1.1 在研 CAR-T 众多，涵盖细胞治疗全流程
科济药业是一家在中国及美国开展业务的生物制药公司，主要专注于治疗血液 恶性肿瘤和实体瘤的创新 CAR-T 细胞疗法。对于 CAR-T 细胞疗法，公司已建立了 一个综合的细胞治疗平台，内部能力涵盖靶点发现、抗体开发、临床试验和商业化 规模生产。科济药业已内部开发新技术以及拥有全球权益的产品管线，以解决 CART 细胞疗法的重大挑战，比如提高安全性，提高治疗实体瘤的疗效和降低治疗成本。
公司产品管线包括升级的全人 BCMA CAR-T(CT053)、全球潜在同类首创 Claudin 18.2 CAR-T(CT041，唯一一款获得 IND 批准且正在进行临床试验研究的靶 向CLDN18.2的CAR-T细胞候选产品)及全球潜在同类首创GPC3 CAR-T（CT011）。 公司目前在中国美国和加拿大共获得 8 项 CAR-T 细胞疗法的 IND 许可，在中国所 有 CAR-T 细胞疗法公司中排名第一。
1.2 学术专家和资深人士领衔，股权架构明晰
公司的实际控制人为董事长李宗海。李宗海博士现任上海市肿瘤研究所癌基因 及相关基因国家重点实验室生物治疗组课题组长，上海交通大学医学院及生物医学 工程学院博士生导师。李博士在生物制药领域有约 20 年工作经验，致力于为癌症患 者开发创新疗法。他发表了全球第一篇针对 GPC3、Claudin18.2 和 EGFR/EGFRvIII 的 CAR-T 细胞疗法论文，在实体肿瘤 CAR-T 细胞疗法研究方面拥有领先地位。李 博士于 2018 年被评为上海市领军人物并于 2019 年荣获上海市青年科技杰出贡献奖。
在公司管理层中，李宗海为博士研究生，博士生导师，任首席执行官、首席科学 官、执行董事、董事会主席。王华茂为博士研究生，任首席运营官、执行董事。Richard John Daly 为硕士研究生，任美国子公司总裁。
1.3 主板上市不到一年，公司发展潜力巨大
公司自 2014 年成立以来，经历了 A 系列、B 系列、Pre-C 系列、C-1 系列、C-2 系列及 C+系列共六轮融资，分别筹集资金 163 万美元、3,000 万美元、6,000 万美元、 7,000 万美元、1.16 亿美元及 1,000 万美元。六轮融资累计筹得 2.876 亿美元（折合 人民币 18.62 亿元，以 2021 年 3 月 2 日汇率换算）。投资者由包括鸿创医学、高瓴资 本、佐力药业的佐力创新、天士力（600535-SH）、光量财略投资等知名基金、资管 机构及上市公司组成。
公司于 2021 年 6 月 18 日在港交所上市，合计发行 94,747,000 股发售股份及全 球发售筹集的所得款项净额约为 3.008 百万港元。上市所得款项净额(根据实际所得 款项净额按比例调整)已经并将会根据招股章程所载的用途动用：约 902.4 百万港元 (115.7 百万美元)将用于为进一步开发公司的核心候选产品 BCMACAR-T(CT053)提 供资金，约 932.5 百万港元(119.6 百万美元)将用于为公司正在进行及已筹划的其他 管线候选产品的研发活动提供资金，约 601.6 百万港元(77.2 百万美元)用于培养全面 的制造及商业化能力，约 300.8 百万港元(38.6 百万美元)用于继续升级 CAR-T 技术 及用于早期研发活动，约 270.7 百万港元(34.7 百万美元)将用于营运资金及其他一般 公司用途。
全球发售所得款项净额已根据招股章程所载的用途动用，所得款项净额的未动 用金额预计将于 2023 年前使用。
2.1 CAR-T 治疗行业如日方升，市场规模不断壮大
