全球创新风向：AI 辅助、靶向、免疫及联合，疗法再升级
2022 年 6 月中旬在美国芝加哥举行的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会， 是目前全球规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议。 ASCO 拥有来自 150 多个国家超过 45000 名会员。本次会议，是投资人 发现当前国际前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术的最好窗口之一。
此次会议共发布口头、海报、研讨会形式等各类临床数据及探讨文章近 5000 篇。我们分别统计了其中比较重要的中国和全球临床数据发布 160和 321 项，发现：
靶点方面，抗体偶联药物（ADC）以及 HER2 靶点的创新，依然是亮 点。第一三共与阿斯利康合作开发的曲妥珠 ADC 药物，在 HER2 低 表达及阴性患者中的优秀表现，给半数此类患者更多希望。
中国企业在靶点参与度上，最多投入的依然是 PD-1、HER2、 EGFR 和 TKI这些成熟靶点。同时，在 Claudin 18.2 、KRAS G12C、LAG3、ROS1、CTLA-4、VEGFR、FGFR、FRα /TRPV6 等靶点，中国也有更多企业参与进来。
研发产出方面，在 ASCO 上发表文献 4 篇及以上的有：恒瑞医药、 君实生物、信达生物、百济神州、康方生物、正大天晴、亚盛医 药、石药集团、康宁杰瑞、齐鲁制药。
创新方面，全球 ADC、双抗、全新免疫靶点以及细胞治疗领域， 都出现了新亮点；国内相关的药企有，荣昌生物（ADC 药物维迪 西妥单抗）、康方生物（PD-1/CTLA-4、PD-1/VEGF 双抗）、加科 思与信达生物（KRAS G12 C）、君实生物的“First-in-Human” BTLA 单抗以及诸多创新的细胞治疗企业（详见下文）。其他国内 诸多值得关注的创新，详细列表见文末 6 大附录。
免疫领域，葛兰素史克（GSK）的 Pd-1 产品 Dostarlimab 在错配修复 缺陷（dMMR）直肠癌治疗中放异彩，无需放化疗与手术，12 例患者 全部达到临床完全缓解。免疫靶点的创新与生物类似物板块，并非沦 陷于集采拼价的沙漠之花，而依然是会在安全与优效、探索更多治疗 领域中筛出真金的宝藏之地。国内药企，通过自研与国际化合作双管 齐下，将是快速推进免疫检测点抑制剂的联用以及辅助与新辅助治疗 领域的优选策略。
细胞治疗，是中国创新药与全球差距最小的细分赛道，几乎全部海外 前沿创新，中国细胞治疗领域生物技术公司都有涉及。此次 ASCO 大 会中，特别值得关注的是美国 Iovance 生物技术公司（IOVA.O）的研 发进展，该公司的实体瘤 TIL 细胞疗法突破在即。本次 ASCO 大会， 细胞治疗领域主要看点为：
实体瘤突破在即：（1）美国 Iovance 生物技术公司发布了 TIL 治 疗转移性黑色素瘤的积极数据；其官网发布，公司预计在 2022 年 8 月向美国 FDA 提交 TIL 治疗皮肤黑色素瘤的上市申请，这将 成为全球细胞治疗领域投资的重大催化剂。（2）国内已有沙砾生 物，作为首个 TIL 细胞疗法，已获中国药监局（NMPA）批准进 入临床。（3）同时，科济药业自主全球专利的 Claudin18.2 CART 治疗胃癌、食管癌、胰腺癌等也有积极数据发布。
血液瘤可及患者群扩大：（1）2022 年 4 月 1 日，美国 CAR-T 巨 头，吉利德旗下凯特公司宣布，其 CD19 CAR-T 产品 Yescarta 已获美国食药监局（FDA）批准，用于二线治疗，即用于一线化 学免疫疗法难治或在一线化学免疫疗法后 12 个月内复发的大 B 细胞淋巴瘤成年患者。这将使得该 CAR-T 疗法可以适用的患者人 群，相较于 2017 年 10 月 FDA 批准的三线及以上治疗适用人群， 数倍扩大。
（2）而此次金斯瑞生物科技旗下传奇生物、药明巨诺 等都在此次 ASCO 大会发布了他们用 CAR-T 疗法二线治疗血液 瘤患者的临床进展，国内血液瘤领域细胞治疗由三线及以上推进 至二线也将是指日可待，国内 CAR-T 市场的可及患者群也将倍增。 （3）美国 Arcellx 公司（ACLX.O）发布的 dd BCMA CAR-T 治 疗难治或复发的多发性骨髓瘤的临床数据，获得总缓解率（ORR） 100%的积极结果；而此 CAR-T 构建为 AI辅助设计的分子量仅 25kD 的 D 结构域（D-domain）CAR-T（详见下文细胞治疗部 分）。
更多创新靶点及联用疗法：双靶 Bi-Car、TCR-T、NK、联用等多 更新细胞治疗领域的创新涌现。以全球首个获批 CAR-T 产品上市 的吉列德旗下凯特公司为代表的诸多海外公司，开发双特异性Bi-Car 产品的临床数据。香雪制药，作为中国第一个获得 NMPA 批准进入临床，用 TCR-T 治疗实体瘤的上市公司，此次 ASCO 会议也公布了积极临床数据。而非上市公司上海细胞治疗中心， 发布了历经十数年研发的非病毒（Piggybac 转座子）转染的自分 泌 Pd-1 功能的间皮素靶向 CAR-T 产品治疗实体瘤的积极临床数 据。
