自免市场空间广阔，多靶点干预有望进一步提升疗效。
自身免疫疾病是由于机体免疫系统异常而对自身抗原产生免疫反应进而导致自身机体损伤的一类疾病的总称。 自免市场是仅次于肿瘤的第二大市场：根据Frost & Sullivan数据统计，2022年全球自免市场规模为1323亿美元，2030年有望提升至1767亿美元，自免领域2022 年-2030年复合增长率3.68%。 中国自免市场空间提升潜力大：根据Frost & Sullivan数据统计，2022年全球自免市场规模为肿瘤市场规模的64.5%；而2022年国内自免和肿瘤市场分别为29亿 美元及347亿美元，自免市场规模仅为肿瘤市场的8%，对标国际市场仍有较大提升空间。
自身免疫性疾病的特征是T细胞和B细胞对机体自身成分的异常反应，导致组织破坏和器官功能障碍，根据Song Y等人2024年发表于《Signal Transduct Target Ther》的文章，目前为止研究人员已经发现了大约150种自身免疫性疾病。自免疾病可分为系统性自身免疫性疾病（以全身多器官或多组织受累为主要特点，如 类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性血管炎等）和器官特异性自身免疫性疾病（主要影响一个组织或器官，如自身免疫性肝病、I型糖尿病 等），患者往往基于受累器官或组织的不适症状分别选择到不同科室就诊。
2023年，Conrad等人在《柳叶刀》发表的一项基于英国人群的队列研究在2000-2019年间纳入约2200万居民，跟踪分析了19种常见自身免疫疾病，结果显示共 有978,872例新发病例，该研究期间的总体患病率约10%，并且疾病可发生于0–95岁的任何年龄，63.9%的新患者为女性，年龄与性别标准化发病率均呈上升趋 势。此外，流行病学数据显示，自身免疫性疾病还表现出季节性和地区性差异。
T细胞细胞因子与自身免疫疾病
CD4+ T细胞是免疫系统的关键组成部分，在不同的细胞因子环境中naïve CD4+ T 细胞可分化为不同CD4+ T辅助细胞（Th）亚群，主要包括Th1、Th2、Th17、 Treg（T调节细胞）和Tfh（滤泡T辅助细胞）等。Th1/Th2/Th17细胞分别执行不同类型的适应性免疫反应，Th1细胞通过激活1型巨噬细胞（M1）诱导1型应答， 抵御细菌、病毒和原生动物等细胞内病原体的侵袭，Th2细胞通过激活2型巨噬细胞（M2）以及招募嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞，参与对抗寄生虫 感染的2型反应，Th17细胞通过协调中性粒细胞的持续招募以及诱导肠道、肺部和皮肤等屏障组织上皮细胞产生抗菌肽，介导清除细胞外细菌和真菌的3型反应。
每个Th细胞亚群都具有独特细胞因子分泌谱系，参与不同的免疫反应，而这些细胞因子在自身免疫性疾病的发病机制中起关键作用。Th1、Th17、Th22和Th9亚 群通常驱动致病性效应反应，而Th2、Treg、调节性T细胞（Tr1）和Th3亚群则介导调节反应。Tfh则在B细胞活化中发挥作用。
白介素通路自免双抗靶点组合梳理