CAR-T 细胞是经基因改造的 T 细胞，配备有嵌合抗原受体(CAR)，它能使 T 细 胞识别并消灭表达相应抗原的细胞。自体 CAR-T 细胞是通过从患者血液中取出 T 细 胞，并通过带有对 CAR 结构编码的质粒的病毒载体转染等方式，使 T 细胞表达所需 的 CAR 而产生的。下图为 CAR-T 细胞治疗过程的机制示意图。
CAR 的细胞外结构域一般由来自单克隆抗体的单链可变片段（单链抗体）组成， 可识别肿瘤相关抗原。各类枢纽及跨膜结构域用于连接单链抗体和激活 T 细胞的细 胞内信号分子。
除了与细胞免疫疗法相关的一般优势外，CAR-T 疗法还具有以下具体优势：
1）治疗潜力大。临床试验表明 CAR-T 疗法能够透过其作用机理克服该等众多 挑战并有望能够完全根除待解决的表达肿瘤相关抗原的细胞，包括肿瘤细胞及肿瘤 干细胞，从而产生疗效。因此，CAR-T 细胞疗法可能成为过往治疗失败的患者的有 效治疗方法。
2）活细胞疗效久。CAR-T 细胞于注入患者体内时是活细胞，其能够在患者体内 增殖。与摄入后经患者代谢并相对快速地从患者体内被清除的其他化学药物或生物制剂相比，CAR-T 细胞可在患者体内维持并持续有效长达数周或数月，因此减少了 患者接受多剂量治疗的需要，并可能减少较为不利的副作用从而使患者有更好的治 疗耐受性。
3）适应性好。CAR-T 细胞疗法已显示出其比常见癌症治疗方法更适合靶向特定 疾病或按所需功能定制的潜力。例如，CAR-T 细胞可通过与专门设计的 CAR 结构 融合，适应多种肿瘤相关靶点，因此能够更精确地靶向该等表达不同靶点的肿瘤细 胞。此外，透过基因编辑、调控基因表达及合成生物学等方式，CAR-T 细胞经过设 计，可过度表达或表达不足若干甄选的基因或产生额外部分或期望的分子，从而使 CAR-T 细胞凭借经改善可渗透肿瘤块的能力、增加的 T 细胞扩增及在患者体内延长 的持久性，更适应不利的肿瘤微环境。CAR-T 细胞治疗的该等特征可产生更有效的 抗肿瘤疗效且因此不用进行其他昂贵的治疗而潜在地降低治疗费用。
目前全球共有 8 款 CAR-T 产品上市，其中有 2 款（阿基仑赛注射液和瑞基奥 伦赛注射液）在中国获批上市。除了 Abecma 和西达基奥伦赛注射液以 BCMA 为靶 点，其他 6 款 CAR-T 产品均以 CD19 作为靶点。
自 2017 年两个 CAR-T 产品获批以来，全球 CAR-T 市场一直在迅速扩大。由于 CAR-T 细胞疗法在治疗血液恶性肿瘤方面减少未被满足医疗需求的潜力以及该 等治疗的可负担性提高，按销售价值计，全球 CAR-T 市场规模已从 2017 年的 0.1 亿 美元增长到 2019 年的 7 亿美元，预计全球 CAR-T 细胞疗法市场的销售价值达至 2024 年的 66 亿美元，2019 年至 2024 年的复合年增长率为 55.0%。截至 2030 年， 按销售价值计，全球 CAR-T 市场规模预计达至 218 亿美元，2024 年至 2030 年的复 合年增长率为 22.1%。
预计中国 CAR-T 细胞疗法市场规模将增长至 2024 年的人民币 53 亿元，并进 一步增长至 2030 年的人民币 289 亿元，2022 年至 2030 年的复合年增长率为 45.0%。
迅速扩大的 CAR-T 市场吸引了众多公司纷纷加入 CAR-T 赛道，除了已上 市的阿基仑赛注射液、瑞基奥伦赛注射液和西达基奥伦赛注射液，国内还有 10 家企业的 CAR-T 产品处于临床研发阶段，其中科济药业以 4 个在研 CAR-T 产 品居于第一位。在这些 CAR-T 产品中，研发靶点最多的是 CD19，其次是 BCMA。