ADC，HER2 再放异彩；HER3、TROP2、DS 系列，Dxd 平台开疆扩土
ADC 现状：抗体偶联药物（ADC），自 1910 年 Paul Enrlich 提出由抗体 （类似导弹的靶向作用）通过连接子加载药物（相比抗体有更高毒杀效应 的药物）到达人体内治疗目标（例如，肿瘤细胞）附近再释放的“魔法子 弹”构想，到 112 年后的今天，已经有 14 款 ADC 药物获批上市。
其中的突破，主要在构成 ADC 的 3 个组建中，① 抗体（靶点创新）、 ② 连接子（其化学触发开关的创新，影响 ADC 药物的体内运载安全 性和疗效——目的地释放的有效毒性）③细胞毒素（比如，第一三共 的拓扑异构酶抑制剂 Dxd 的创新）
细胞毒素，需要在满足 2 个条件：1、高效，具有高效，具有足够的效 力来杀死肿瘤细胞；2、足够的亲水性。长期以来，只有少数几种细胞 毒素符合条件，被用作载荷。随着该领域竞争的日益激烈，有十余种 新的细胞毒素被用作 HER2-ADC 的有效载荷。
微管抑制剂，是已上市 ADC 中使用最多的毒素。它们在纺锤体形成过程中靶向并抑制微管形成，导致处于有丝分裂的细胞凋亡， 例如，荣昌生物已上市的维迪西妥单抗（RC48）的 MMAE、东 曜药业在研的 TAA013 的 DM1。
DNA 靶向剂，也较常见；通过共价键不可逆附着在 DNA 小沟上， 破坏 DNA 的空间结构并导致细胞死亡；与上述只能杀死处于有丝 分裂的细胞的微管抑制剂不同，它们可以作用与增殖和非增殖期 细胞。例如，辉瑞的两款 ADC 药物 Mylotarg 和 Besponsa 所采 用的卡利车霉素（Calicheamicin），荷兰 Byondis 在研的 SYD985 使用的 Duocarmazine。
针对 DNA 拓扑异构酶 1 的毒素，通常为喜树碱及其类似物，第一 三共的 ADC 药物 Enhertu(简称 T-DXd)所使用的 DX-8951f 就是 一种喜树碱类似物，其抗肿瘤活性高于其他衍生物。此外，其他 临床前研究中，还有核糖体抑制剂、TLR 激动剂等其他创新载荷。
ADC 全球热点：2022 年 ASCO 的热点，再次落在第一三共制药与阿斯利 康合作开发的靶向人表皮生产因子 2（HER2）的 ADC 药物 T-Dxd 上。
公司发布的 3 项临床试验结果值得关注：（1）临床试验 DESTINYBreast 03，T-DXd 与罗氏 ADC 药物 Kadcyla（简称 T-DM1）在 HER2 阳性患者的对比数据，前者安全性更优； （2）临床试验 DESTINY-Breast 04，T-DXd 与化疗（TPC）对比，在 HER2 低表达 的转移或无法手术的患者的 3 期临床数据，相对获益显著；（3）公司 还发布了其在研 ADC 药物 HER3-DXd 在 HER3 阳性转移性乳腺癌 （MBC）患者的 1/2 期临床数据，在 HER2 阳性且 HER3 高表达患者 获益更显著。
核心看点 1：对于 HER2 阳性的不可切除或转移性乳腺癌患者，临床 数据显示 T-DXd 较 T-DM1 的安全性结果更优，其用药的临床指南， 或将更改（此前，T-DM1 为二线首选用药）。 2018 年 9 月开始，DESTINY-Breast 03 临床试验入组了 524 名患 者，按 1:1 随机分配到 T-DXd 和 T-DM1 组，其中，大约 60% 的 患者之前接受过帕妥珠单抗，大约 15% 的患者之前接受过针对 HER2 的酪氨酸激酶抑制剂。
截至 2021 年 9 月，T-Dxd 和 T-DM1 组分别有 116 和 39 名患者仍 在治疗中，中位治疗时间分别为 16.1 和 6.9 个月。与 T-DM1 组相 比，虽然 T-DXd 组治疗时间较长，但从不良事件的角度，其大于 3 级的暴露调整的发生率（EAIRs）和严重不良反应（SAE）较低。
核心看点 2：对于 HER2 低表达的转移或不可切除乳腺癌所有患者， T-DXd 组比化疗（TPC）组的中位数无进展生存期（PFS）近翻倍 （9.5 vs 5.1 个月），中位数总存活期（OS）显著延长（23.4 vs16.8 个月）。
2018 年 12 月开始，DESTINY-Breast 04 临床试验入组了 557 名 患者，按 2:1 随机分配到 T-DXd 和 TPC（可选卡培他滨、艾日布 林、吉西他滨、紫杉醇、白蛋白紫杉醇）组。截至 2022 年 1 月 11 日，T-DXd 和 TPC 分别有 373 和 184 名患者。
2022 年 6 月 5 日，治疗 HER2 低表达的不可切除或转移性乳腺癌 患者的 3 期临床试验结果同步发表于《新英格兰医学杂志》 （NEJM）。DESTINY-Breast04 的研究结果显示，与化疗相比， T-DXd 在 HER2 低表达患者群体中将疾病进展或死亡风险显著降 低 50%，死亡风险显著降低 36%。这项结果对于传统被归类为 HER2 阴性乳腺癌，包括传统意义上的三阴性乳腺癌患者，将有 较重大意义。
