若 干其他 ADC 公司使用的其他连接子技术相比，偶联稳定，有效载荷－连接 子在循环中过早释放的风险较低；(2)与使用传统非位点特异性偶联的 ADC 相比，同构型高，具备统一的预先指定 DAR，因此 PK 特征更统一，ADC 活 性也更统一；(3)与通过抗体修饰设计的 ADC 相比，工程设计更容易且成本 更低。 此外，长期来说，公司正在建立新颖的 ADC 设计，进一步推进公司的 ADC 产品组合，包括：(1)进一步优化公司的有效载荷╱连接子技术以巩固 ADC 能力，可实现连接子有效载荷的位点特异性及固定 DAR 偶联；及优化亲水 性和稳定性的连接子，以改善 ADC PK 特性及安全窗口；(2)开发配备双靶向 抗体的 bsADC 以增强临床效益； (3)开发其他新型 ADC 设计，比如 iADC、 RDC、双有效载荷 ADC；(4)开发针对非肿瘤疾病的具有非细胞毒性有效载荷 的 ADC。
作为公司另一项核心 ADC 在研药物，A166（博度曲妥珠单抗）针对 3L+ HER2+ BC 的关键 2 期试验(n=123)已经达到主要终点，基于此，公司已于 2023 年 5 月向 CDE 递交该适应症的 NDA。此外，公司于 2023 年 6 月在国内启动了针 对 2L+晚期 HER2+ BC 的确证性 3 期试验(n=356)。除乳腺癌之外，公司亦在 进行 HER2+其他实体瘤临床 1b/2 期试验。 A166 有望成为首个获批 HER2+ BC 的国产 ADC。目前国内有 3 款 HER2 ADC 已获批上市，分别是罗氏 T-DM1(恩美曲妥珠单抗)，第一三共/阿斯利康 DS8201（德曲妥珠单抗）和荣昌生物的 RC48(维迪西妥单抗)。A166 有望成为 继 RC48 之后的第二个国产 ADC，以及获批 HER2+ 乳腺癌的首个国产 ADC。 除科伦博泰外，恒瑞 SHR-A1811 也于 2024 年 9 月 14 日递交 2L+ HER2+ NSCLC 适应症的 NDA。
A166 采取高有效载荷低毒性 DAR 设计，使用位点特异性偶联技术，通过 稳定酶可裂解连接子将新型高细胞毒性微管蛋白抑制剂 duostatin-5 在低 DAR 的条件下与具有与曲妥珠单抗相同的氨基酸序列的 HER2 单抗偶联， 确保 HER2 靶点的有效识别和结合。
HER2+ BC：A166 疗效与 Enhertu 相当，安全性潜在同类最佳
根据 NCCN 指南，晚期 HER2 阳性乳腺癌一线治疗首选曲妥珠单抗+帕妥珠 单抗+紫杉类药物，二线治疗采取 T-Dxd，三线采取 Tucatinib+ 曲妥珠单抗+卡 培他滨或 T-DM1，四线或以上治疗采取曲妥珠单抗和其他化疗药物的联用，或 Margetuximab-cmkb + 化疗、或奈拉替尼+卡培他滨。中国 CSCO 指南与 NCCN 指南 大致类似，除了曲妥珠单抗+多西他赛+吡咯替尼可用于一线、T-DM1 目前在中国可 用于二线（T-Dxd 在中国于 2023 年 7 月才获批）、以及存在其他二线治疗用药（例 如，吡咯替尼+卡培他滨、伊尼妥单抗+长春瑞滨等）。
虽然抗 HER2 治疗近些年有所进展，但依旧存在大量患者存在耐药或严重毒 副作用（T-DM1 存在肝脏、心脏及胚胎毒性，DS-8201 存在间质性肺炎及胚 胎毒性），因此安全性更高的 HER2 ADC 将潜在可满足复发或耐药 HER2+患 者的需求。 A166 具备和 Enhertu 相当的疗效数据，潜在同类最佳安全性。在此前披露 的末线 HER2+ BC 适应症一期数据中(N=81)，4.8mg/kg (RP2D 剂量组)实现了 73.9% ORR，跟 Enhertu 在 2L+/3L+ HER2+ BC 疗效数据大致相当（分别为 79%、 70%），略低于恒瑞 SHR-A1811 (76.3% ORR)；12.3 个月的 mPFS，低于 Enhertu 17.8-28.8 个月，我们认为 mPFS 的差异可能来源于 A166 招募的病人较 Enhertu 试验处于更末线，因为 A166 病人之前治疗线数中位数为 3，而 Enhertu 两个试验病人之前治疗线数均为 2。