2.2 血液瘤产品进展迅速，CT053 临床疗效显著
CT053 是公司的核心候选产品，以 BCMA 为靶点，用于治疗复发/难治性多发性 骨髓瘤。CT053 于 2019 年获得美国 FDA 的 RMAT 和「孤儿药」资格认定，并分别 于 2019 年和 2020 年获得 EMA 的 PRIME 和「孤儿药产品」资格认定，2020 年获 得国家药监局的突破性治疗药物品种认定。
多发性骨髓瘤（MM，Multiple Myeloma）是血液学第二大恶性肿瘤，起源于骨 髓造血组织的浆细胞恶性增殖，最终导致器官或组织损伤，主要临床表现包括骨骼 系统损害、肾脏损害及血液系统损害。该疾病通常发生在老年人中，随着中国人口 老龄日渐严重，多发性骨髓瘤患者人数于 2024 年预计将增至 16.72 万人，并于 2030 年将进一步增长至 26.63 万人。从市场规模上看，2018 年，中国多发性骨髓瘤相关 治疗药物的市场规模达到了 6 亿美元，同年全球多发性骨髓瘤相关治疗药物的市场 规模合计约 194 亿美元。弗若斯特沙利文预计，中国多发性骨髓瘤相关治疗药物的 市场规模到 2025 年有望进一步增长至 24 亿元。
细胞成熟抗原(BCMA)是 TNF 受体超家族的成员，是通常在 B 细胞上表达的 细胞表面蛋白，其在 B 细胞可作为促生存的受体发挥作用。在浆细胞中发现了高水 平的 BCMA，浆细胞是专门产生及分泌大量抗体的 B 细胞。BCMA 在许多血液恶性 肿瘤（包扩 MM）中过度表达。BCMA 在 MM 肿瘤中的表达水平比正常组织高数百 至数千倍，这使 BCMA 成为针对 MM 的治疗药物的主要候选产品。CT053 是 BCMA 特异性 CAR-T 候选产品，由经融合了具有高结合亲和力的全人抗 BCMA 单链片段 变体(25C2)的 CAR 遗传修饰的自体 T 细胞组成，可特异性识别 BCMA，因此令 CART 细胞能够有效靶向及去除在细胞表面上携带 BCMA 的 MM 肿瘤细胞。
目前中国共有 66 款 BCMA CAR-T 产品，其中有 2 款已经获批上市 （BMS/bluebird bio 的 Abecma 和传奇生物的西达基奥伦赛注射液），5 款处于Ⅱ期临 床研究当中。
CT053 目前在中国已完成 IIT 实验和关键Ⅱ期试验（LUMMICAR STUDY 1）的 患者入组，在美国进行关键 2 期临床试验（LUMMICAR STUDY 2）并于 2021 年 8 月完成了首名患者的治疗。已有临床试验数据均展现出 CT053 良好的安全性与有效 性（总体 ORR 达 92.1%，无 3 级或 3 级以上 CRS 和治疗相关死亡）。经与美国 FDA 沟通，公司将 CT053 的门诊给药加入美国临床研究中。公司计划于 2022 年上半年 向国家药监局提交 NDA，并于 2023 年向美国 FDA 提交 BLA。此外，公司还计划 开展其他临床试验用于开发 CT053 作为多发性骨髓瘤的早期治疗方法。
CT053 销售预测。假设：（1）根据 CT053 的临床进展，假设 CT053 于 2023 年 在中国上市，于 2024 年在美国和欧洲上市。（2）新发患病人数：根据 Cancer Today， 中国、美国及欧洲五国（德国、法国、意大利、英国、西班牙）2020 年多发性骨髓 瘤新发病患者数分别为 21,116、32,119 和 29,413 人，再参考公司招股书及公开流行 病学资料，假定增长率分别为 2.5%、2%和 1.2%。（3）接受三线治疗失败 MM 患者 比例：参考公司招股书。（4）接受 CAR-T 治疗的患者比例及治疗费用：参考已上市 CAR-T 产品进行一定调整，中国参考复星凯特的阿基仑赛注射液，假设售价为 120 万元，美国和欧洲参考 BMS/蓝鸟的 Abecma，假设售价为 286 万元人民币。
