COPD 发病机制复杂，亟需开发新型药物。
COPD 主要的危险因素包括吸烟、室内外的空气污染、遗传、职业性粉尘和化学 物质及下呼吸道感染。目前已经探究出一些 COPD 在人体内的发病机制，主要包 括 3 类： 气道炎症：有害物质激活气道内的肺泡巨噬细胞，被激活后会释放各种细胞因子。 蛋白酶与抗蛋白酶失衡：有害物质进入气道后，还可引起肺泡的慢性炎症，募集 大量的巨噬细胞和中性粒细胞聚集，前者可产生半胱氨酸蛋白酶与基质金属蛋白 酶，后者可产生丝氨酸蛋白酶与基质金属蛋白酶。以上蛋白酶可水解肺泡壁中的 弹性蛋白与胶原蛋白，从而使肺泡壁溶解、破裂，小肺泡腔融合形成大肺泡腔， 产生肺气肿。 氧化与抗氧化失衡：有害物质破坏细胞后通常产生大量活性氧，活性氧的积累可 氧化抗蛋白酶使其失活，活性氧还可继续破坏肺泡细胞，诱发更严重的慢性炎症 反应。
2002 年 Cosio 等提出 COPD 发展的自身免疫假说，该假说也是目前新药研发的 主要理论依据。假说认为炎症反应通过以上三种机制引发肺损伤及自身组织成分 暴露后，后者作为自身抗原被自身反应性 T 细胞识别，诱导其活化增殖，并进一 步促进巨噬细胞和中性粒细胞街道的炎症反应从而加重肺损伤。
2.1 吸入治疗药物是目前治疗的基石药物
药物治疗可以缓解 COPD 的症状，减少急性加重的频率和严重程度，提高运动耐 量和改善健康状况。目前药物治疗多用于稳定期，且多数为吸入药物。 COPD 常用药物包括支气管舒张剂、吸入性糖皮质激素（ICS）以及其他药物。 支气管舒张剂可松弛支气管平滑肌、扩张支气管、缓解气流受限从而减轻 COPD 症状，是治疗的“基石药物”。与口服药物相比，吸入制剂的疗效和安全性更好， 因此多首选吸入治疗。目前主要的支气管舒张剂有 β2 受体激动剂、抗胆碱能药物 以及茶碱类药物。
2.2 现有药物多缓解症状，实际应答率不高
当前绝大多数药物仅针对疾病症状，靶向潜在炎症或延缓疾病进展的治疗措施有 限。临床中，吸入三联疗法（LABA+LAMA+ICS）被规定为 COPD 患者的强化药 物治疗；其中，对于血嗜酸粒细胞≥300 的 COPD 患者，2024 年 GOLD 推荐初始 治疗可选用三联疗法；而对于需要用 ICS 治疗的患者，三联疗法更是首选。 但尽管已升级至三联疗法，仍有约 50%的 COPD 患者持续经历急性加重事件， 且三联疗法对肺功能的改善有限。治疗后仍有 31%的患者出现症状恶化，28%的 患者出现急性加重事件。
另外，部分患者因吸气流速不足和手口协调性差，不能准确使用吸入装置，导致 三联疗法并未能发挥其应有的作用。此外激素类药物的使用常常带来较大的副作 用，患者较为抵触且激素使用时间长易出现细菌感染等问题。 COPD 领域十余年无新疗法上市，2024 年获批上市的 PDE3/4 抑制剂 Ensifentrine 成为十余年来第一款上市的新药，该药物采取雾化吸入的方式。但仍存在难以使 用雾化设备的患者较难获益，基层医生认知不足，雾化设备操作难度大，基层医 院难以渗透等问题。因此开发新型给药途径、使用便利且使 COPD 急性加重期患 者获益更多的药物迫在眉睫。
基于度普利尤单抗的良好疗效，COPD 治疗将迎来变革。
荃信生物：多靶点布局 COPD，深度开发自免领域
荃信生物成立于 2015 年，是一家专注于自身免疫及过敏性疾病生物疗法的生物医 药高新技术企业。目前已有 1 款产品获批上市，2 款产品处于临床Ⅲ期，4 个品种 分别处于临床Ⅱ期及Ⅰ期，适应症覆盖银屑病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、 哮喘及炎症性肠病等多个疾病领域。目前公司已有 3 款产品布局 COPD 疾病领域， 靶点涉及 IL-4Rα、IL-33 和 TSLP，其中以 TSLP 为靶点的 QX008N 已进入临床 Ⅰ期，且国内权益已授权健康元，其余 2 个产品也处于临床申请阶段。
三生国健：专注抗体类药物研发，COPD 领域多产品布局
三生国健是中国首批专注于创新型抗体药物研究并持续创新的生物药企，目前公 司已上市 3 款产品，在研产品 14 个，专注自免及肿瘤领域。目前公司在 COPD 领 域布局丰富，公司针对 IL-4Rα靶点的 SSGJ-611 国内研发进度第二，基于度普利 尤单抗 COPD 适应症的成功上市，SSGJ-611 有望迅速跟进并进入该市场。除此之 外，公司还布局了针对 IL-33 靶点的 SSGJ-621，目前中美 IND 均已成功获批。
康诺亚生物：COPD 研发进度快，有望获得先发优势
康诺亚生物成立于 2018 年，是一家专注于自免及肿瘤治疗领域的创新生物疗法公 司，目前其主力产品司普奇拜单抗已经获批上市，获批适应症为成年人特应性皮 炎的治疗以及慢性鼻窦炎伴鼻息肉。司普奇拜单抗也对 COPD 展开了研究，目前 已进入临床Ⅱ/Ⅲ期阶段，是目前针对 COPD 在研进度最快的 IL-4Rα单抗，若获 批上市，有望获得先发优势，迅速与赛诺菲抢占市场份额。除此之外，康诺亚还 布局了接力管线，针对 TSLP 靶点的 CM326，目前处于临床Ⅰ期阶段，也处于研 发第一梯度。
随着度普利尤单抗的 COPD 成功获批，为十多年来难以攻克的生物制剂开发提供 了新思路。但针对 COPD 开发失败的临床试验仍有很多，目前仅有 IL-4Rα靶点 的可行性得到验证，TSLP、IL-33/ST2 等热门靶点仍存在一定风险，特别是 ST2 单抗的研究。从罗氏披露的 ST2 单抗 Astegolimab 的临床数据看，使用血嗜酸性 粒细胞计数、痰嗜酸性粒细胞计数、吸烟史进行分层比较，仍未找到可获益的目 标人群，研发的不确定性大大增加。
