GLP-1RAs在糖尿病、肥胖等多个适应症显示优异疗效。
GLP-1，全称为胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide-1），是一种由肠道L细胞分泌的肠促胰素类激素，主要 作用是在进食后增强胰岛素的分泌、抑制胰高血糖素的释放，从而调节血糖水平。GLP-1在糖尿病、肥胖、心血管及 代谢性疾病治疗中具有重要意义。
胰高血糖素原存在于肠L细胞或大脑中，它在被前蛋白转化酶1切割后，裂解为78-107和78-108两种不同的GLP-1。 第一种是30个氨基酸组成的GLP-1的酰胺化形式，即GLP-1(7–36)酰胺；第二种是甘氨酸延伸成的31肽形式，即GLP1(7–37)。人体内大部分有效GLP-1以GLP-1(7–36)酰胺的形式存在。
GLP-1在治疗2型糖尿病方面具有多重机制。首先，GLP-1能够在高血糖状态下刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，且这种作 用具有葡萄糖依赖性，有助于降低低血糖风险。其次，它能抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素，减少肝糖输出，从而降低 空腹血糖水平。此外，GLP-1还能延缓胃排空速度，抑制餐后血糖快速上升。更重要的是，研究显示GLP-1具有保护 和改善β细胞功能的潜力，包括促进其增殖、抑制凋亡等，从而延缓糖尿病的进展。这些机制的综合作用使GLP1RAs在2型糖尿病治疗中显示出优异的疗效和安全性。
GLP-1在治疗肥胖方面的效果主要依赖于其对中枢神经系统及胃肠系统的综合调节。它能作用于下丘脑的食欲调控中 枢，增强饱腹感、抑制食欲，从而减少热量摄入。此外，GLP-1可延缓胃排空，延长餐后饱腹时间，进一步帮助控制 体重。一些动物研究还提示GLP-1可能促进棕色脂肪活性和能量消耗。目前，多个GLP-1RA产品（如司美格鲁肽 Wegovy、替尔泊肽Zepbound）已获得美国FDA批准用于长期体重管理，并在临床和实际使用中显示出体重显著下 降的效果，是当前治疗肥胖的重要药物选择。
近年来，全球GLP-1抑制剂销售额迅猛增长，2024年销售额达到近500亿美元。其中，司美格鲁肽是最受欢迎的 GLP-1药物，2024年销售额已经超过200亿美元，其次是替尔泊肽，2024年销售额达到164亿美元，此外，其他的 GLP-1抑制剂产品销售规模虽然相对较小，但是也处于快速增长的通道。
因为海外的GLP-1抑制剂在我国上市时间相对较晚，所以中国GLP-1药物的市场表现存在滞后性，但从目前趋势来看， 市场仍处于爆发的前期，2024年GLP-1RAs市场规模已经达到105亿元。
在目前全球已经有三款GLP-1RAs的减肥适应症获FDA批准上市，分别为利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽，其中诺 和诺德研发的利拉鲁肽上市最早，但是减肥效果相对较差，随后诺和诺德研发的司美格鲁肽减肥适应症在2021年上 市，效果远超利拉鲁肽。2023年礼来研发的替尔泊肽减肥适应症获批，减肥效果好于司美格鲁肽。
针对减肥适应症最早上市的GLP-1RA是利拉鲁肽，是诺和诺德研发的，上市后销售额快速增长，2022年超过15亿美 元。2021年诺和诺德研发的用于减肥适应症的司美格鲁肽上市后，因为更好的减肥效果销售额爆发式增长，2024年 达到84.40亿美元，取代了利拉鲁肽。替尔泊肽在2023年上市，因相比司美格鲁肽更好的减肥效果，销售额迅猛增 长，2024年达到49.26亿美元，未来有望超越司美格鲁肽。
在目前针对减肥适应症，我国已经有5款GLP-1RAs上市，包括利拉鲁肽、贝那鲁肽、司美格鲁肽、替尔泊肽和玛仕 度肽。利拉鲁肽和贝那鲁肽均为短效制剂，且减肥效果相对一般，预计未来市场空间有限。司美格鲁肽、替尔泊肽和 玛仕度肽减肥效果相对较好，且为每周注射一次，虽然减肥适应症目前没有进入医保，但销售额已经开始快速增长， 市场潜力较大。
目前大多数的GLP-1RAa均为注射给药，但随着对GLP-1药物研发的逐步深入，口服药成为了GLP-1未来发展的核心 趋势之一，相比于传统的注射剂型，口服GLP-1抑制剂拥有更高的便利性和可接受度，患者的依从性更好。
口服多肽类药物在体内面临严峻的药代动力学障碍。首先是酶降解，胃肠道内的多种肽酶会迅速分解多肽，使其失 活；其次是黏液屏障，药物难以穿透胃肠道黏液层到达上皮细胞表面。第三个障碍是跨膜吸收困难，多肽无法直接穿 过上皮细胞膜，因其分子大且缺乏特定转运通道。
Rybelsus是由丹麦诺和诺德公司开发的全球首个口服GLP-1受体激动剂，Rybelsus 的最大优势在于其口服给药方 式，相较传统的注射型GLP-1药物，在提升患者依从性和初始接受度方面具有独特优势。但由于口服生物利用度极低 （约0.4–1%），其14毫克/天的药效大致相当于 Ozempic 0.5–1毫克/周的水平。这种差异反映出在剂量选择上， Rybelsus 需通过提高剂量频率来弥补口服吸收的限制，以实现与注射型相似的临床疗效。
Rybelsus采用SNAC作为吸收促进剂，提升局部pH、抑制酶活性并帮助药物扩散。SNAC通过暂时改变细胞膜流动 性，增强药物的被动扩散，从而促进semaglutide穿过胃上皮细胞进入血液。这一技术使Rybelsus成为首个成功实现 口服的GLP-1药物。