CT032 是一种靶向 CD19 的人源化自体 CAR-T 细胞候选产品，被开发用于治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。 CD19 是 B 细胞表面的跨膜蛋白。它与 B 细胞活化、信号传导及生长调节密切 相关，是 B 淋巴细胞表面的一种功能受体分子，在 B 细胞抗原受体识别抗原时构成 B 细胞双重抗原结合模型，参与 B 细胞内 Ca2+的转运,调节 B 细胞的活化与增殖。 目前临床上以 CD19 为靶点治疗恶性肿瘤的手段主要是嵌合抗原受体 T 细胞（CART）疗法和抗体偶联药物（ADCs）。
CT032 细胞是经基因修饰的 T 细胞，可表达人源化的抗 CD19 CAR，该抗体与 CD19 的胞外域结合并导致 T 细胞活化，因此能够特异性识别及消除在细胞表面携 带 CD19 的肿瘤细胞。CT032 与目前商业化的 CD19 特异性 CAR-T 产品（使用鼠抗 CD19 单链变体片段作为靶向基团）相比，预计 CT032 的毒性会降低，免疫原性也 会降低。2019 年 3 月 CT032 人源化抗 CD19 自体 CAR T 细胞注射液获得相关药品 临床试验默示许可。目前公司正在中国进行 I/II 期临床试验。
2.3 实体瘤产品潜力巨大，全面领跑 CAR-T 市场
CT041 是一种潜在全球同类首创的、靶向 CLDN18.2 蛋白的自体 CAR-T 细胞 候选产品。CT041 用于治疗 CLDN18.2 阳性实体瘤，主要治疗胃癌/食管胃结合部腺 癌(GC/GEJ)及胰腺癌(PC)。CT041先后取得美国FDA以及EMA的孤儿药产品认定。 2021 年 11 月，CT041 获 EMA 授予优先药物（PRIME）资格；2022 年 1 月，CT041 获得 FDA 再生医学先进疗法（RMAT）资格。
胃癌是中国最常见的癌症之一。中国胃癌患病人数由 2016 年的 415.9 千人增至 2019 年的 455.8 千人，复合年增长率为 3.1%。中国胃癌患病人数于 2024 年预计将 达到 525.8 千人，自 2019 年起的复合年增长率为 2.9%，并进一步增至 2030 年的 613.8 千人 2024 年至 2030 年的合年增长率为 2.6%。 中国胰腺癌患病人数由 2016 年的 98.2 千人增至 2019 年的 108.4 千人，复合年 增长率为 3.3%。胰腺癌患病人数预计于 2024 年将增加至 127.1 千人，自 2019 年起 的复合年增长率为 3.2%，并进一步增加至 2030 年的 152.2 千人，2024 年至 2030 年 的复合年增长率为 3.0%。
Claudins 是蛋白质家族成员之一,构成紧密细胞连接的重要成份。它们建立了细 胞旁屏障，可控制细胞之间的分子流动。紧密连接分子 claudin-18 的亚型 2(CLDN18.2)，是一种高度选择性的细胞谱系标记物，其在正常组织中的表达严格限 于胃黏膜分化的上皮细胞。CLDN182 并不存在于胃干细胞区。CLDN182 保留在正 常组织的恶性转化中,从而使其在椒大比例的原发性转移性胃癌细胞中表达。 CLDN18.2 在 70-80%胃癌患者及约 60%胰腺癌患者的癌组织中普遍表达。除胃癌组 织外，CLDN182 还在其他类型实体瘤(如胰腺癌、非小细胞肺癌及食道癌)中表达。