核心看点 3：有效毒素（Payload）和连接子（Linker）的平台，可能 是后续开发不同靶点系列 ADC 药物的重要基础。
第一三共，基于其 DXd 喜树碱衍生物的拓扑异构酶 1 毒素平台， 构建了连接不同靶点抗体的新 ADC 药物，比如，Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）、TROP2 ADC 药物 Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）以及 DS-7300、DS-6000 和 DS-6157 等。
其中，HER3-DXd 用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的 I期临床试验 的部分数据在本次会议上发布。
ADC 中国看点：（1）荣昌生物的 ADC 药物，维迪西妥单抗，在 HER2 相 关尿路上皮癌（UC）患者临床研究，发布 3 项临床数据，RC48-C005、 RC48-C009 以及 RC48-C011。这三个研究表明维迪西妥单抗不仅能够给 HER2 过表达的 UC 患者带来治疗获益，同时也为 HER2 低表达及阴性 UC 患者带来希望，其疗效初探显示已优于原治疗标准（SOC），而这一发现和 相应的研究结果打破了既往认知。（2）云顶新耀引入的吉利德公司靶向人 滋养层细胞表面糖蛋白抗原 2（TROP 2）的 ADC 药物戈沙妥珠单抗 （Trodelvy）发布了 3 项临床数据，TROPiCS-02、ASCENT 和 NeoSTAR 的临床研究。
维迪西妥单抗（RC48）是荣昌生物自主研发的抗 HER2 抗体偶联药物 （ADC），也是首款获批的由中国公司自主研发的 ADC 产品。它采用全新 人源化抗 HER2 抗体，并在抗体上偶联了高效的细胞毒分子单甲基澳瑞他 汀 E（MMAE），使其具有更强的肿瘤细胞亲和力和杀伤效应。自 2021 年 6 月首次获批以来，维迪西妥单抗已在中国获批 2 项适应症，分别是单药 治疗 HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌及尿路上皮癌。此外，维迪西妥 单抗联合治疗围手术期 HER2 表达局部晚期或转移性尿路上皮癌的新适应 症上市申请已在中国获得受理。
RC48 联合特瑞普利单抗在局部进展或转移性尿路上皮癌患者中的 Ib/II 期研究初步结果： 这项 1b/II期临床试验显示，RC48 联合特瑞普利单抗在 mUC 中 的安全性和有效性。患者接受 1.5 或 2mg /kg 的 RC48-ADC，每 两周联合 3mg/kg 的托利巴利单抗，剂量递增和扩大队列，直到 确诊的疾病进展、不可接受的毒性或自愿退出。 截至 2022 年 4 月 22 日，本研究的 RP2D 为 RC48-ADC 2mg/kg+JS001 3mg/kg，剂量递增期入组 6 例患者，剂量扩展期 入组 35 例患者。在 39 例至少有两次肿瘤评估的患者中，cORR 为 71.8% ；一线 cORR 为 73.9%。总体 mPFS 为 9.2 个月。
RC48 在 HER2 阴性的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的 II 期临 床研究：
本研究是一项开放、单中心、单臂的 II 期临床试验。主要的入选 标准包括：组织学证实的晚期尿路上皮癌，HER2 阴性(IHC 0 或 1+)，ECOG PS 0-1，既往接受过至少 1 次系统性治疗。截止到 2022 年 2 月，研究入组了 19 例患者。中位年龄为 64 岁。其中 6 例患者 HER2 IHC 0，13 例患者 HER2 IHC 1+。大多数患者 (13/19)有内脏转移。15 例(79%)患者接受了至少 2 线系统治疗。
在截止日期进行统计，19 例患者可评估疗效。ORR 为 26.3% (95% CI:9.1%，51.2%)， DCR 为 94.7%(18/19)。mPFS 为 5.5 个月 (95% CI:3.9,6.8)，mOS 为 16.4 个月(95% CI:7.1,21.7)。6 例 HER2 IHC 0 患者的最佳疗效均为疾病稳定（SD）。HER2 IHC 1+ 患者的 ORR 为 38% (5/13)，内脏转移患者的为 31% (4/13)，肝 转移患者的为 17% (1/6)，二线以上患者的为 27%(4/15)。
常见的治疗相关不良事件包括白细胞减少(52.6%)、感觉减退 (47.4%)、脱发(47.4%)、AST 升高(42.1%)、ALT 升高(42.1%)， 中性粒细胞减少(42.1%) 、疲劳(42.1%)、恶心(26.3%) 、呕吐 (15.8%)。这些不良事件大多数是 1 级或 2 级。3 级的不良事件为 中性粒细胞减少(10.5%)。与 RC48-ADC 相关的严重不良事件仅 有 1 例，为血磷酸肌酸激酶增加。
