罕见病指发病率极低的非常见疾病。罕见病的定义随不同司法管辖区而异，如下所示：美国定义的罕见病为患病率低 于万分之五或患者总数低于20万（根据1983年的《孤儿药法案》）；欧盟的定义为患病率低于万分之五或患者总数低 于25.6万的疾病；中国则由国家卫计委（现为国家卫健委）制定罕见病目录，目前收录了121种罕见病。据弗若斯特 沙利文资料显示，目前约80%罕见病因遗传缺陷所致，四分之三的病例在儿童时期发现，五岁前的死亡率为30%。总 体而言，估计罕见病影响全球3.5%-5.9%的人口。然而，大多数罕见病缺乏治疗手段，反映出在全球范围内，对这类 致命或慢性致残疾病的迫切医疗需求尚未得到满足。
据弗若斯特沙利文资料显示，全球罕见病市场规模预期将由2020年的1,351亿美元增至2030年的3,833亿美元，期内 复合年增长率为11.0%。据Evaluate Pharma资料显示，孤儿药预期将占据全球处方药销售的五分之一。我们认为， 其增长得益于以下因素：1）孤儿药数量增加，是由于临床成功率提升、试验周期缩短，及罕见适应症所需招募的患 者较少；2）由于迫切的医疗需求未得到满足，制药公司在与支付方谈判时具有较强的定价能力；3）市场独占期较 长（孤儿药为7-10年，非孤儿药则为3-5年）；4）报销的制度改革提高了患者的负担能力。
2018年5月22日，中国政府发布首份中国罕见病目录（CRDL），其中包括121种罕见病。此外，该目录主要来源于原 国家卫生和计划生育委员会医疗管理局成立的罕见病诊断、治疗和护理专家委员会的专业意见。CRDL共收录121种 罕见病，如白化病、肌萎缩侧索硬化症、戈谢氏病、卡尔曼综合征、马凡综合征、法布雷病、血友病、低磷血症、粘 多糖症贮积症（MPS）、阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）、进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）等。
在发布CRDL后，国家卫生健康委员会（“国家卫健委”）还推出了《罕见病目录制订工作程序》，为未来的CRDL更新 提供了更清晰的指引。这项文件《工作程序》指出被纳入CRDL的罕见病需要满足四项条件：1）基于国际国内临床 证据，具有低患病/发病率，2）对患者及患者家庭造成沉重的负担，3）明确知晓发病机制，并已确定诊断方法，4） 已有经济上可负担的干预措施，或疾病疗法（暂未获批的疗法）已被纳入国家研究项目。2021年，国家卫生健康委 员会（“国家卫健委”）宣布启动第二版CRDL的编撰工作，预计将收录更多罕见病。 弗若斯特沙利文估计，首份CRDL收录中国的121种罕见病的将惠及超过300万患者。同时罕见病在欧盟和美国分别影 响约3,000万和2,500-3,000万的患者。因此，若采用美国或欧洲的更广泛定义来推断，估计中国患有一种或多种罕见 病的患者总数可能超过1亿人。
据弗若斯特沙利文资料显示，中国罕见病药物市场总额从2016年的5亿美元增至2020年的13亿美元，期间复合年增 长率为29.9%。弗若斯特沙利文预计，2020年至2030年，中国罕见病药物市场总额将以34.5%的复合年增长率增长 至259亿美元，而美国和世界其他地区于同期的市场增长率分别为10.5%和10.0%。此外，中国罕见病药物市场占全 球市场的比重预计将从2020年的1.0%增至2030年的6.8%，主要是是中国的改革将利好罕见病市场前景，有望带来更 多创新药物的上市，以及药物可及性和可负担性的提高与改善。
图：2016年至2030年中国罕见病用药市场预测
我们认为，中国罕见病药物市场的增长得益于以下主要驱动因素：
大量未被医治的患者群体：中国有大量的罕见病患者。但由于治疗选择有限，诊断不足，以及市场发展和法 规的制定有待完善，因此较美国和欧盟地区相比，中国患者获得的治疗不足。与美国相比，基于总人口规模 和患病率，中国的患者总数估计至少为美国市场的4倍。但按美元计，中国罕见病药物的市场规模仅相当于 美国的一小部分，这表明中国罕见病药物市场存在较大的增长空间。此外，随着新的罕见病病种研究不断被 纳入医学文献，以及诊疗水平的提高，罕见病生态系统将迎来持续发展，并能继续拓宽全球的罕见病目录。