安全性方面，A166 ≥3 级不良 反应为 49.4%，严重不良反应为 4.9%，均低于 Enhertu 和 SHR-A1811，更为 亮眼的是 ILD 发生率为 0，亦低于 Enhertu 和 SHR-A1811。由此可见，A166 具备潜在同类最佳的安全性数据。
除了上述两款核心 ADC 产品之外，公司其他 ADC 产品包括 5 款处于 1 期的 候选药物，即 SKB315 (CLDN18.2 靶点，1a 期），SKB410（Nectin-4 ADC, 1a 期）， SKB518（未披露靶点 ADC，1 期），SKB571(双抗 ADC, 已授权给默沙东，1 期），SKB535(未披露靶点 ADC，已授权给默沙东，1 期)和多项临床前资产。
SKB315 (CLDN18.2 ADC)
SKB315 是一款针对晚期实体瘤治疗的新型 CLDN18.2 ADC。SKB315 采用自主 研发的人源化 CLDN18.2 单抗以及独特的有效载荷－连接子设计。CLDN18.2 在胃癌和胰腺癌等缺乏有效治疗手段的常见致命性癌症中高度表达，而其 正常表达则局限于胃黏膜。这种选择性表达使得 CLDN18.2 成为一个有前景 的药物靶点。与单抗相比，靶向 CLDN18.2 ADC 可能是一种更有效的治疗策 略，因为 ADC 主要通过细胞毒性有效载荷及旁观者效应发挥抗肿瘤作用， 这可能克服肿瘤中 CLDN18.2 低表达或异质性，而传统上单抗的疗效受到限制。 公司已于 2022 年 2 月开始 SKB315 (CLDN18.2 ADC) 用于治疗 CLDN18.2+ 晚 期实体瘤的 1 期试验 (CTR20220285)，计划招募 270 人，包括胃癌、胰腺癌、 及其他实体瘤三个队列，目前正在进行中。此外，默沙东已于 2024 年 7 月 退还 SKB315 全球权益，公司因此重获 SKB315 全球权益。 目前进度最快的 CLDN18.2 ADC 为康诺亚/阿斯利康 CMG901（已于 2024 年 4 月开展全球临床 3 期 2L+ GC 适应症）、信达 IBI343（已于 2024 年 6 月开 展国际 3 期临床 3L+ GC 适应症）、礼新医药 LM-302(已于 2024 年 6 月开展 国内三期临床 3L+ GC 适应症)、SHR-A1904(已于 2024 年 10 月开展国际三 期临床 2L GC/GEJC 适应症)。
SKB410 (Nectin-4 ADC)
SKB410 是一款靶向晚期实体瘤的新型 Nectin-4 ADC。SKB410 采用差异化的 有效载荷－连接子策略，配备了中等毒性的有效载荷，可潜在降低毒副作用， 并特别使用了具有平衡稳定性的亲水连接子，旨在优化药代动力学 (PK) 特 性并在肿瘤部位加速有效载荷释放，以期提升疗效。 公司正在开展若干活动以支持默沙东全球临床开发，包括在中国进行的 SKB410针对晚期实体瘤患者的1a期临床试验（于2023年2月获得IND批准）。
SKB518
SKB518 是一款由公司利用「OptiDCTM」平台技术研发的具有自主知识产权 的新型 ADC 药物，在临床前研究中显示出良好的疗效和安全性窗口期，拟 用于治疗晚期实体瘤。于 2024 年 6 月，公司收到国家药监局药审中心批准 用于晚期实体瘤的 SKB518 的 IND 申请的临床试验通知。1 期研究的患者入 组工作正在进行中。
SKB571