本项Ⅱ期临床试验证实了 RC48 对 HER2 阴性晚期尿路上皮癌患 者的疗效，特别是 IHC 1+患者的疗效，总体的中位 OS 为 16.4 个 月。大多数治疗相关不良事件为 1-2 级，与以往的 RC48 单药治 疗研究相似。RC48 不良反应可耐受、可控。
RC48 治疗 HER2 过表达的转移性尿路上皮癌：RC48-C005 和 RC48-C009 临床试验的综合分析：
在 RC48-C005 和 RC48-C009 临床试验中，RC48-ADC（DV） 对 HER2 过表达（免疫组化检查结果为 2+或 3+）局部晚期或转 移性尿路上皮癌（LA/mUC）患者显示出良好的疗效和可控的安全 性。基于 RC48-C009 临床试验结果，中国药监局于 2022 年 1 月 附条件批准了 RC48-ADC（DV）用于治疗既往接受过铂类化疗的 HER2 过表达（IHC2+或 3+）LA/mUC 的患者。本次 ASCO 会议 上公布了两项研究的汇总分析，包括近期更新的疗效、安全性和 OS 数据。
这两项试验均为单臂多中心 II 期临床试验。符合入组的患者为年 龄在 18～80 岁、经中心实验室确诊的组织学 HER2 过表达 （IHC2+或 3+）、不可切除的 mUC 患者。患者至少接受过一次全 身化疗（其中 64.5%的患者接受了≥ 2 线全身化疗，90.7%的患 者有内脏转移）。主要研究终点是客观缓解率（ORR），同时评估 了无进展生存率（PFS）、总生存率（OS）和安全性。
括 80 名男性和 27 名女性，中位年龄 63 岁。经 IRC 评估的 cORR 为 50.5%。BOR 为 CR 1 例，PR 53 例，SD 34 例。DCR 为 82.2%。107 名受试者的平均 OS 随访时间为 19.1 个月。在这 两项临床试验中，中位 OS 均超过 1 年，在当前的汇总分析中， mOS 为 14.2 个月，持续延长。mPFS 为 5.9 个月。 自 2017 年 11 月至 2020 年 9 月，RC48-C005 和 RC48-C009 共 入组 107 名 HER2 过表达（IHC2+或 3+）LA/mUC 患者, 其中包
在预先设定的亚组中观察到相似的疗效应答。肝转移患者的 cORR 为 52.1%（25/48），而既往 PD-1/L1 治疗患者的 cORR 为 55.6%（15/27）。HER2 IHC2+且 FISH+或 IHC3+患者的 cORR 为 62.2%（28/45），HER2 IHC2+且 FISH 未知患者的 cORR 为 55.6%（5/9），HER2 IHC2+且 FISH-患者的 cORR 为 39.6% （21/53）。
最常见的治疗相关不良反应（TRAE）为感觉减退（50.5%）、白 细胞减少症（49.5%）、天冬氨酸转氨酶升高（42.1%）、中性粒细 胞减少症（42.1%）、脱发（40.2%）、乏力（39.3%）、丙氨酸转 氨酶升高（35.5%）、食欲下降（31.8%）。58 名（54.2%）受试 者发生级别≥3 级 TRAE。但是级别≥3 级 TRAEs(≥5%)仅包括 感觉减退（15.0%）、中性粒细胞减少（12.1%）和 r-GT 升高 （5.6%）。
RC48-ADC（DV）可以显著提高既往接受过至少一次全身化疗的 HER2 过表达（IHC2+或 3+）LA/mUC 患者的缓解率，并显示长 期生存益处以及可管理的安全性。在预先设定的亚组中也观察到 类似的疗效反应，如既往接受 I-O 药物治疗的患者，内脏转移患 者。
PD-1 市场空间再扩大，Dostarlimab、Keytruda 新辅助治疗显身手
PD-1 新辅助的 II 期临床中，出现 100%ORR，免去转移性错配修复缺陷的 晚期直肠癌患者化疗与手术。在全球与中国的单一靶点临床试验参与者最 多的，依然是 PD-1；但其适应症领域已获得极大扩展，除了各种组合疗法， 此次 ASCO 大会更是公布了新辅助疗法中，葛兰素史克（GSK）的 PD-1 单抗 Dostarlimab 在治疗错配修复缺陷的直肠癌患者的 II/III期临床试验的 结果，令错配修复缺陷型的肿瘤患者看到希望。而首个泛瘤种给药的默克 的 Keytruda 也公布了多项辅助治疗的临床数据。
GSK 报告了其 PD-1 单抗 dostarlimab 治疗存在错配修复缺陷的 II 期或 III 期直肠腺癌患者的前瞻性 II 期研究结果。
受试者每 3 周接受一次 dostarlimab 治疗，持续 6 个月。之后患者将进 行标准放化疗和手术治疗。而达到临床完全缓解的患者将不再进行放 化疗和手术治疗。该研究的主要终点是完成 dostarlimab 治疗后 12 个 月的持续临床完全缓解或完成 dostarlimab 治疗后联合或不联合放化疗 后的病理完全缓解以及新辅助 dostarlimab 联合或不联合放化疗后的总 体缓解。
结果显示，共有 12 例患者完成了 dostarlimab 治疗，并接受了至少 6 个月的随访。所有 12 例患者（100%；95%臵信区间，74-100）均达 到临床完全缓解，磁共振成像、18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫 描、内镜评价、直肠指检或活检均未发现肿瘤证据。在本报告时，无 患者接受过放化疗或接受过手术，随访期间（6～25 个月）未报告进 展或复发病例。未报告 3 级或以上不良事件。