罕见病诊疗意识提高及精准疗法进步：由于医患对罕见病缺乏了解，诊断延误属常见现象，尤其是在罕见病 生态系统构建尚不成熟的地区。此外，由于治疗方法有限，全球包括中国在内的大量患者在确诊后无法得到 有效的治疗。截至2020年12月，中国首个CRDL收录的罕见病中，仅有约69款药物获批上市（其中29款为专 门治疗罕见病的药物）。而美国、欧洲和日本等发达地区约有180款的获批上市。相比之下，国内市场具有巨 大潜力，但市场开发滞后。
有望出台配套政策：2018年5月22日，中国政府正式发布首批CRDL，其中收录了121种罕见病。CRDL的发 布解决了中国罕见病“没有官方定义、没有具体政策支持、没有医疗保险承保”等问题。该目录的出现有助 于提高社会对罕见疾病的意识，提高医务人员罕见疾病的诊疗能力，为孤儿药研发提供激励并加快行业发展 ，并提高孤儿药的可负担性。罕见病的分类基于国际共识， 这必将促进罕见病临床试验和医疗政策制定方面的国际合作。值得注意的是，2021年，国家卫健委宣布启动 第二版CRDL的编撰工作，有望纳入更多罕见病。
中国政府已出台一系列政策，以支持罕见病药物行业发展，并解决目前患者、支付方、医疗机构和药企面临的挑战。 我们预期长期政策扶持在未来将延续。
2015年1月：《关于发布国际多中心药物临床试验指南（试行）的通告》：该文件由国家药监局于2015年1月发布并于 2015年3月生效，就开展国际多中心临床试验及为涉及中国或国内的国际多中心临床试验提供数据参考提供指引。
2016年5月：《药品上市许可持有人制度试点方案》：该文件由国务院办公厅于2016年5月发布，提供了中国10个省药 品MAH制度的详细试点方案。根据MAH制度，试点区内的国内药品研发机构及人员有资格成为药品上市许可持有人， 而毋需成为药品生产企业。
2017年10月：《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》：由国务院发布，并于2017年10月8日起 生效，该文件包含如下支持政策：在中国境内开展多中心临床试验的，经临床试验组长单位伦理审查后，其他成员单 位应认可组长单位的审查结论，不再重复审查。
2018年7月：《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》：该文件由国家药品监督管理局于2018年7月发布，提供 了接受境外临床试验数据的基本原则。
2018年11月：《临床急需境外新药名单》：该文件由药品审评中心于2018年11月发布，并分别于2019年和2020年更新。 根据国家药监局和国家卫健委就新药纳入临床急需境外新药名单事宜发布的《关于临床急需境外新药审评审批相关事 宜的公告》，据此，申请人可直接递交其新药申请以及相关材料。CDE将设立特别渠道加快审评程序。就尚未确定及 尚未官方宣布的药物品种，申请人可随时与CDE沟通并尽快递交新药申请。
2019年11月：《关于延长授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点期限的决定》：该文件由全国人民 代表大会常务委员会于2018年10月26日发布。该文件将MAH制度延期至2019年11月4日。
2020年7月：《药品注册管理办法》：该办法由国家药品监督管理局发布，自2020年7月起生效。该办法旨在取代2007 年发布的《药品注册管理办法》、《中华人民共和国药品管理法》以及《中华人民共和国药品管理法实施办法》。 2020年7月：《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》：该文件由国家药品监督管理局于2020年7月发布，进 一步明确了创新药的快速审批路径。
2020年12月：《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》：该文件由国家药品监督管理局于2020年12月发布，旨在引 导创新药物的开发者与药品审评中心根据事项的重要性进行沟通。与药品审评中心的沟通可分类为一类/二类/三类会 议。I类会议为解决药物临床试验过程中遇到的重大安全性问题和突破性治疗药物研发过程中的重大技术问题而召开 的会议；II类会议为药物在研发关键阶段而召开的会议，主要包括IND前会议、II期临床试验结束及III期临床试验启动 前会议、递交新药上市申请前会议及风险评估和控制会议；III类会议指I类或II类会议之外的会议。