CT041 由经融合了人源化的抗 CLDN18.2 单链片段变体的 CAR 遗传修饰的自 体 T 细胞组成，因此能够有效靶向及消除在细胞表面表达 CLDN18.2 的肿瘤细胞。
目前并无靶向 CLDN18.2 的 CAR-T 产品获批上市。中国共有 20 个 CLDN18.2 CAR-T 产品在研发当中，其中科济药业的 CT041 处于Ⅰ/Ⅱ期临床阶段，其他还有 7 个 CLDN18.2 CAR-T 产品处于Ⅰ期临床研究阶段，12 个处于临床前阶段。CT041 在 实体瘤 CAR-T 产品的研发中处于领先地位。
CT041 目前已在中国开展了研究者发起的试验、一项针对晚期胃癌/食管胃结合 部腺癌和胰腺癌的 Ib 期临床试验、一项针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌的确证性 II 期临床试验，并于 2022 年 3 月完成了中国确证性Ⅱ期临床试验的首例患者入组。在 北美，科济药业已启动 CT041-ST-02 的 1b 期试验，并于 2021 年 7 月完成了首例患 者给药，亦拟于 2022 年在北美启动关键 2 期临床试验。 公司计划于 2024 年上半年向中国国家药监局提交 NDA，并计划于 2022 年下半 年在北美启动 2 期临床试验，于 2024 年向美国 FDA 提交 BLA。
CT041 销售预测。假设：（1）根据 CT041 的临床进展，假设 CT041 于 2025 年 在中国、美国和欧洲上市。（2）新发患病人数：根据 Cancer Today，可得中国、美国 及欧洲五国（德国、法国、意大利、英国、西班牙）2020 年胃癌及胰腺癌新发病患 者数，再参考公司招股书及公开流行病学资料假定增长率。（3）接受胃癌二线、胰腺 癌一线治疗失败患者比例：参考公司招股书。（4）接受 CAR-T 治疗的患者比例及治疗费用：参考已上市 CAR-T 产品进行一定调整，中国参考复星凯特的阿基仑赛注射 液，假设售价为 100 万元，美国和欧洲参考 BMS/蓝鸟的 Abecma，假设售价为 230 万元人民币。
CT011 是一种潜在全球同类首创的 CAR-T 细胞候选产品，靶向磷脂酰肌醇蛋白 聚糖 3(glypican-3GPC3)。GPC3 是附着在细胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的磷脂 酰肌醇蛋白聚糖成员，在细胞生长、分化和迁移中起重要作用，其倾向于在 HCC 中 表达，但在正常组织中很少表达。GPC3 在中国及全球将近 70%至 80%的 HCC 患者 的癌组织中有表达，是疾病预后的潜在标记物。公司联合创始人李宗海博士领导了 全球首次成功识别、验证和报告 GPC3 作为开发 CAR-T 细胞疗法用于治疗 HCC 的 肿瘤相关靶点的工作。CT011 是 GPC3 特异性 CAR-T 细胞，由经人源化抗 GPC3 单 链可变片段基因修饰的自体 T 细胞组成，旨在有效靶向作用于及消除在其表面上携 带 GPC3 蛋白的 HCC 肿瘤细胞。
目前全球尚无 GPC3 的靶向药物上市。中国共有 15 款在研 GPC3 CAR-T 产品， 4 款处于Ⅰ/Ⅱ期临床，9 款处于Ⅰ期临床，3 款处于临床前研究阶段。