本次 ASCO 会议上，默沙东公布了重磅 PD-1 抑制剂 Keytruda 作为辅助 疗法，治疗 IIB 或 IIC 期黑色素瘤患者的 3 期临床试验结果。截至 2022 年 1 月 4 日，中位随访时间为 27.4 个月，与安慰剂相比，Keytruda 显 著改善患者的无远端转移生存期（DMFS）（HR=0.64，95% CI，0.47- 0.88，p=0.0029）。同时，Keytruda 与安慰剂相比，也降低了癌症复发 的风险（HR=0.64，95% CI，0.50-0.84）。根据 Kaplan-Meier 估计， KEYTRUDA 组 81.2%的患者两年内无复发，而安慰剂组 72.8%的患者 两年内无复发。一份来自 KEYNOTE-716 的健康相关生活质量(HRQoL) 的预先指定探索性分析（9581）显示 KEYTRUDA 组和安慰剂组的 HRQoL 相似。
基于 PFS 结果，FDA 已经于 Keytruda 扩展适应症，原来 IIB 或 IIC 期 黑色素瘤患者的标准治疗为手术后观察，这一批准为他们提供了新的 辅助治疗选择。 在该研究中，KEYTRUDA 在实体肿瘤患者中的安全性与此前报道的研 究一致，在 DMFS 分析时未观察到新的安全信号。接受 KEYTRUDA 的患者中有 17%的患者出现 3 级或更高的不良事件，而接受安慰剂的 患者中只有 5%出现 3 级或更高的不良事件。KEYTRUDA 组免疫介导 事件和输液反应更高(分别为 38%和 9%)。
除了 KEYNOTE-716 之外，其他 5 项评估早期癌症患者基于 keytruda 方案的关键试验达到了主要终点。这些试验包括:KEYNOTE-091 在 IB 期(≥4 厘米)至 IIIA 非小细胞肺癌;KEYNOTE-054 在 III 期黑色素瘤中 的应用;KEYNOTE-564 在肾细胞癌中的应用 KEYNOTE-522 在三阴性 乳腺癌中的应用;和 KEYNOTE-057 在卡介苗无反应、高危、非肌肉浸 润性膀胱癌中的应用。基于 KEYNOTE-716 的 RFS 结果，美国 FDA 于 2021 年 12 月批准 KEYTRUDA 用于成年和儿童(12 岁及以上)IIB 或 IIC 期黑色素瘤完全 切除后的辅助治疗。获得批准后，KEYTRUDA 成为首个用于完全切除 的 IIB、IIC 和 III 期黑色素瘤患者(12 岁及以上)的抗 pd -1 辅助治疗方 案。
BTLA，PD-1 耐药后的下一个免疫检测点抑制剂，全球多中心展开
截至 2022 年 6 月，全球已成药的免疫检测点抑制剂的靶点发现都是海外 药企摘得，而君实生物自主研发的 BLTA单抗 Icatolimab，则是一款潜在 的，由中国药企原研创新的可能成为全球重磅免疫检测点抑制剂的药物。 本次 ASCO 会议，君实生物发布了 2 项临床数据，分别是单药以及联 用治疗实体瘤与血液瘤的 1 期临床试验数据。 B 和 T 淋巴细胞衰减因子 (BTLA) 是一种在 B、T 和 NK 细胞上表达的 抑制性受体。使用来自黑色素瘤患者的 PBMC，与单独的阻断相比， BTLA 和 PD-1 通路的共同阻断改善了抗原特异性 T 细胞反应。 Icatolimab（JS004 或 TAB004）是一种具有铰链突变 (S228P) 的人源 化 IgG4 单克隆抗体，可结合 BTLA 并阻断其与其配体 HVEM 的相互 作用。
君实生物发布的第一项数据，是 BTLA 单抗 Icatolimab 作为单药或与 特瑞普利单抗联合用于复发/难治性淋巴瘤的 I 期研究结果。
这是由北京大学肿瘤医院朱军教授和哈尔滨血液肿瘤研究所马军 教授作为首席研究员的单臂、开放标签、多中心、剂量递增的 I 期研究（NCT04477772）是第一个评估 Icatolimab 作为单药或与 toripalimab 联合用于复发或难治性 (R/R) 淋巴瘤患者的安全性和 有效性。共有 31 名 R/R 患者（15 名霍奇金淋巴瘤和 16 名非霍 奇金淋巴瘤）被纳入研究，中位数为 4 线治疗（范围 1-10）。19 人 (61.3%) 曾接受过抗 PD-1/L1 治疗。
截至 2022 年 4 月 26 日（中位随访 31.9 周），无论是单药治疗还 是联合剂量递增，均未观察到 DLT。在接受单药治疗的 25 名可 评估患者中，根据卢加诺标准观察到 1 名 PR（滤泡性淋巴瘤） 和 7 名 SD。在接受联合治疗的 6 名患者中（均在先前的抗 PD-1 治疗后出现进展），观察到 3 名 PR（ORR 50%）和 1 名 SD。