白细胞介素（interleukin，IL）是由淋巴细胞、巨噬细胞等多种细胞的一类细胞因子，在免疫调节和稳态中起着重要作用。根据细胞因子的结构同源性可将白介素 分为不同蛋白质家族。目前已有多个靶向白介素通路单抗药物上市，在自身免疫和炎症疾病的治疗中占据重要的地位，如赛诺菲/再生元的IL-4Rα靶向单抗度普利 尤单抗（2024年销售额141亿美元），艾伯维/BI的IL-23p19靶向单抗利生奇珠单抗（2024年销售额117亿美元），强生的IL-12p40单抗乌司奴单抗（2024年销售 额104亿美元）、诺华的IL-17单抗司库奇尤单抗（2024年销售额61亿美元），诺华的IL-1β抑制剂卡那单抗 (2024年销售额15亿美元) 等，在这些临床已经验证的 靶点中进一步开发双抗是细胞因子双抗靶点组合的重要思路之一。
艾伯维：IL-1β/IL-1α双抗lutikizumab治疗HS已进入III期
IL-1家族包括7种具有激动剂活性的配体IL-1α/β、IL-18、IL-33、IL-36α/β/γ，三种受体拮抗剂IL-1Ra、IL-36Ra、IL-38以及一种抗炎细胞因子IL-37。
研究表明IL-1α和β在HS病变中升高，艾伯维lutikizumab（ABT-981）可同时结合并抑制IL-1α和IL-1β，lutikizumab单药治疗化脓性汗腺炎（HS）已经进入III期研 究阶段；此外，lutikizumab单药治疗UC、AD以及联合利生奇珠单抗治疗CD正在开展II期研究。
2024年1月，艾伯维公布其lutikizumab治疗抗TNF治疗失败的中重度HS成人患者的II期试验数据。该试验纳入153名患者，其中70.6%患者基线时处于病情严重的 Hurley 3期阶段（Hurley分期系统根据病损的范围及有无瘢痕、窦道将HS分为3期）。患者被随机分配接受皮下注射lutikizumab（100 mg Q2W、300 mg Q2W或 300 mg QW）或安慰剂。结果显示，在第16周达到HS临床应答（HiSCR 50）这一主要终点：接受lutikizumab 300 mg Q2W或300 mg QW治疗的患者的应答率 均高于安慰剂组，分别为59.5% vs 35.0%（名义p=0.027）和48.7% vs 35.0%（名义p=0.197）。
安全性方面，所有剂量的受试者普遍耐受性良好。出现TEAE的受试者比例在lutikizumab治疗组（70.8%）和安慰剂组（75.0%）中基本相似，最常见的不良事件 为HS（10.6%）、腹泻（8.8%）、头痛（8.8%）、瘙痒（6.2%）、接触性皮炎（5.3%）、湿疹（5.3%）和鼻咽炎（5.3%）。SAE发生率在lutikizumab治疗组 为5.3%，而安慰剂组为2.5%，未出现死亡病例和中性粒细胞减少症事件报告。任何TEAEs、SAEs、感染或严重感染均未出现剂量依赖性趋势。
TSLP双抗治疗呼吸系统自免疾病
TSLP是一种多效性细胞因子，主要由上皮细胞释放以应对人体各种环境损伤，也可由平滑肌细胞、角质形成细胞、成纤维细胞、肥大细胞、单核-巨噬细胞和树 突状细胞（DC）等释放。TSLP位于多个炎症级联反应顶端，是2型炎症重要驱动因素。在促进2型炎症反应过程中，TSLP作为上皮细胞分泌的警报素，触发气 道对过敏原/病原体的初始炎症反应。TSLP可直接作用于DC细胞以促进Th2细胞成熟、有助于生成以TSLPR表达为特征的记忆Th2细胞的子集、广泛作用于其他 先天免疫细胞（特别是ILC2和肥大细胞）；此外，TSLP还可以刺激感觉神经末梢，引起瘙痒症状。因此，TSLP多态性与多种过敏性炎症、慢性炎症、自免疾病 以及癌症相关，包括哮喘、过敏性鼻炎、嗜酸性粒细胞增多症、AD等。