SKB571 是一款新型双抗 ADC，主要针对肺癌、消化道肿瘤等多种实体瘤。 通过科学的靶点组合选择和差异化的双抗分子设计，提升对肿瘤的靶向性， 并有利于克服肿瘤异质性，提升疗效。通过搭配 OptiDCTM 平台的高亲水性 毒素－连接符策略，该资产 DAR 值均一且展现了良好的体内药代动力学性 质。目前海外权益已于 3Q24 授权至默沙东，公司保留中国区权益。
SKB535
SKB535 是一款由公司针对靶点生物学特点，利用 OptiDCTM 平台技术研发 的具有自主知识产权的新型 ADC 药物，拟用于治疗晚期实体瘤。公司已于 2024 年 11 月 15 日收到来自 CDE 的 IND 批准。
公司目前有 8 款已进入临床阶段的在研非 ADC 产品。进度最快的 A167（PDL1）及 A140（西妥昔单抗生物类似药）已向 CDE 提交上市申请，其次是 A400 （RET 抑制剂）处于关键 2/3 期。更早期的资产包括 A296(STING 激动剂)、 A223(JAK1/2)、A227(KOR 激动剂)、SKB378（TSLP）和 SKB336(FXI/FXIa)。
A167（塔戈利单抗）
A167 是一种靶向 PD-L1 的人源化单抗。靶向 PD-L1 及其受体 PD-1 已经成为 癌症免疫治疗的基石，PD-(L)1 单抗目前被广泛认为是 1L 癌症免疫治疗药物。 近年来市场上基于 PD-(L)1 单抗的组合策略，取得令人鼓舞的临床开发进展。 A167 作为公司免疫疗法的支柱，不仅可以作为单药治疗，更重要的是可与 公司 ADC 资产及其他肿瘤资产联用。 公司拥有 A167 大中华区权益，大中华区以外地区权益已授权至和铂医药。 公司已于 2021 年 11 月递交 3L+NPC 适应症的 NDA，2024 年 5 月递交 1LNPC 适应症（与化疗联用）的 NDA。 此外，公司正积极探索 A167 联合 ADC 资产作为早线治疗的潜力。目前 SKB 和 A167 联用 2 项国内临床试验均处于 2 期： （1）SKB264±A167 在 1L HER2- 乳腺癌（即 1L TNBC 和 1L HR+/HER2-BC）适 应症 2 期试验正在进行中，计划招募 175 人。此前披露的 2 期初步疗效和安 全性数据均好过 DS-1062 和 DS-8201 在 BEGONIA；（2）SKB1L+A167±化疗在 1LEGFRwtNSCLC 适应症上临床 2 期试验正在进行 中，计划招募 426 人。此前 2 期队列 1A 和队列 1B 初步数据显示出优秀的 疗效数据和安全性数据。
A140 (西妥昔单抗生物类似药)
A140 是一款 EGFR 单抗西妥昔单抗的生物类似药。公司于 2023 年 9 月向国 家药监局递交了 A140 治疗 RAS 野生型 mCRC 及 HNSCC 的 NDA 申请，已获 得受理。A140 有望成为国产首个上市的西妥昔单抗生物类似药。
A400（RET 抑制剂）
A400（或 KL590586，EP0031）是一款下一代选择性转染过程中重排(RET)抑 制剂，有望成为中国首款国产用于治疗 RET+实体瘤的下一代选择性 RET 抑 制剂。 据报道，在大约 2%的癌症中，RET 变异是主要的致癌因素，最常见于 A400 旨在针对的首要两个适应症 NSCLC 及甲状腺髓样癌(MTC)中。尽管截至 2024 年 6 月 30 日两款第一代选择性 RET 抑制剂已在中国获批用于 RET+实体瘤 的治疗，但疗效有限，部分原因是获得性 RET 耐药性突变，且出现如高血压 和血液学毒性等安全性问题，突显出需要能够克服耐药性突变、具有更高安 全性和更好疗效的新型选择性 RET 抑制剂。A400 采用新型专利分子结构设 计，有望解决选择性 RET 抑制剂耐药性，同时保持靶点选择性、疗效和安全 性并能够降低生产成本和难度。 公司拥有 A400 大中华区权益，大中华区以外地区权益已授权至 Ellipses。