BTK 抑制剂奥布替尼是公司第一款上市产品，也是目前最核心的管线资产。 根据我们的分析，奥布替尼在靶点选择性、安全性和疗效等关键临床指标上 明显优于已上市同靶点竞品（跨试验比较）。2021 全年，奥布替尼共录得 2.4 亿元人民币的销售额；我们预测在 2022 年初进入医保目录后，产品将迎来 迅速放量，2021-25 年的销售额复合增速将达到 73%，经 POS 调整后的收入 贡献峰值（诺诚健华自身销售+海外合作伙伴销售提成）有望接近 50 亿；在 中国，我们预计奥布替尼 BTK 市场中的份额将长期维持在 30%左右。
临床数据证明同类最佳潜质
良好的靶点选择性预示更好的安全性：在对 456 种激酶的 KINOMEscan 测定 （测量药物分子与激酶之间的相互作用）中，1μM 的奥布替尼对 BTK 有>90% 的明显抑制作用，而对其他激酶并无明显抑制作用。以下 KINOMEscan 树状 图显示，奥布替尼相比其他 BTK 抑制剂有更好的靶点选择性，而在同样浓度 下，伊布替尼、泽布替尼和 acalabrutinib 均会有一定的脱靶活性；尤其是伊 布替尼，不仅会抑制 BTK，也会抑制 EGFR、BMX、TEC 等靶点，这些脱靶作 用往往与腹泻、出血和心房纤颤等副作用有关。但我们也需要指出，以上为 不同研究之间的结果比较，并非基于头对头试验。
良好的 PK/PD 特性，更高的预期疗效：临床前研究发现，奥布替尼在低剂 量下能持续对 BTK 产生抑制作用，这一特性使其能在较低给药剂量/频率下 达到预期治疗结果：奥布替尼的获批剂量为每日一次 150mg，低于伊布替尼 （420-560mg QD）、acalabrutinib（100mg BID）和泽布替尼（160mg BID）。 此外，奥布替尼在血浆中的峰值浓度与剂量成正比，表明其具有良好的生物 学特性和线性的 PK 特征。
药效学方面，将奥布替尼从血液循环系统中清除后，BTK 的靶点抑制依旧得 以持续，在给药剂量大于等于 50mg 的情况下，靶点抑制率接近 100%。此 外，在给药后 4-24 小时之间，并没有出现靶点抑制率降低的情况。相比之 下，伊布替尼 420mg 给药后 4-24 小时之间，靶点抑制率低于 80%、且抑制 率逐渐降低；acalabrutinib 100mg BID 给药后 4-24 小时之间，靶点抑制率低 于 90%、且抑制率逐渐降低。
更优越的安全性和疗效：由于其高选择性，奥布替尼理论上比同类产品会有 更低的脱靶毒性和更好的安全性和耐受性。这在临床试验集中分析中得到 了验证。截至 2021 年 8 月，共有 266 位受试者在临床试验中接受了奥布替 尼治疗，主要不良事件发生率显着低于同类竞品。我们认为，随着后续临床 中样本量扩大、给药合理化，总体安全性数据仍有进一步改善的可能。
从治疗机理上看，奥布替尼优越的安全性使其在 B 细胞淋巴瘤的治疗中有 更宽的治疗窗（指不会导致显着毒性增强的剂量范围），加之其更强的靶点 选择性，相比竞品有更强的疗效是意料之中的。在 r/r CLL/SLL 治疗中的跨试 验比较也证明了这一点：
在血液瘤之外，在系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等自身免疫 疾病的治疗中，BTK 也是有巨大潜力的靶点。已经有研究表明，抑制 BTK 信 号会显着影响导致 SLE 发病的多种关键效应通路。而相比主要竞品，优异的 安全性使得奥布替尼在自免疾病中也有更高的开发成功率。