CT011 目前已在中国完成 I 期试验患者入组。CT011 首次人体Ⅰ期研究发表于《临 床癌症研究》上，研究招募了 13 名 GPC 阳性的 HCC 患者。截至 2019 年 7 月 24 日， ORR 达 20%，在 13 例可评估的受试者中，3 年、1 年及 6 个月的总生存率分别为 10.5%、42%和 50.3%，中位总生存期 OS 为 278 天，两例获得部分缓解（PR=15.4%）。 CT011 耐受性良好，主要 3/4 级不良事件包括因化疗诱导的淋巴清除导致的淋巴细 胞计数短暂下降，出现一例 5 级 CRS（7.7%），无 3/4 级 NT 毒性。
CT011 销售预测。假设：（1）根据 CT011 的临床进展，假设 CT011 于 2023 年 在中国上市，于 2024 年在美国和欧洲上市。（2）新发患病人数：根据 Cancer Today， 中国、美国及欧洲五国（德国、法国、意大利、英国、西班牙）2020 年多发性骨髓 瘤新发病患者数分别为 21,116、32,119 和 29,413 人，再参考公司招股书及公开流行 病学资料，假定增长率分别为 2.5%、2%和 1.2%。（3）接受三线治疗失败 MM 患者 比例：参考公司招股书。（4）接受 CAR-T 治疗的患者比例及治疗费用：参考已上市 CAR-T 产品进行一定调整，结合上市时间，中国假设售价为 85 万元，美国和欧洲假 设售价为 220 万元人民币。
AB011 是一款靶向 CLDN18.2 的人源化单克隆抗体候选产品，被开发用于治疗 CLDN18.2 阳性实体瘤。AB011 可与肿瘤细胞表面的 CLDN18.2 特异性结合，随后通过 ADCC 及 CDC 等免疫效应机制诱发 CLDN18.2 阳性癌细胞的特异性杀伤。
2021 年第二季度，公司收到药审中心关于在 Ib 期试验新增 AB011 联合化疗队 列的补充申请批准，并于其后启动 AB011 与化疗的联合队列研究，公司现已完成Ⅰ期 单药入组并启动联合化疗。公司计划于 2022 年下半年向中国国家药监局提交咨询申 请，沟通启动后续的 II 期临床试验。
2.4 Pre-IND 产品优势明显，临床前研究表现亮眼
除了上述处于 IND 试验中的临床阶段候选产品外，公司还基于持续的创新技术 开发了七种 IND 申报准备或临床前阶段候选产品，分别为 CT0180、CT0181、KJC2111 (CT0590)、KJ-C1807 (CT048)、KJ-C2112、KJ-C2113 及 KJ-C2114。
3.科济药业：涵盖 CAR-T 治疗全流程的综合研发平台
3.1 研发投入逐年上升，授权专利数量遥遥领先
公司建立了一个综合研发平台，涵盖整个 CAR-T 开发周期，包括靶点发现、抗体 开发、载体设计、制造、质量保证以及质量控制。该平台使公司能够高效及有效地将候 选产品从早期发现推进到临床试验，并有可能将其商业化。2021 年，公司研发开支为 5.02 亿元，同比增长 78.07%。快速增长的研发开支保证了公司的创新技术不断发展，授权专 利不断增多。公司目前拥有超过 300 项专利，其中有 60 多项全球（包括中国、美国、欧 洲及日本）授权专利，相较 2020 年底，增加了 31 项授权专利及约 100 项专利申请。
3.2 聚焦研发战略方向，创新 CAR-T 治疗技术
尽管已有获批的 CAR-T 细胞产品用于治疗末线血液恶性肿瘤，但 CAR-T 细胞疗法 仍面临重大挑战，如对实体瘤的疗效有限、不良安全问题以及高昂的生产和治疗成本。 因此，公司制定了 4 个研发战略方向（实体瘤疗效、安全性、患者可及性和靶点可用性）， 并针对这四个战略方向开发相应的创新技术，以解决CAR-T治疗领域面临的主要挑战。