哮喘作为一种慢性气道炎症性疾病，通常会因气道中的上游“警报素”TSLP对吸入的过敏原、惰性物质或病原体做出反应而诱发；此外，其病理与Th2型细胞因 子（IL-5、IL-13和IL-4）升高和气道嗜酸性粒细胞浸润有关，研究数据表明，哮喘气道炎症的严重程度与TSLP的表达水平呈正相关。因此基于TSLP的双抗往往 会哮喘作为首发适应症。特泽利尤单抗是当下唯一一款已经上市的抗TSLP人源化单克隆抗体，以高亲和力结合TSLP并阻断效应细胞上TSLPR-TSLP- IL-7Rα三 元复合物的形成，以达到抑制TSLP诱导的人DC成熟和趋化因子产生，以降低炎症发生的目的，从而减缓严重未控制哮喘患者的恶化并改善生活质量。2021年12 月特泽利尤单抗全球初次获批，用于哮喘维持治疗，2022-2024年销售放量迅速，分别为2.49亿美元、6.53亿美元（+162.2%）以及12.19亿美元（+86.7%）。
TCE治疗自免临床效果已经IIT试验初步验证
TCE是目前应用最广泛的双特异性抗体，其一端连接靶抗原定位致病细胞，另一端连接T细胞的CD3表位以激活T细胞，从而招募T细胞并直接诱导穿孔素和颗粒 酶介导的靶细胞破坏。此前，TCE主要应用在肿瘤领域，靶向肿瘤细胞的肿瘤特异性相关抗原（TAAs）。
已上市的肿瘤TCE产品通过IIT临床试验在自身免疫病中初步证实疗效，2024年，TCE在多个自免治疗领域完成概念验证：
系统性红斑狼疮（SLE）：Alexander T等2024年9月在《NEJM》发表文章，强生的CD3/BCMA双抗teclistamab使1例难治性SLE患者粘膜皮肤和肌肉骨骼症 状得到完全缓解。治疗后，患者的B细胞和浆细胞被迅速清除，蛋白尿显著下降，抗双链DNA抗体水平恢复正常，皮肤和关节症状完全消退，成功实现完全缓 解且不再依赖药物。
系统性硬化（SSc）：Subklewe M等2024年6月在《European Journal Of Cancer》发表文章，安进的CD3/CD19双抗blinatumomab首次在1例SSc患者中表 明Blinatumomab可以实现深度B细胞耗竭，带来皮肤评分mRSS的改善和肢端灌注的改善。
类风湿关节炎（RA）：Bucci L等2024年4月在《Nature Medicine》上发表文章，blinatumomab在多药耐药的RA患者中显示出积极成果，治疗6例难治性RA 患者均达到临床缓解，自身抗体显著下降，外周血中的B细胞数量大量减少。
MCE：B细胞自免疾病治疗新方向
髓系细胞是人体先天免疫活动的主要细胞成分，包括巨噬细胞、肥大细胞、树突状细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等。迄今为止，已表征鉴 定了多达25种不同的髓系细胞，其中每种髓系细胞在支持免疫应答方面都起到独一无二的作用。
巨噬细胞是固有免疫系统中的吞噬细胞，能够识别、吞噬并消化外来病原体，并同时清除人体自身的死亡细胞、细胞残片等，在发育、体内平衡、和维持组织 稳态中发挥重要作用。除了吞噬作用，巨噬细胞还可以通过抗原呈递，分泌趋化因子和细胞因子的方式参与免疫反应，激活其他免疫细胞并增强它们的浸润。
巨噬细胞的活化异常以及极化失衡后的表型失调都是SLE以及LN等疾病中的已知致病因素之一。例如，SLE患者的巨噬细胞在清除凋亡细胞（apoptotic cells， AC）方面存在缺陷。凋亡细胞积累可能会暴露或释放自身抗原并激活自身反应性B细胞，从而导致患者丧失对自身抗原的耐受性并产生自身抗体，由此产生的 免疫复合物（IC）沉积会对受影响的不同器官造成组织损伤。因此，靶向并激活巨噬细胞有望成为SLE等疾病的潜在疗法之一。
髓系细胞疗法与TCE类似，通过“结合-激活-杀伤”三部曲，完成髓系细胞对B细胞的杀伤，从而达到SLE治疗的效果。