公司近期公布了奥布替尼治疗轻中度 SLE 的 IIa 期试验数据。患者在接受奥 布替尼每日给药 12 周后，SRI-4 响应率明显高于只接受现行标准治疗（如皮 质类固醇、抗疟药、免疫抑制剂等）的患者，尿蛋白含量和免疫学标志物等 指标均有改善；50-100mg 剂量下，奥布替尼的安全性和耐受性均良好。值 得注意的是，海外竞品在 SLE 治疗上折戟的不在少数，包括目前自免开发进 度领先的 evobrutinib（德国默克）和 fenebrutinib（罗氏），II 期试验都只取 得阴性结果；这为奥布替尼的全球 SLE 开发奠定了机会。诺诚健华计划于年 内继续推进 SLE 上的开发。
后续临床开发计划：奥布替尼目前在国内获批用于 r/r CLL/SLL 和 r/r MCL 的 治疗；与此同时，公司正在其他 8 个淋巴瘤适应症和 4 个自免适应症中继 续探索奥布替尼的治疗潜力，其中 5 个适应症已进入上市审评/注册性临床 阶段、2 个适应症在海外开发。公司预计 2022 年将在国内提交两个新适应 症的上市申请，分别为 r/r WM（已提交并获受理）和 r/r MZL；在海外，公 司预计 2022 年将完成第一个注册性临床研究，用于治疗 r/r MCL。
BTK 赛道天花板高、竞争格局较好
根据沙利文的预测，2020-30 年中国 BTK 抑制剂市场规模的复合增长率将达 到 82%，于 2030 年达到 225 亿元人民币。奥布替尼于 2020 年 12 月获得 NMPA 批准，是国内第三款上市的 BTK 抑制剂、也是第二款国产品牌；样本 医院销售数据显示，2021 年在国内市场的份额小于 1%。但是，奥布替尼于 2021 年末医保谈判成功，2022 年 1 月起正式获医保目录覆盖，医保支付价 对应的年治疗费用为 13 万，低于泽布替尼和伊布替尼。我们认为，凭借同 类最佳特性和低廉医保定价双重优势，奥布替尼能在较长时间内持续扩张 市场份额、最终成为国内 BTK 市场的领军者之一。
淋巴癌方面，在奥布替尼之后，国内有两款进口候选药物在 III 期研发（阿 斯利康的 acalabrutinib 和礼来的吡托布鲁替尼/LOXO-305），未来开发进展、 定价和医保准入情况存在较多不确定性；其中奥布替尼相比 acalabrutinib 有 疗效和安全性上的优势。
BTK 抑制剂在自免领域的研发工作主要集中在海外市场，国内厂商布局自免 适应症的较少，诺诚健华有较明显的先发优势。奥布替尼的三款已上市竞品 并未在该领域大规模开发，我们认为可能与产品本身安全性与靶点选择性 较弱有关。
海外 BD 空间仍大、获批概率较高：2021 年 7 月，公司与全球自免药物开发 领军企业之一的渤健达成奥布替尼的授出协议。根据协议，渤健获得在全球 （除大中华区外）开发奥布替尼多个自免适应症（多发性硬化症适应症）的 权益；作为回报，诺诚健华将获得 1.25 亿美元首付款、至多 8.125 亿美元里 程碑付款、以及双位数百分比销售提成（low to high teens）。渤健表示，奥 布替尼的靶点高选择性和对血脑屏障的强穿透性使其在 MS 治疗中比同靶 点竞品有更大潜力。仅部分适应症的海外权益授出便换来 10 亿美元以上的 对价，为产品优异特性提供了佐证；而渤健在 MS 研究领域的 30 年经验和 全球领先地位也提升了奥布替尼的海外开发成功率。
在淋巴瘤方面，我们认为，由于奥布替尼在跨试验比较中显示出明显更优异 的临床数据，即使需要和伊布替尼等已获批产品开展头对头试验，成功率也 比较高。百济的泽布替尼已成功在头对头试验中展现出优于伊布替尼的疗 效；我们认为，拥有更强靶点选择性的奥布替尼有较大的机会取得成功。
自港股 IPO 以来，公司在原本以奥布替尼为中心的管线快速扩张，在血液瘤 领域继续深耕、在奥布替尼相对弱势的适应症中秣马厉兵，同时在竞争更激 烈的实体瘤和自免领域寻找、开发差异化的靶点和药物分子；这其中有近十 款药物已进入临床开发阶段。