为提升治疗实体瘤的疗效，公司持续开发下一代 CAR-T 技术，如 CycloCAR。 CycloCAR 的特色为在 CAR-T 细胞中共同表达细胞因子 IL-7 和趋化因子 CCL21，有望 产生更高的临床疗效并减少清淋化疗预处理。临床前研究表明，IL-7 可以增强 CAR-T 细 胞的增殖和存活，抑制 CAR-T 细胞的凋亡，CCL21 可以促使 T 细胞和树突状细胞浸润 到肿瘤部位。与传统 CAR-T 细胞相比，CycloCAR-T 细胞可以提高对小鼠实体瘤的治疗效果。此外，即使不进行预处理化疗，CycloCAR-T 细胞也能强效抑制肿瘤生长，疗效 明显优于共表达 IL-7 和 CCL19 的 CAR-T 细胞（7×19 CAR-T，其他研究者曾报道过的设 计）。公司正在利用 CycloCAR 开发针对 CLDN18.2、GPC3 和间皮素等多个不同靶点的 CAR-T 细胞疗法并将继续探索潜在的联合方法，以提高单药的治疗效果及确定新的靶点 和方法，以应对新的适应症。
为提高安全性，公司持续发展创新技术，以帮助减少 CRS、神经毒性及在靶脱瘤毒 性。公司利用自己的抗体平台，通过全人源噬菌体展示库和改进的杂交瘤技术，发现并 优化对肿瘤靶点具有更高特异性和更高稳定性的抗体片段，从而减少 CAR-T 细胞在没 有肿瘤靶点的情况下的自动激活，控制细胞因子的释放水平。作为对抗体改造能力的概 念验证，公司开发的 CT053 在截至进行中的研究者发起的试验或 I 期临床试验的各数据 截止日没有诱发 3 级或以上的 CRS，并允许较少使用抗 IL-6 药物和其他免疫抑制剂调 节。公司将继续探索其他创新技术，在维持或增强抗肿瘤作用的同时提高 CAR-T 细胞的 安全性。
为了降低成本及增加 CAR-T 细胞疗法的可及性，公司持续开发区分同种异体的THANK-uCAR 技术。THANK-uCAR 通过修改捐献者衍生的 T 细胞使同种异体 CAR-T 细 胞更好地存活和增殖。为了尽可能减少来自同种异体 T 细胞的移植物抗宿主病(GvHD)和宿 主抗移植物反应(HvGR)，破坏编码 T 细胞受体(TCR)和 β2 微球蛋白(B2M)的基因组位点， 以消除 TCR 或人类白细胞抗原(HLA)的表面表达，这种方法已经被以前的研究所验证。然 而，由于 NK 细胞会攻击没有 HLA 表达的 T 细胞，进而限制了同种异体 CAR-T 细胞的增 殖和存活。
为了保护同种异体 CAR-T 细胞免受患者 NK 细胞的伤害，将识别 NKG2A 的 CAR 装载到 TCR-╱HLA-CAR-T 细胞中，以消除 NKG2A 阳性 NK 细胞，从而抵抗 NK 细 胞的攻击。体外和体内研究表明，用抗 NKG2A CAR 为 TCR-╱HLA- CAR-T 细胞提供防 御使 NK 细胞能更好地增殖。公司正在开发使用 THANK-uCAR 技术的同种异体 CAR-T 细 胞候选产品，该技术有望促进 CAR-T 细胞的存活、增殖及疗效。成功应用 THANK-uCAR 技术将大幅降低 CAR-T 细胞疗法的成本及最终提高患者可及性。
为了克服药物靶点可用性的挑战，公司持续开发创新技术以增加药物靶点可用性， 让不可成药靶点成为可成药靶点。目前已开发 LADAR 技术，其中目标基因的细胞内转 录由嵌合调节抗原受体控制。通过 LADAR 人工受体，只有当细胞外结构域在与特定抗 原结合后被激活时才会触发细胞内活性，从而可以精确控制免疫细胞何时及于何种情况 下作用于癌细胞。LADAR-CAR 通路需要 LADAR 及 CAR 识别两种抗原来杀死靶细胞， 从而减少在靶脱瘤毒性效应，因为这两种抗原不会同时在正常组织中表达。