丰富的临床资源可促进临床推进：据我们的文献研究的检索，临床试验设计及患者招募是孤儿药获批上市过 程中面临的主要障碍。但研究表明，疾病诊断方案一经确定，罕见病的临床试验患者招募工作更加顺利，其 患者脱落率远低于一般临床试验。此外，罕见病患者对新药以及实验性疗法的接受度更高。这降低了患者招 募成本并减少了大量招募以防患者脱落的必要。在中国，罕见病患者在数量较为集中的专科医院接受治疗， 有助于更高效地获取患者和KOL的临床资源。因此，我们认为，中国丰富的临床资源将进一步推动罕见病治 疗研究的发展。
可负担性的提高有望进一步加强商业模式的吸引力：罕见病行业具有高效的业务模式。据弗若斯特沙利文， 大多数罕见疾病由病理明确的基因突变引起，这有助于提高技术和监管成功率（“PTRS”）。根据Evaluate Pharma，相较非孤儿药，处于临床三期/已递交NDA/BLA阶段的孤儿药的试验规模较小（孤儿药与非孤儿药 的临床试验，平均分别招募538名与1,491名患者），审批期较短（分别为10.2个月与13.0个月），处于临床三 期/已递交NDA/BLA阶段的孤儿药项目预期投资回报率是非孤儿药的1.89倍。我们认为，随着支付政策的逐 步完善(如，省级医保目录以及省/市罕见病支付试点项目)，罕见病药物的投资回报将进一步得到提高。
技术创新及基因疗法的出现：在对症治疗（ST）和酶替代疗法（ERT）之外，罕见病创新疗法不断涌现，可 满足大量未满足的医疗需求。创新疗法包括补体靶向疗法或基因疗法。值得注意的是，约80%的罕见病由遗 传缺陷引起，而CRISPR和RNAi等基因疗法已经显示出在治疗罕见病方面的潜力。近期在基因工程及重组病 毒载体开发领域的进展，激发了外界对该领域的关注。目前有多个基因治疗产品已获得批准，如渤健开发的 SPINRAZA以及诺华（AveXis）开发的用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的Zolgensma。
在过往的孤儿药开发过程中，有多项政策鼓励和创新溢价支持，以帮助创新药企收回数额庞大的研发成本。在没有这 些扶持政策的情况下，这些创新药企可能面临亏损。根据Evaluate Pharma，每位孤儿药患者的年平均治疗费用为 150,854美元，而非孤儿药则为33,654美元（基于对2018年美国销售排名前100的药物分析）。孤儿药溢价造成患者获 得治疗的难度不断增加。
图：美国前100种药物每年每位患者的中位成本（2014年至2018年）
针对这些罕见病创先疗法，目前当务之急是如何改善支付端的瓶颈。但目前国家/地区之间的医疗支付制度存在较大 差异。这是由于各国家/地区在政策、财政能力、医疗资金分配、医疗保险和报销制度不同所致。我们总结了部分地 区基于社会保险和商业保险模式下的罕见病的支付政策：
社保模式：在社保模式下，罕见病费用由政府资助保险报销。在大多数欧盟公司中，罕见病药物由公共医疗 基金支付（根据Orphanet Journal of Rare Disease以及艾昆纬，罕见病药物支出约占欧盟医药支出总额的 7.2%）。此外，由于罕见病药物和非罕见病药物的药物经济学计算方式不同，罕见病药物费用由专项的基金 报销。
商业保险模式：在美国商业保险行业发展较为完善，商业保险公司为有保险的患者支付罕见病药物的大部分 费用，作为补充，由制药公司为没有参保或覆盖不足的患者提供患者援助计划（PAP）。
在2018年发布首份CRDL后，中国政府也出台多项与定价及医保支付相关的政策，以提高罕见病药物的可负担性及可 及性，包括纳入国家医保目录（即，约40种罕见病药物已纳入2020年国家医保目录，其中16种为罕见病专用药）。并 对一批21种孤儿药和4种原料药给予定价优惠，其中进口与国产的增值税（VAT）降至3%，我们认为，中国罕见病支 付环境正逐渐发展，这将显著提高患者治疗的费用可负担性和药物可及性。