我们预计，未来三年内公司在这些产品上持续取得临床进展和重要数据读 出的同时，将会有至少两款产品上市，分别为 CD19 单抗 tafasitamab 和泛 FGFR 抑制剂 gunagratinib。到 2025 年/2030 年，我们预计奥布替尼以外的产 品将贡献 30%/38%的产品销售收入。
血液瘤领域：适应症布局进一步完善
在奥布替尼之后，公司继续在血液瘤领域中深耕，专注于攻克奥布替尼相对 难治的瘤种，如 DLBCL 和使用 BTK 后出现耐药的患者。在研发策略方面，公 司在专注自研的基础上也积极通过产品引进和合作开发去寻求竞争格局较 好、差异化明显的新型靶点和分子，力求在最短时间内完善血液瘤后期管线。 此外，公司也适时跳出在小分子药研发上的舒适区，积极寻找在生物药上的 合作机会，进一步提升在各个目标适应症上的研发成功率；目前已有两款引 进/合作开发的血液瘤生物药进入临床阶段，分别是 CD19 单抗 tafasitamab 和 CD20/CD3 双抗 ICP-B02。
CD19 单抗 tafasitamab
公司于 2021 年 8 月从 Incyte 公司引进了 CD19 单抗 tafasitamab 的大中华区 权益，并将向 Incyte 支付 3,500 万美元的首付款和至多 8,250 万美元的里程 碑付款（Incyte 曾于 2020 年向 MorphoSys 引进了 tafasitamab 的全球权益）。 在美国和欧洲，tafasitamab 已获批用于治疗 r/r DLBCL（联合来那度胺），是 FDA 目前批准的唯一一款可用于 DLBCL 二线治疗的药物。Incyte 及其合作伙 伴 MorphoSys 正在就一线 DLBCL、r/r FL 等适应症开展 III 期试验。在中国， 第一张处方即将在海南博鳌的国际医疗旅游先行区开出，公司计划于年内 在中国香港、中国澳门和中国台湾地区提交上市申请，在中国大陆的注册性 桥接试验申请也已获得 CDE 受理，以及年内将正式开展。
目前全球范围内，除 tafasitamab 以外仅有一款 CD19 单抗获批上市，为 Viela Bio 的伊奈利珠单抗（翰森制药拥有中国权益），且目前仅在自免领域获批。 靶向 CD19 的 CAR-T 是另一个竞争较为激烈且疗效潜力较大的品类，但目前 只获批用于末线血液瘤、且定价普遍远高于单抗类药物，因此，我们认为 CD19 CAR-T 并不会对 CD19 单抗的市场前景产生较大冲击，两者目标市场的 重合程度也比较低。
在 MorphoSys 于美国和欧洲开展的注册性 II 期 L-MIND 试验中，伊奈利珠单 抗取得了出色的疗效和安全性数据。长期随访数据（35 个月以上）显示， ORR 达到 57.5%（46/80），包括 40.0%的 CR；中位 DOR、OS 和 PFS 分别达 到 43.9 个月、33.5 个月和 11.6 个月；试验中未出现预期之外的药物毒性。 不同亚组均观察到了较好的疗效数据，且亚组之间的差异较小。优异的数据， 叠加 FDA 的批准，我们认为同适应症国内获批的概率非常可观。
CD20/CD3 双抗 ICP-B02
ICP-B02 是由诺诚健华和康诺亚合作开发的一款同时靶向 CD20 和 CD3 的双 抗分子。2017 年 8 月，两家公司按 50/50 比例成立了一家合营公司（JV）， 合作发现、开发和商业化生物药。2020 年 6 月，双方进一步签订了一份许 可和合作协议，将许可产品（包括 ICP-B02）交由 JV 开发，而许可产品在未 来开发中的所有权分配可能会根据各方的出资百分比发生变化。作为许可 对价，诺诚健华将向康诺亚支付 800 万元人民币的预付款（已支付）和至多 3,200 万元的里程碑付款。此外，双方各向 JV 支付 1,000 万元，以支持 ICPB02 的 I 期临床试验，而后续付款将在需要时由双方按平等基础安排。