在体外研究 中，LADAR 系统诱导强烈的基因表达以响应抗原接触，重要的是，在静息细胞中几乎 没有泄漏表达。只有当两种抗原均呈递时，LADAR CAR-T 细胞才会发挥杀伤功能。公 司也在研究 LADAR 系统的其他应用，例如 LADAR-细胞因子通路。LADAR 系统的建 立也许是开发出强大而精准杀伤癌症的 CAR-T 细胞的关键一步。
为开发有效的 CAR-T 细胞产品以应对更多癌症类型并进一步增强抗肿瘤作用，公 司一直扩大对更多有前景的细胞疗法肿瘤靶点的研究，GPRC5D 就是其中之一。 GPRC5D（G protein-coupled receptor class C group 5 member D）是一种 G 蛋白偶联孤儿 受体，在正常情况下，其表达仅限于毛囊中，在多发性骨髓（MM）瘤细胞中特异性高表 达于恶性浆细胞，因此是治疗多发性性骨髓瘤的潜在优秀靶点，作为一个新发现的靶点， 目前对其展开的研究还比较少。科济药业凭借其专有的抗体平台，已成功开发靶向 GPRC5D、B7-H3 等靶点的人源化或全人源抗体，进一步增强了公司产品管线。
3.3 工厂设施规模初具，生产成本或可大幅降低
公司已建立符合 GMP 的质粒生产、慢病毒载体及 CAR-T 细胞生产以支持端对 端 CAR-T 的内部制造能力。包括在上海徐汇区的临床生产工厂、在上海金山区的商 业化规模生产工厂以及位于北卡罗来纳州达勒姆的科济 RTP 生产工厂。凭借上海徐汇区临床生产工厂及上海金山区商业化生产工厂，可以自主生产慢病毒载体及 CART 细胞，以支持中国的临床试验和 CAR-T 细胞商业化。还可以为中国境外的临床试 验提供慢病毒载体。
公司位于北卡罗来纳州达勒姆的科济 RTP 生产工厂建设取得了重大进展。此 RTP 生产工厂将支援公司正在北美和欧洲进行的临床研究和早期商业化。科济已开 始为 RTP 生产工厂的运营建立一支世界级的 CMC 团队。RTP 生产工厂项目采用了 一体化的专案交付方法，大大缩短了工期，提高了成本效益。该项目已获得北卡罗 来纳州达勒姆县和达勒姆市的人才发展投资基金(JDIG)支援以及其他投资激励。为 了加快 RTP 生产工厂的临床生产，科济位于中国上海的金山生产工厂，将继续给获 得美国 FDA 的 IND 批准的 CT053 和 CT041 临床研究提供用于制造 CAR-T 细胞产 品的慢病毒载体，凭借大规模生产慢病毒载体可以大大降低 CAR-T 的生产成本。
CAFA Therapeutics（科济药业的附属公司）已与 HK inno.N Corporation 订立许 可协议，在韩国市场开发及商业化分别靶向 CD19 及 BCMA 的候选产品 CT032 和 CT053，用于各种癌症的潜在治疗。HK inno.N Corporation 为一家完全一体化的制药 公司。根据协议条款，科济药业将获得合计至多 50 百万美元的预付款及额外里程碑 付款，另加基于韩国所产生的净销售额至多双位数百分比的特许权使用费。
与 HK inno.N Corporation 的合作展示了公司致力于与领先的制药公司建立更多的外部合作， 以最大限度地应用公司的技术平台和管线产品的价值，使全球更多的癌症患者受益。 继 2015 年双方达成协议后，于 2021 年 7 月 31 日，公司与上海交通大学医学院 附属仁济医院上海市肿瘤研究所达成新协议，旨在就肿瘤研究及技术开发方面进行 战略合作。与上海市肿瘤研究所的持续合作将进一步增进我们对肿瘤研究及 CAR-T 细胞治疗技术的了解，以及丰富公司的产品管线。
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