目前，由于各地医疗预算和报销政策不同，各省市的医保覆盖范围有一定差异。例如，对于目前未纳入国家医保目录 的罕见病药物，北京对若干罕见病药物的治疗费用报销高达80%，而浙江和青岛则采用地方报销目录，以减轻患者的 经济负担（例如，戈谢病患者每年自付费用可低至人民币3万至15万元，而报销政策出台前则为人民币300万元）。
在所有地方政府的罕见病报销政策中，可以从提供较高罕见病报销标准的地区归纳出7种主要模式，包括专项基金模 式、大病谈判模式、财政缴费模式、政策性商业保险模式、医疗救助模式、医疗保险补充模式和自我申报模式。例如，在浙江省的报销模式下，罕见病治疗年度总费用人民币30万元以下按80%报销，人民币30万元至70万 元之间按90%报销，人民币70万元以上按100%报销。
根据弗若斯特沙利文，目前全球有7,000多种罕见病缺少已获批上市或者效果理想的疗法。目前罕见病临床前药物开 发所面临的最大障碍之一是缺乏有效的动物模型。但最新的技术进步可以赋能啮齿动物模型的创新开发，并加快药物 发现的进程。这也为生物科技公司提供了与大型制药公司在罕见病领域的同台竞争机会。
从治疗的角度出发，基因疗法是治愈因突变导致功能丧失的罕见遗传性疾病的最具潜力的疗法。FDA批准的两种治疗 罕见病的基因疗法（即Spark Therapeutics公司用于治疗RPE65突变相关视网膜营养不良的Luxturna以及诺华用于治 疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的Zolgensma）已在市场上赢得一席之地，即是基因疗法临床潜力的证明。我们注意到 生物制药行业正积极探索创新疗法来治疗由基因错位引起的罕见病。具体方法包括新的基因插入方法，以及在治疗过 程中能有效穿透人体，以触及难以达到的组织的创新疗法。
罕见病研究领域正在探索的一项基于细胞基因疗法的腺相关病毒（AAV）技术，该项技术凭借较好的安全性、高效的 药物递送和广泛的血清型选择，其受认可程度正逐渐提高，最近获得监管批准的两款产品（Luxturna和Zolgensma） 即是佐证。
腺相关病毒（AAV）载体是治疗多种人类疾病的主要基因药物递送平台。近年来，在开发临床所需的AAV衣壳、优化 基因组设计和利用革命性创新生物技术方面取得了进步，极大地促进了基因疗法的发展。AAV介导在基因置换、基因 默化和基因编辑中已取得临床前和临床成功。这增强了行业对AAV疗法的信心，料其有望成为理想的基因治疗载体。 目前用于DNA递送的病毒系统包括逆转录病毒、慢病毒、腺病毒和AAV。
从锌指核酸酶（ZFN）及转录激活因子样效应物核酸酶（TALEN）到CRISPR（作为下一代基因编辑工具），基因编 辑工具的技术进步推动基因治疗取得突破。CRISPR基因编辑工具是一种核糖核蛋白复合物，其中向导核糖核酸 （gRNA）识别基因组中特定的核苷酸序列并与之结合，从而激活Cas9核酸酶以启动DNA的双链切割。正常细胞机 械对链的切割修复有两种方式，一种是非同源末端连接（增加或清除一些核苷酸以灭活基因或剪接点位），另一种是 使用供体模板以同源定向修复方式替换短核苷酸序列。CRISPR技术的较新版本称为碱基编辑，其使用杂合酶将单个 引起突变的核苷酸以化学方式转化为非致病序列，而无需切除DNA。CRISPR是最容易设计和使用的基因组编辑技术， 原因是基因组识别序列乃基于互补的RNA序列而非需进行交互设计的蛋白质序列。CRISPR具有精准特异性的潜在优 势，且无脱靶基因组效应。
我们认为，病毒载体基因疗法是治疗罕见病的前沿技术，治疗的早期成功已证明该疗法的潜力。基因治疗的发展路径 有望复制单克隆抗体在过去20年的发展历程，即拓展至罕见病领域以外，并成为主流疗法。我们认为，公司在罕见 病领域建立自主基因治疗技术平台的战略清晰，这不仅有助于在罕见病领域建立持久的先发优势，而且可保留采用创 新技术的灵活性，开启对更广泛人群疾病的治疗，并充分发挥病毒载体基因疗法的长期潜力。
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