2021 年 9 月，CDE 批准了 ICP-B02 的临床申请。2022 年 1 月，ICP-B02 治疗 r/r CD20+ B 细胞非霍奇金淋巴瘤的 I/II 期临床试验完成受理患者给药。公司 预计将于年内获得概念验证阶段数据，并持续在 DLBCL 等关键适应症中探 索联合治疗机会。
值得注意的是，虽然 CD3 作为 T 细胞连接型双抗中的重要靶点有巨大的临 床治疗潜力，但其本身可能会导致较严重的副作用，如细胞因子释放综合征。 ICP-B02 是基于康诺亚专有的 nTCE 平台。在临床前研究中，ICP-B02 展现出 的 T 细胞依赖性细胞毒性（TDCC）强于或接近主要竞品（再生元的 REGN1979 和罗氏的 mosunetuzumab），但诱导了更低或相似的细胞因子释放水平。
CRBN E3 连接酶调节剂 ICP-490
除上述两款临床阶段产品，公司管线内的 CRBN E3 连接酶调节剂 ICP-490 也 同样值得关注。目前全球范围内有三款 CRBN E3 连接酶调节剂获批，分别为 沙利度胺、来那度胺和泊马度胺，主要用于治疗多发性骨髓瘤和 B 细胞淋巴 瘤等疾病，其中来那度胺和泊马度胺的原研产品的 2021 年全球销售额分别 达 128 亿美元和 31 亿美元。这些已获批产品虽然市场潜力巨大，但具有导 致深静脉血栓和肺栓塞的风险及血液学毒性，而沙利度胺更是由于副作用 较大，被 FDA 黑框警告。因此，我们认为具有更高靶点选择性和活性的新 一代 CRBN E3 连接酶调节剂（如 ICP-490）将获得可观的市场份额。
目前全球有五款候选药物在研，其中四款来自当前该领域的佼佼者新基（已 被 BMS 收购，开发了来那度胺和泊马度胺），但在中国开展临床的只有一款。 ICP-490 的 IND 已于 2022 年 4 月底获 NMPA 受理。
在临床前体外试验中，ICP-490 在多种 MM 和 DLBCL 细胞系试验中表现出较 强的抑制癌细胞增殖能力，GI50 分别在 1nM 和 20nM 以下。
DLBCL 布局羽翼渐丰
DLBCL 是 B 细胞淋巴瘤中最常见的一种亚型，在中国和全球分别有逾 20 万 和近 100 万存量患者，预计 2030 年将增长至 30 万/123 万。目前的新药物 靶点（如 BTK 和 PI3Kδ）对 DLBCL 的治疗效果有限，因此在一线 R-CHOP 疗 法失败/耐药后的后续治疗手段有限。我们认为，诺诚健华有较大机会借助 上述新药和各种组合疗法克服奥布替尼在 DLBCL 治疗中的阻碍。多样化产 品组合带来多点成功机会（multiple shots at goal），随着产品在临床试验中 取得进展和数据读出，公司在 DLBCL 领域的整体成功率和细分适应症覆盖 度将持续提升。
实体瘤和自免领域：差异化明显的小分子靶向药布局
我们认为，相比于国内其他生物科技公司，诺诚健华在小分子靶点上的布局 有差异化和精细化的优势，力求在靶点竞争中发掘同类最佳/更佳（如 BTK 中的奥布替尼）、或选择竞争格局相对更优的靶点（如 SHP2、TRK），而且靶 点数量和多元化等方面也逐渐向龙头生物科技公司靠拢。因此，我们认为公 司在奥布替尼之后的管线仍可以持续输出有较大市场潜力和竞争力的药物 资产和催化剂。我们以四款已获批 IND 的小分子靶向药为例（泛 FGFR 抑制 剂 gunagratinib（ICP-192）；泛 TRK 抑制剂 ICP-723；以及分别靶向 TYK2 的结 构域 JH1（ICP-332）和 JH2（ICP-488）），具体介绍公司在实体瘤和自免领域 的强大布局。
泛 FGFR 抑制剂 gunagratinib（ICP-192）拥有巨大市场潜力