catolimab，无论是作为单一疗法还是与 toripalimab 联合使用， 都具有良好的耐受性，并在 R/R 淋巴瘤患者中显示出初步的临床 疗效。根据现有数据，Icatolimab 3 mg/kg 或 200 mg Q3W 是单 药治疗的推荐 II 期剂量 (RP2D)。HVEM 和 PD-L1 表达与良好的 临床反应相关。在检查点抑制剂难治性淋巴瘤中观察到的临床活 性值得进一步开发 icatolimab 与 特瑞普利单抗的组合。联合剂量 扩大试验目前正在进行中。
君实生物发布的第二项数据，是 BTLA 单抗 Icatolimab 作为晚期实体 瘤患者的单一疗法的 Ia 期剂量递增研究结果。
这是由托马斯杰斐逊大学的 Russell J. Schilder 教授领导的另一 项评估 icatolimab 在晚期实体瘤患者中的安全性和有效性的首次 人体研究。该研究共招募了 25 名转移性实体瘤患者。患者接受了 中位数为 4 条先前治疗线的重度治疗。15 名 (60%) 患者在先前 的抗 PD-1/PD-L1 治疗后进展。
截至 2022 年 4 月 31 日（中位随访 32 周），未观察到 DLT。在 19 名可评估患者中，研究者根据 RECIST v1.1 标准评估，观察 到 1 名 PR（黑色素瘤）和 7 名 SD（2 名 CRC、2 名 HNSCC、 1 名 NET、1 名 NSCLC 和 1 名肉瘤）。SD 患者的中位病程为 18 周（9-45 周）。值得注意的是，之前曾接受过 nivolumab 和 BRAF/MEK 抑制剂治疗黑色素瘤患者 PR 持续时间超过 18 个月。
细胞治疗现状：自 2012 年美国白血病女孩艾米丽被 CAR-T 疗法救回并健 康生存至今 10 年以来，已有 6 款 CAR-T 疗法在美国上市，其中一款为金 斯瑞生物科技旗下美国上市子公司传奇生物的 BCMA 的 CAR-T；这些产品 也有在欧盟、英国与日本上市。中国于 2021 年批准了复星凯特与药明巨 诺的 2 款 CAR-T 产品。
根据 Clinicaltrials 官网显示，截至 2022 年 6 月 16 日，全球已展开 42278 项细胞治疗相关的临床研究；中国有 4221 项。在全球 1183 项 CAR-T 临 床研究中，中国有 592 项，在全球 59 项 TCR-T 临床研究中，美国 28 项， 中国 24 项。本次 ASCO 上在细胞治疗领域有 10 家中国药企和 14 家海外 细胞治疗公司的临床结果发布。
细胞治疗新亮点：本次 ASCO 会议上，海外细胞治疗领域 Iovance 公司的 TIL 在实体瘤治疗中的商业化进程与 Arcellx公司在 AI参与创新构建的非 scFV 结构 CAR 的探索值得关注。此外，双特异靶点的 Bi-CAR、针对实体 瘤领域的 TCR-T、先天免疫系统 NK 在细胞治疗领域的开发以及更多同时 自带其他功能（比如，自分泌 PD-1）的 CAR 的构建值得关注。
TIL，Iovance 将于 2022年 8 月提交治疗皮肤黑色素瘤上市申请
肿瘤浸润 T 细胞（TIL）取自肿瘤患者组织，不像 CAR-T 疗法需要寻找有 效的肿瘤特异性抗原靶标，本身可以靶向众多异质性实体瘤细胞。截至 2022 年 6 月 16 日，根据 Clinicaltrials 官网显示，全球共有 635 项 TIL 相 关研究，其中，美国 287 项，丹麦 67 项，中国 57 项。
从美国国立健康研究院旗下国家癌症研究所外科分部主任 Rosenberg 在 1981 年发现添加白介素 2（IL-2）培养的肿瘤浸润 T 细胞（TIL） 可以杀死肿瘤细胞而不杀正常细胞，并在 1984 年进行获得 FDA 批准 后开始 TIL 的人体试验到今天，已经过去近 40 年。最早通过 TIL 疗法 获得再生的一位广泛皮下转移的黑色素瘤患者，已经无进展（转移灶 全部消失）生存超过 35 年。
美国 Iovance 公司(IOVA.O)在 TIL 疗法领域，处于全球领先的位臵。 公司目前正在进行 TIL 疗法在多种晚期实体瘤的临床试验，包括黑色 素瘤、非小细胞肺癌 (NSCLC) 和宫颈癌。除了为晚期实体瘤患者提供 TIL 作为单药治疗，对于早期干预，他们正在研究把 TIL 疗法与一类称 为免疫检查点抑制剂（ ICI） 的免疫疗法药物联合使用的潜力。
TIL 疗法和 ICI 有可能协同作用以靶向和攻击癌细胞，同时打破障 碍以使免疫系统产生反应。公司目前正在对以前未接受过 ICI 治 理的黑色素瘤、肺癌、宫颈癌和头颈癌患者进行 TIL 与 ICI 的组合疗法的临床研究。
本次 ASCO 会议中，Iovance 公司发布了 2 项最新 TIL 相关研究的数据。 一项研究的结论是，公司在研的 TIL 疗法 Lifileucel，在对于皮肤黑色素瘤 患者治疗中，其疗效与肿瘤突变负荷（TMB）无关。另一项 17 名患者入 组的临床试验的结论是，TIL 疗法用于难治或转移性结直肠癌 (CRC)、胰 腺癌 (PDAC) 和卵巢癌 (OVA)是可行的。
根据 Iovance 公司官网在 2021 年发布，公司将于 2022 年 8 月提交其 TIL 疗法 Lifileucel 治疗黑色素瘤的上市申请；并且，在经历 1 年左右 FDA 要求补交各种数据之后，2022 年 4 月 1 日，公司宣布已经收到 FDA 的反馈意见，将快速准备提交上市申请。我们预计，Iovance 公 司大概率会成为全球第一个获批的 TIL 细胞疗法，也将是第一个获批 用于实体瘤治疗的细胞疗法。