在 大中华区，基于 A400 在 1L 和 2L+晚期 NSCLC 患者中的良好初步结果（1L 和 2L+晚期 RET+NSCLC 的 ORR 分别为 80.8%和 69.7%），公司于 2023 年 7 月开 始针对 1L 及 2L+晚期 RET+NSCLC 的关键试验，患者入组工作正在进行中。 在国外，A400 的 IND 申请已于 2022 年 6 月获得 FDA 批准。截至目前，A400 针对 RET 融合阳性实体瘤适应症获得 FDA 的孤儿药认定，针对 RET 融合阳 性 NSCLC 获得 FDA 快速通道资格认定。2024 年 4 月，A400 获得 FDA 批准 进入 2 期临床开发。
A296(STING 激动剂)
A296（或 KL340399）是一款具备差异化分子设计的新型第二代 STING 激动 剂，具有启动冷肿瘤的抗肿瘤免疫的潜力，有望为与公司其他免疫治疗资产 一起联合使用。该药物在晚期实体瘤适应症已在中国启动 1 期试验，目前处 于剂量递增阶段。 目前，免疫疗法主要依赖于免疫检查点抑制，对冷肿瘤的作用有限。STING 是一种模式识别受体，通过介导促炎 I 型干扰素(IFN-I)反应在激活免疫中发 挥核心作用。其可以应答于环二核苷酸(CDN)形式的 DNA 而被激活，CDN 是 由两个连接形成环状结构的核苷酸组成的化合物。多项已发表的临床前研 究表明，STING 激动剂与免疫检查点抑制剂联合使用时可以增强免疫治疗效 果，这表明 STING 激动剂具有作为一种新型免疫治疗策略的潜力。目前进入 临床阶段的第一代 STING 激动剂为 CDN 形式，不稳定，因此需要瘤内注射， 这严重限制了其临床适用性。 A296 是一种新型第二代小分子 STING 激动剂，具有新型非 CDN 混合双分子 结构，从而提高了药物活性、稳定性及溶解度。A296 改进的特性可能导致 持久的 STING 激活，并允许通过 IV 及瘤内途径有效地给药，从而可能增加 适用性。 截至目前，全球无获批的 STING 激动剂；包括 A296 在内，中国有 6 款 STING 激动剂处于 1 期或以上阶段（均处于 1 期）。目前公司 IV 剂型 1a 期试验及 瘤内注射剂型 1 期试验分别于 2022 年 4 月、7 月在中国启动。
A223 (JAK1/2 抑制剂)
A223 是公司非肿瘤管线主推产品之一，目前 RA（类风湿性关节炎）和 AA （斑秃）两个适应症均处于临床 2 期。 A223 为选择性抑制 JAK1 及 JAK2 两种主要类型 JAK 的小分子。JAK－STAT 通 路是细胞因子转导细胞外信号以诱导炎症、控制免疫应答及协调造血的关 键信号途径。JAK 是一组与细胞因子受体相关的四种酶，在细胞因子暴露后 会被激活。通过其酶活性，被激活的 JAK 吸收及激活下游信号分子 STAT，其 驱动细胞核中的细胞因子应答基因表达程序。由于 JAK 在介导有关许多免疫 介导疾病的发病机制的多种细胞因子的发出信号方面发挥关键作用，JAK 已 成为治疗多种自身免疫性疾病（如 RA 及 AA）的有吸引力的靶点。A223 在 机制上与三磷酸腺苷(ATP)竞争 JAK1/2 的 ATP 结合位点。由于 JAK1/2 的酶活 性需要 ATP，A223 的结合会抑制 JAK1/2 的活性。这可中断 JAK-STAT 信号传 导，从而抑制细胞因子介导的炎症并防止 RA 的关节损伤和 AA 的毛囊损伤的 进展。
A223 配置保留靶点选择性及优化药理特性的结构设计，已在三项已完成的 试验和两项正在进行的试验中展现出令人鼓舞的安全性，其中大多数治疗 中出现的不良事件为轻度或中度，且并无发生通常由获批准的 JAK 抑制剂 报告的黑框警示相关安全性问题。