Gunagratinib 是一种口服小分子泛 FGFR 抑制剂，可同时对 FGFR 的四种亚型 （FGFR1/2/3/4）产生抑制作用。目前诺诚健华在国内开展该药的注册性临 床试验、同时在海外进入了 I/II 期剂量扩展阶段，临床进度在拥有全球权益 的国产泛FGFR抑制剂中位居前列（信达仅拥有佩米替尼的大中华区权益）。 根据沙利文的预测，全球的肿瘤病人中有 7.1%存在 FGFR 突变；而随着新产 品的相继上市和渗透率提升，全球泛 FGFR 抑制剂市场将于未来 15 年迎来 黄金增长期，并于 2035 年达到 215 亿美元。
Gunagratinib 差异化明显，位居竞争前列。目前国内有七款泛 FGFR 抑制剂 在临床 II 期或更后期阶段，其中，信达向 Incyte 引进的佩米替尼已获批，目 前已进入 NDA 优先审评。诺诚健华的 gunagratinib 在国产自研品种中居第 一位（其他品种进入 II 期的时间晚于 gunagratinib），目前尿路上皮癌 II 期试 验已开始并即将进入胆管癌注册性 II 期；公司也在美国和澳洲展开了针对 胆管癌和头颈癌的 I/II 期试验，目前进入了剂量扩展阶段，美国 FDA 已就胆 管癌适应症给予公司孤儿药认证（ODD）。我们预计将于 2024 年上市，成为 公司第一款实体瘤药物。
在产品本身特性上，gunagratinib 的高选择性、良好安全性以及与靶点结合 不可逆性（更强靶点抑制作用）等优势使其在适应症拓展和临床数据等方面 强于竞品。例如，gunagratinib 在胆管癌 II 期试验中取得了极有潜力的初步 疗效数据，ORR 和 DCR 分别达 60%和 100%；又如，在其他泛 FGFR 抑制剂 未曾成功过、相对更难治的头颈癌领域，公司也有望取得理想的概念验证数 据（初步 ORR 33.3%），并基于此数据和 CDE 沟通后续注册路径。
泛 TRK 抑制剂 ICP-723 早期数据优于竞品
ICP-723是一种第二代泛TRK抑制剂。TRK家族包括三种蛋白质，分别为TRKA、 TRKB 及 TRKC，分别由 NTRK1、NTRK2 及 NTRK3 编码。TRK 本身对维持正常 神经系统功能有重要作用，但NTRK基因的融合已被证实是多种肿瘤的成因， 而泛 TRK 抑制剂通过抑制肿瘤中的 NTRK 基因融合突变来杀灭肿瘤细胞。第 一代泛 TRK 抑制剂对 TRK 融合的肿瘤已有较好的治疗效果，但随之产生的 耐药性也影响了最终生存获益。早期临床前数据显示，ICP-723 不仅能抑制 野生型 TRKA/B/C，对关键的耐药突变 G595R 和 G667C 也有显着抑制作用， 对 G595R 的抑制作用甚至优于其他第二代泛 TRK 抑制剂。
NTRK 基因融合突变可能在多种实体瘤中出现，因此也为泛 TRK 抑制剂创造 了巨大的未满足需求和市场机会。90%以上的分泌性癌（如涎腺分泌性癌和 分泌性乳腺癌）患者存在 NTRK 融合突变；在甲状腺癌、胃肠道间质瘤等癌 症中，NTRK 的突变概率也达到 5-25%。
综合来看，NTRK 基因融合突变存在于 1-3%的实体瘤患者中，即中国每年有 约 4-10 万的新发病例。根据沙利文的预测，中国 TRK 抑制剂市场规模将从 2022E 的约 0.1 亿美元增至 2030E 的 11 亿美元。
目前国内有逾十款 TRK 抑制剂在临床研发阶段，但这其中：1）已提交上市 申请的拉罗替尼和恩曲替尼均为第一代 TRK 抑制剂；2）领先于 ICP-723 的 多为多靶点抑制剂，在选择性 TRK 抑制剂的竞争中，ICP-723 位居前列。