ddBCMA，非 scFV 构建 CAR-T 全新探索，ORR 100
本次 ASCO 会议在 CAR-T 领域的另一个创新看点，是 Arcellx公司 （ACLX.O）的 D-结构域（D-Domain）CAR-T。 Arcellx是目前还处于临床阶段，专攻抗肿瘤细胞疗法。公司位于美国 十大生物产业集群之首的马萨诸塞州，高层团队，有些具有在业内翘 楚的生物技术创新企业二十多年研发及管理经验。在今年 ASCO 年会 上，Arcellx在口头摘要部分，公布了其 CART-dd BCMA 用于复发或 难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者的 积极的 1 期临床数据。
CART-dd BCMA 是 Arcellx的靶向 BCMA 的全新 AI辅助构建的 D 结 构域 CAR-T 细胞疗法，已被美国 FDA 授予快速通道、孤儿药和再生 医学高级疗法认定。CART-ddBCMA 使用了该公司的新型 BCMA 靶 向 D-结构域蛋白。D-结构域是计算机设计合成的蛋白质 (~8 kDa)， 其质量约为传统 CAR 中常见的 scFv 的三分之一。新型抗原结合 D 结 构域具有产生和解除免疫的能力功能优化的生物学特性，能够提供增 强和/或替代广谱天然可溶性蛋白质、抗体被细胞受体发现，特异性结 合的机会。
根据 ASCO 摘要显示，CART-ddBCMA 在复发或难治性多发性骨髓 瘤患者中的 1 期临床试验，显示出持续稳定的长期反应。两种剂量水 平的 ORR 均为 100% ；31 名 可评估患者中有 22 名(71%)达到 CR/sCR；12 个月前给药的 16 名患者中有 13 名 (81%) 达到 CR/sCR；9 (56%) 人仍在持续反应中，中位随访时间为 17.7 个月； 在 RP2D (n=25) 中未观察到≥3 级 CRS 和神经毒性事件。在疗效结 果上与 cilta-cel (Carvykti) 几乎保持一致。
Bi-CAR、TCR-T、NK 以及 PD-1 抗体分泌功能 meso 靶向 CAR-T
除了上述 Iovance 公司的 TIL 在实体瘤治疗中的商业化进程值得期待，以 及 Arcellx公司在 AI参与创新构建的非 scFV 结构 CAR 的探索值得关注以 外，本次 ASCO 上在细胞治疗领域还有 10 家中国生物技术公司和另外 12 家美国细胞公司的临床结果发布。
传奇生物（LEGN.O）（金斯瑞生物科技 1548.HK 子公司）的西达基奥仑 赛 ：公司治疗难治复发多发性骨髓瘤的 BCMA双表位的纳米抗体 CAR-T 产品 CARVYKI，分别于 2022 年 2 月 28 日和 5 月 26 日在美国获 FDA批 准和在欧盟获 EMA附条件批准上市。公司本次 ASCO 发布了 3 项数据， 分别是 CARTITUDE-1 持久缓解的随访数据以及 CARTITUDE-2 的队列 A 和 B 用于前线治疗潜力的数据。
CARTITUDE-1 研究 1b/2 期数据显示，在平均 28 个月随访 (MFU)中， 对于既往接受过多重治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者具有深度 和持久的缓解，ORR 为 98%。
CARTITUDE-2 的 2 期研究：①队列 A 的最新数据评估了 Cilta-cel 在 20 例既往接受过 1-3 线治疗且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤患者中的安全性和有效性。当中位随访时间为 17.1 个月时，ORR 达 95%，其 中 90%的患者达到完全缓解 (CR) 或更好，95%的患者达到非常好的 部分缓解 (VGPR) 或更好。首次缓解的中位时间为 1 个月，最佳缓解 的中位时间为 2.6 个月，15 个月 PFS 率为 70%。所有 16 例 MRD 可 评估的患者均达到了 10-5MRD 阴性。②研究队列 B，入组基线为接 受过含 PI和 IMiD 的一线治疗，自首次治疗起 12 个月内出现疾病进 展（IMWG 标准）的患者。在 13 个月的随访时间中，19 例患者 ORR 达到了 100%，其中 90%的患者达到完全缓解（CR）或更好， 95%的患者达到非常好的部分缓解（VGPR）或更好。首次缓解的中 位时间为一个月（范围 0.9-9.7），最佳缓解的中位时间为 5.1 个月， 12 个月 PFS 率为 90%。
药明巨诺（2126.HK）的瑞基奥仑赛（倍诺达®） ：倍诺达®，已于 2021 年 9 月 3 日获批用于治疗经过二线或以上全身性治疗后成人患者的复发或 难治性大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）；2022 年 2 月 27 日，国家药监局 NMPA 受理了该产品的第二个适应症，用于治疗复发或难治性滤泡淋巴瘤（r/r FL） 患者的新适应症上市许可申请。