RA：目前公司正在进行中重度 RA 患者 2 期试验，患者入组已完成。根 据其 2 期试验的初步临床数据，A223 在中重度 RA 患者中显示出良好的 抗风湿疗效，接受 12 周 2mg 的 A223 与安慰剂组之间产生显著且具有 重大统计学意义的 ACR20（美国风湿病学会 20 反应标准）差异为 35.1% （63.6% vs. 28.6%）及 ACR50（美国风湿病学会 50 反应标准）差异为 33.7%（39.4% vs. 5.7%）。
AA：公司正在中国进行一项针对重度 AA 患者的 2 期试验。Olumiant®和 Litfulo®是 FDA 批准的仅有的两种用于治疗重度 AA 的系统性口服药物， 同时也是中国唯二获批用于相同适应症的口服特定疾病疗法。
A277（KOR 激动剂）
A277 可能是中国首批用于治疗 CKD-aP 的外周限制性κ阿片受体(KOR)激动 剂之一，公司目前正在国内开展针对慢性肾脏疾病相关瘙痒(CKD-aP)患者的 2 期试验。CKD-aP 是一种令人痛苦的慢性瘙痒症，患者人群众多且治疗需求 未得到满足。截至 2024 年 6 月 30 日，中国尚无外周 KOR 激动剂获批上市。 A277 是一种新型外周限制性 KOR 激动剂，可选择性激活 KOR，但不激活 mu 阿片受体(MOR)或其他阿片受体。A277 专门设计用于限制其进入 CNS，并选 择性地将其作用限制在脑外感觉神经和某些免疫细胞上的 KOR，从而潜在地 最小化阿片类药物诱导的药物依赖性、呼吸抑制和便秘以及与中枢作用的 KOR 激动剂相关的烦躁不安和幻觉。A277 在一项已完成的 1b 期临床试验中 显示出潜在的疗效和良好的安全性，在中重度 CKD-aP 维持性血液透析患者 中，A277 在降低瘙痒数值评定量表（一种广泛采用的瘙痒强度评估标准） 方面显示出潜力，且未发生阿片类药物依赖、呼吸抑制和便秘。这些积极的 临床结果表明 A277 有可能作为安全有效的 CKD-aP 治疗选择。
SKB378（TSLP 抑制剂）
SKB378 靶向 TSLP，一种在哮喘病理生理中具有重要作用的细胞因子（引发 炎症反应的核心调节因素）。公司已完成 SKB378 在中国健康受试者中开展 的 1 期临床试验。 哮喘可大体上分为两种临床炎症表型：嗜酸性和非嗜酸性，二者的特征分别 是 2 型和非 2 型炎症，表现出不同的免疫反应模式。最新研究显示 TSLP 在 两种类型的哮喘中扮演重要角色，靶向 TSLP 的治疗策略在哮喘治疗中展现 出不受表型限制的巨大潜力。
特泽鲁单抗（Tezepelumab）是唯一在美国获批用于治疗重度哮喘的抗 TSLP 药物，且其疗效不受患者（非）嗜酸性粒细胞表型的影响，目前在中国 3 期 临床，并已于 11 月 22 日提交哮喘适应症的 NDA。
SKB336（FXI/FXIa 单抗）
SKB336 是一款创新的 FXI/FXIa 单抗，作为抗凝药物，可用于预防和治疗血 栓栓塞性疾病，包括全膝关节成形术(TKA)后的静脉血栓栓塞(VTE)。公司已 完成血栓适应症在中国健康受试者中开展的 1 期试验。 血栓栓塞性疾病是一类广泛存在且潜在致命的疾病，其特征是异常形成的 血栓堵塞血管。目前主要的抗凝治疗使患者发生严重和潜在危及生命的出 血并发症的风险增加，因为其靶点也是正常凝血所必需的，因此需要出血风 险较低的新型有效抗凝剂。截至 2024 年 6 月 30 日，尚无抗 FXI/FXIa 药物获 得国家药监局批准。根据弗若斯特沙利文的资料，SKB336 是中国首批国产 抗 FXI/FXIa 药物之一，已进入临床试验阶段。 FXI/FXIa 被认为是一个极具潜力的抗凝靶点，尽管它们对于启动正常的血液 凝固并非必不可少，但却在促进血栓形成中扮演关键角色。血栓形成指的是 血液在血管内异常凝固，导致血栓的生成。已发表的临床前期研究表明， FXI/FXIa 的缺失导致血栓稳定性降低，并阻止血管闭塞，这表明靶向 FXI/FXIa 的治疗策略有望成为一种安全且有效的方法，用于预防和治疗血栓栓塞性 疾病，例如 TKA 后的 VTE。
