GLP-1 全球大市场，持续并购空间较大。
接力 PD-1，GLP-1 展现出更大的市场潜力。自 21 年 FDA 批准诺和诺德司美格鲁肽治疗成 人肥胖症后，GLP-1产品迎来快速增长期，2030年GLP-1市场有望超1300亿美金（Evaluate Pharma），我们认为 GLP-1 有望成为接棒 PD-1 的下一个重磅，基于： 1）适应症多，人群基数大：GLP-1 可用于治疗减重、降糖、心血管疾病、慢性肾病等多种 疾病，其中仅肥胖人群就达 8+亿人（2024 全球肥胖地图），vs PD-1 为泛肿瘤治疗，22 年 全球新增癌症患者 2000 万人（WHO）； 2）用药时间长：GLP-1 治疗慢性疾病，患者存活期长，可实现长期用药 vs PD-1 治疗癌 症患者，生存期较短； 3）迭代类型多：不同于 PD-1，GLP-1 在最初的单靶点注射剂基础上，衍生出口服制剂、 双靶点、三靶点、CB1、胰淀素、ActRII、MSTN 等多种类型，满足多样化需求。
MNC 相继布局 GLP-1，行业方兴未艾，持续并购机会涌现。相较 PD-1 曾经有 15 家 MNC 有布局，GLP-1 目前仅诺和诺德和礼来周制剂产品销售领先，仅 10 家 MNC 拥有 GLP-1 产品且布局不全面。考虑到 GLP-1 系列产品的多样化，头部 MNC 需要构建产品矩阵以增 强竞争力，我们认为持续并购依然是未来 GLP-1 领域的主要方向。
GLP-1 方向之一：长效化。安进率先实现每月一次给药，52 周减重 20%，石药集团布局每月一次司美格鲁肽。GLP-1 已实现从一日两次（艾塞那肽，半衰期 2.4h）到一日一次（利拉鲁肽，半衰期 13h）到一 周一次（司美格鲁肽，半衰期 7 天）的转变，安进的 MariTide（AMG133）半衰期 14-25 天，有望实现一月一次给药。2 期临床数据显示，MariTide 52 周肥胖不伴有糖尿病试验组 平均减重约 20%，52 周肥胖伴有糖尿病试验组平均减重约 17%，所有剂量组均显著减重且 52 周尚未达到减重平台，安全性较好（因胃肠道副反应停药率＜8%）。我们认为 MariTide 有望凭借长效化给药，在疗效和安全性与周制剂相当的情况下，占据一定市场份额。此外， 石药集团布局每月一次长效司美格鲁肽，已进入临床 1 期。
GLP-1 方向之二：口服小分子，提升依从性。多肽口服生物利用度较低，需提高 10-20 倍用量。19 年 9 月，口服司美格鲁肽 Rybelsus 获 FDA 批准治疗糖尿病，24 年 1 月中国获批治疗糖尿病，减重临床也取得成功。但由于多 肽分子量较大，需提高 10-20 倍用量，需要较高成本并带来较大副作用：1）司美格鲁肽： 68 周数据显示，注射剂仅需 2.4mg 用量即可达到 15.3%的减重效果（安慰剂调整，下同）， 而片剂需要 50mg 剂量才可减重 15.6%；2）VK2735（GLP-1/GIP）：注射剂最高剂量组 10mg/15mg 组可实现 13 周减重 11.2/13.0%，而 VK2735 片剂在 80mg 以上剂量组才显示 较好的减重效果（80mg/100mg 4 周分别减重 3.8/6.8%）。
GLP-1 小分子：辉瑞&礼来进度较快，follow 者众多。 辉瑞：1）Danuglipron 为全球首款完成 1 期临床的 GLP-1 小分子，辉瑞在 23 年 12 月公布 2 期临床数据，尽管减重效果较好（26 周减重 4.8-9.4% vs 安慰剂增重 0.17%，32 周减重 6.9-11.7% vs 安慰剂增重 1.4%），但停药率超 50%（vs 安慰剂 40%），且半衰期较短（一 日两次用药），不再进入 3 期临床；2）23 年 6 月，辉瑞第二款 GLP-1 小分子 Lotiglipron 由于肝毒性（转氨酶明显升高）副作用停止开发；3）24 年 7 月辉瑞宣布 Danuglipron 缓释 剂型（一日一次给药）将推进关键临床。 礼来：18 年以 5000 万美元首付款+里程碑+专利使用费自中外制药引入临床前 GLP-1 小分 子 Orforglipron，23 年 6 月 2 期临床显示 36 周减重 8.6-12.6%（vs 安慰剂减重 2.0%），且 安全性较好（停药率 14-19% vs 安慰剂 2.0%），目前处于 3 期临床，礼来预期 25 年中结束。