此次 ASCO，公司发布了 3 项临床数据，包括该产品①治疗难治/复发 性弥漫大 B 淋巴瘤患者的多中心 II期 RELIANCE 临床研究的 2 年随访 结果、②二线治疗中国原发耐药性弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者的 I期开 放、单臂、多中心研究的初步有效性和安全性结果、以及③倍诺达® 治疗难治和复发性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者的 1 期研究的两年生存 随访数据更新。
亮点 1：数据①和③，2 年总生存率（OS）优，分别为 69.0%和 68.6%。
亮点 2：数据②，安全性好，未见≥3 级细胞因子风暴（CRS）和神经 毒性（NT）。
科济药业（2171.HK）的 CT041（claudin18.2） : 此次 ASCO 发布了两 篇关于 CT041 靶向 Claudin18.2 的 CAR-T 产品的注册临床的研究结果 （与之前研究者发起的 IIT 临床的数据基本一致）。（1）在美国进行的针对 晚期胃癌和胰腺癌患者的多中心 1b 期试验的结果，和（2）在中国进行的 针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者的 Ib/II期 CT041 试验的安全性和初 步疗效结果。
亮点 1：美国多中心（6 个）临床数据显示，在经历多线治疗的胃癌患 者中，与历史方案相比，可能有显著的抗肿瘤活性的改善。
截至 2022 年 5 月 6 日，已有 14 例患者入组（5 例患有胃癌/食管 胃结合部腺癌，9 例患有胰腺癌），既往中位治疗线数为 3 线（范 围 1-5），且共接受了 18 个周期的 CT041 治疗。在胃癌/食管胃结 合部腺癌患者的分组中，客观缓解率（ORR）为 60%，其中 1例 患者实现了完全缓解（CR）。此外，在 80%（4/5）的疾病稳定 （4 例胰腺癌患者）患者中观察到了肿瘤的缩小。
亮点 2：中国临床数据显示，CT041 在接受过治疗的晚期胃癌/食管胃 结合部腺癌患者中，具有可控的安全性/耐受性和有前景的抗肿瘤疗效。
截至 2021 年 12 月 22 日，14 例符合条件的胃癌/食管胃结合部腺癌患者纳入 Ib 期研究。其中 57.1% 的患者转移器官数目≥3 个， 92.9%存在腹膜转移。大多数患者（85.7%）之前接受过二线治疗 或包含氟尿嘧啶、奥沙利铂和紫杉醇的三联疗法治疗。35.7%的 患者曾接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗。
所有 14 例患者均接受了由研究者确定的 1 个周期的桥接化疗，其 中 13 例患者（92.9%）接受了伊立替康，只有 1 例患者接受了 5- 氟尿嘧啶联合腹腔注射白蛋白结合型紫杉醇。所有患者至少输注 一次 CT041（11 例 2.5×10^8，3 例 3.75×10^8），7 例患者输注 两次。对于接受两次输注的 7 例患者，第一次和第二次输注之间 的中位间隔为 132 天（范围 49‐252 天）。
安全性：未发生剂量限制性毒性或治疗相关死亡。13 例患者发生 2 级 CRS，仅有 1 例患者发生 4 级 CRS，与患者自身的疾病负担 相关，且在使用糖皮质激素治疗后完全恢复。未发生 ICANS 或胃 肠道黏膜损伤。
有效性：13 例患者可评估，1 例患者在进行肿瘤评估之前退出研 究。14 例患者中有 8 例（57.1%）在 CT041 首次输注后的首次肿 瘤评估即达到部分缓解，基于研究者评估 ORR 和 DCR 分别为 57.1%和 78.6%。中位随访时间为 8.8 个月， mPFS 和中位总生 存期（mOS）分别为 5.6 个月和 10.8 个月。至数据截止日期，有 7 例患者仍然存活。
目前，国内复工复产逐渐推进，而国际地缘风险的不确定性依旧。从 ASCO 会议的创新方向，我们可以看到，新技术迭出不穷。所以，今天的 中国创新药企，只是有原研创新的能力不行，必须是国际领先的水平，还 必须有全球合作和快速引入新技术合作的能力。
1、疫后修复：我们认为，随着疫情减褪，首先是医疗消费和医药制造类 企业的疫情受损类标的业绩修复，之后将是资本回暖和创新药板块重 回业绩与估值双回升。
2、热点创新：从这次 ASCO 的热点来看，未来 1-2 年内，ADC、双抗、 有独特看点的免疫抑制剂以及各种创新的细胞治疗，将是出现诸多翻 倍股的细分板块。
3、成长弹性龙头：① 首选：成熟有规模收入的医药企业，相对更具备抗 风险能力（比如，有集团内不同板块可以对冲细分板块风险）；②可以配置：壁垒确定，而能够快速转化 研发项目的 Biotech，目前国家医保目录与集采谈判快速推进，抢先获 批或进入医保将使药企在竞争中的处境失之毫厘差之千里。
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