诺诚健华正在开展一项 I/II 期试验，评估 ICP-723 在 NTRK 基因融合阳性的 各类实体瘤患者中的治疗情况，包括未经 TRK 抑制剂或已对第一代 TRK 抑 制剂产生获得性耐药的患者。在五位患者中的初步安全性和疗效数据显示， 剂量爬坡至 8mg 时尚未出现 DLT（Dose-limiting Toxicity），四位患者取得客 观缓解（ORR=80%，4mg 及以上剂量下 ORR=100%）；目前试验剂量已爬坡 至 12mg。公司计划于 2022 年开启国内临床试验（针对 NTRK 基因融合阳性 的肿瘤适应症），并启动美国 I 期临床研究。
TYK2 靶点双产品打通自免布局脉络
诺诚健华在 TYK2 靶点上布局了两个产品，分别靶向 TYK2 的结构域 JH1（ICP332）和 JH2（ICP-488）。TYK2 是 JAK 家族成员，对于介导 IL-12/IL-23 家族白 介素受体及第一类干扰素受体的下有信号具有关键作用，而这些信号通路 可驱动辅助性 T 细胞、B 细胞和骨髓细胞中的功能，在多种自身免疫疾病和 慢性炎症的病理学中起到关键作用。在其结构域中，JH1 是典型的蛋白酪氨 酸激酶结构域、也是核心功能区域；而 JH2 是假激酶结构域，对 JH1 的活性 起调节作用。
由于其独特机制，ICP-332 和 ICP-488 对 T 细胞介导的自免疾病有巨大的治 疗潜力，从而对奥布替尼目前的自免布局（主要为 B 细胞介导的自免疾病） 形成重要补充。
公司分别于 2021 年 5 月和 2022 年 3 月获得 ICP-332 和 ICP-488 的国内 IND 批准，于 2022 年 3 月完成了 ICP-332 的 I 期临床试验，并计划与 2022 年内 开展 ICP-332 的 II 期试验（银屑病和特应性皮炎）和 ICP-488 的 I 期试验。根 据管理层的介绍，ICP-332 的 II 期试验需要 3 个月左右时间达到 PoC，预计 年底或明年年初将进行数据读出，公司将基于 II 期数据决定注册性研究的 适应症和给药剂量。
TYK2 领域竞争较少：目前全球范围内尚无 TYK2 抑制剂获批，进展最快的是 BMS 的 deucravacitinib，已向 FDA 提交了上市申请，并在中国进入了 III 期试 验阶段。其他产品尚未进入后期临床开发阶段，就进展而言，ICP-332 在国 内排名前三；而仅银屑病和特应性皮炎在国内就各有近 700 万病人群，未来 市场前景广阔。
ICP-332 早期数据显示高靶点选择性：在对 468 种激酶的 KINOMEscan 测定 中，ICP-332 在 100 纳摩尔的浓度下对 TYK2 和 JAK1/2/3 激酶的抑制率均高 于 97%，表明 ICP-332 与 JAK 家族激酶具有较高的亲和力。体外激酶测试显 示，ICP-332 对 JAK 家族中高的 TYK2 有最强的抑制活性（最低的 IC50 值）， 而对 JAK1/2/3 的抑制活性明显更弱；体外药效学研究显示，ICP-332 对 TYK2 相关信号通路也有较强的抑制作用，如由 JAK1/TYK2 介导的人全血中 IFN-α 诱导的 STAT3 磷酸化和由 JAK2/TYK2 介导的人全血中 IL-12 诱导的 STAT4 磷 酸化，而对其他 JAK 家族激酶相关通路的抑制活性较弱。以上数据说明，ICP332 能够有选择性地阻断 TYK2 相关信号通路和 IFN-α、IL-12 等炎症细胞因 子的信号传导，从而抑制免疫细胞的功能和自免疾病的进展。
在已完成的 I 期试验中，在单次给药剂量爬坡（5-320mg）和为期 14 天的多 次给药剂量爬坡阶段（40-160mg QD），ICP-332 都展现出了良好的安全性和 耐受性，且未出现 JAK2 靶点抑制相关的常见不良反应，如血小板和血红蛋 白水平的显着降低。血浆中的药物浓度也和剂量呈线性关系。
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