国内研发者众多，1 期疗效数据难分高下。目前已有多款 GLP-1 小分子披露 1 期临床数据， 多数产品可在 4 周达到礼来 Orforglipron 一期临床 12 周的疗效（最高减重 6.3%，安慰剂 调整），其中恒瑞 HRS-7535 减重 5.4%（安慰剂调整），罗氏/Carmot CT-996 减重 6.1%（安 慰剂调整），华东医药 HDM1002 减重 4.9-6.8%，拓臻生物 TERN-601 减重 4.9%（安慰剂 调整），疗效数据难分高下。礼来路线的阿斯利康/诚益 AZD5004 减重 2.2%（安慰剂调整）， 硕迪 GSBR-1290 12 周减重 6.2%（安慰剂调整后）减重效果与礼来 Orforglipron 相当。
GLP-1 小分子安全性：胃肠道副反应为主，早期临床难分伯仲。1）辉瑞 23 年 12 月公布 Danuglipron 治疗肥胖的 2 期数据，停药率超 50%（vs 安慰剂 40%），恶心发生率 73%和 呕吐发生率 47%均较高，且为一日两次给药，不会推进 3 期临床，但辉瑞将其优化为缓释 剂型，尝试一日一次给药，并于 24 年 7 月表示即将推进至关键临床；恒瑞 HRS-7535 与拓 臻 TERN-601 一期 4 周均未发生停药；2）礼来 23 年 6 月公布 Orforglipron 治疗减肥的 2 期数据，安全性较好（26 周停药率 14-19% vs 安慰剂 2%），已推进 3 期临床，但阿斯利康 /诚益 AZD5004 一期 4 周停药率 10%，硕迪 GSBR-1290 有 40.5%的受试者降低剂量且胃 肠道副反应较高（恶心 89%，呕吐 62%），安全性仍有待验证。
国产 GLP-1 小分子出海正盛，重点关注华东医药。国内多厂家布局 GLP-1 小分子，其中诚 益生物于 23 年 11 月以 1.85 亿美金首付款+18.25 亿美金里程碑+分成将 GLP-1 小分子 AZD5004 海外权益出售给阿斯利康，恒瑞医药于 24 年 5 月将 GLP-1 小分子（HRS-7535）、 GLP-1/GIP 双靶点（HRS-9531）和 GLP-1/GIP/GCGR（HRS-4729）海外权益以 1 亿美 金首付款+59.25 亿美金里程碑+分成授权给与贝恩资本合资成立的子公司，闻泰医药于 24 年 12 月将 GLP-1 小分子 VCT220 海外权益授权给箕星药业，翰森制药于 24 年 12 月将临 床前 GLP-1 小分子 HS-10535 全球权益授权给默沙东。国内仍有众多在研产品，其中华东 医药 HDM1002 进展最快（国内 2 期临床，美国 5M23 获批临床），歌礼制药 ASC30 有望 实现更低频率给药（半衰期 60 小时）。
GLP-1 方向之三：多靶点组合。多靶点协同，有望提高减重效果，并带来其他获益。GLP-1R 具有促进胰岛素分泌、降低 血糖和减轻体重等作用，GIPR 在高血糖时增加胰岛素分泌、在低血糖时则刺激胰高血糖素 的释放，而 GCGR 可参与人体血糖及能量的调节，多靶点组合有望提高减重效果。此外， FGF21 有就改善血脂的作用，有望对 MASH、高血脂等疾病起效。
礼来替尔泊肽打头阵，探索更强减重组合。1）海外：礼来替尔泊肽分别于 22 年 5 月和 23 年 11 月获 FDA 批准治疗降糖和减重，销售快速爬坡（24 年销售额 164.66 亿美金， +208%yoy），Viking 的 VK2735 后来居上，仅 13 周安慰剂调整后最高减重 13%（vs 替尔 泊肽 52 周最高减重 15.2%），礼来亦布局 GLP-1/GIP/GCGR 三靶点，减重效果更优；2） 国内：信达率先布局 GLP-1/GCGR 的减重和降糖适应症已分别于 24 年 2 月和 8 月在国内 申报上市，恒瑞、博瑞、众生、翰森等多厂家布局 GLP-1/GIP 双靶点且已展现优异疗效（24 周恒瑞 HRS-9531 6mg 扣安慰剂减重 16.7%，24 周博瑞 BGM0504 15mg 扣安慰剂减重 18.5%）；联邦制药和乐普医疗 GLP-1/GIP/GCGR 均已进入 2 期临床。
联合 FGF21，开发降脂相关适应症。FGF21 可调节血脂，有望治疗 MASH、高血脂等。东 阳光药已于 11M24 将 GLP-1/FGF21 双靶点 HEC88473 海外权益以 1200 万美金首付款 +9.26 亿美金里程碑授权给 Apollo；华东医药另辟蹊径，率先布局 GLP-1/GCGR/FGF21 三靶点 DR10624，为全球 First in Class，重度高甘油三酯血症已进入国内 2 期临床。
