1.1 CAR-T 细胞免疫疗法的技 术原理
CAR-T 是 指 嵌 合 抗 原 受 体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T 细 胞。CAR-T 细 胞 免 疫 疗 法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）是新型治疗肿瘤的精准靶向 疗法，已成为未来攻克癌症肿瘤疾病的关键性技 术之一。CAR-T 细胞免疫治疗主要部件包括肿瘤 嵌合抗原受体（CAR）和 T 细胞，其中核心部件 肿瘤嵌合抗原受体（CAR）由三部分组成：胞外 抗原结合区、跨膜区和胞内信号转导区。
1. 胞外抗原结合区通常来源于单克隆抗体抗原结 合区域的单链抗体（scFV），可以识别特定的 抗原，在 T 细胞寻找对应肿瘤细胞时起到导航功 效； 2. 跨膜区主要连接胞外域和胞内信号转导区， 负责将 CARs 固定在癌症细胞膜上，对 T 细胞导 入癌症细胞的表达量起到重要作用； 3. 胞内信号转导区主要负责向 T 细胞发出信号， 表明 CARs 已经固定于癌症细胞膜上，最后激活 T 细胞并摧毁目标细胞。
简而言之，CAR-T 细胞免疫治疗就是通过基因修 饰使 T 细胞表达特殊设计的 CAR，然后在体外 增殖之后，再输注到患者体内，通过 CAR 与靶 细胞表面抗原的特异性结合，T 细胞能够精准识 别靶细胞，进而杀死靶细胞，达到治疗肿瘤的目 的。
1.2 CAR-T 细胞免疫疗法的 治疗流程
CAR-T 细胞免疫疗法治疗流程一般包括以下步 骤：首先从癌症患者血液、骨髓或胸腺内提取 单个核细胞，将核细胞通过磁珠法进行分离纯 化，从而获取患者具有免疫活性的 T 细胞；获取 的 T 细胞经由基因重组技术进行基因修饰后，将 CAR 嵌在 T 细胞的表面组成 CAR-T 细胞；
在体外大量培养 CAR-T 细胞；将其通过静脉回 输入患者体内，CAR 将自动识别癌细胞表面的 特征蛋白，并将其作为靶点，通过人体内的抗原 递呈细胞与非正常细胞表面的主要组织相容性复 合体（MHC）接触，发动 T 细胞自身的免疫细 胞清除癌细胞。（如图表 1） 正常情况下，治疗一个癌症患者需要几十亿至上 百亿个 CAR-T 细胞。CAR-T 细胞免疫疗法的一 个治疗周期持续约 3 个星期，其中 T 细胞从提 取到体外扩增需要约 2 个星期。
CAR-T 细胞免疫疗法的出现改变了血液肿瘤传统 以化疗和放疗为主的治疗方式，目前大部分该疗 法主要应用于血液肿瘤，主要包括以下应用场景：
1. 复发的急性 B 系淋巴细胞白血病（经过治疗缓 解后再次发作），或者难治的急性 B 系淋巴细 胞白血病（使用其他抗白血病治疗后病情没有缓 解的）； 2. 两种或两种以上方法治疗失败的大 B 细胞非 霍奇金淋巴瘤； 3. CD19 阳性复发、难治恶性淋巴瘤； 4. CD19 治疗失败，CD22 阳性的急性淋巴细胞 白血病。
虽然 CAR-T 细胞免疫疗法在其他抗血液肿瘤领 域也有临床实验研究，但目前来看效果尚不明确。
而究其在治疗血液恶性肿瘤中取得的显著疗效， 和血液恶性肿瘤具有特异性靶点之间的密不可 分。其中，最成功并且研究最多的是表达在大多 数急性淋巴细胞白血病（ALL），慢性淋巴细胞 白血病（CLL）和 B 细胞淋巴瘤中的 CD19 靶点（已 经占到了临床项目的 40% 以上），其他热点靶 点还有 CD20、CD30、BCMA、CD174 等。（如 图表 2） CAR-T 细胞治疗实体瘤的疗效目前不如在血液肿 瘤中效果显著。主要原因有两点：第一，实体瘤 异质性高，缺乏适合CAR-T治疗的细胞表面靶点； 第二，实体瘤具有强烈抑制免疫的微环境。
3.1 CAR-T 细胞免疫疗法的 技术发展
目前，CAR-T 疗法已经经历了四代技术发展， 每一代都在细节上升级和突破，使 CAR-T 技术 往更精准、高效、安全的方向发展。
第一代 CAR 仅含有 CD3 分子 链的 ITAM 区， 无法有效激活 T 细胞，临床疗效有限。
第二代 CAR 在一代 CAR 基础上，在胞内添加了 一个来自共刺激分子 CD28 或者 CD137（4-1BB） 的 ITAM 区，胞外的抗原识别区与靶抗原结合后， 可使 T 细胞同时获得抗体刺激信号及共刺激信 号。这使得二代 CAR 的活化能力远远强于第一 代，在临床治疗中展现了较好的治疗效果。此 外二代 CAR
第三代 CAR 主要结构与二代 CAR 大同小异，但 第三代 CAR 使用了慢病毒作为转染载体。相较 逆转录病毒载体，慢病毒载体致癌风险更低， 临床应用更安全，可携带更大的基因片段进入 T 淋巴细胞。虽然理论上，第三代 CAR-T 细胞应 更具活化及杀伤能力，然而研究表明，第三代 CAR-T 细胞杀伤活性并没有获得明显的提升。
第四代 CAR 的设计思路通常是对 CAR-T 细胞进 行调控，如增加自杀基因，减少肿瘤清除后对 自身正常组织损伤，或添加细胞因子，趋化因 子受体结构实现肿瘤组织浸润，达到实体瘤杀 伤效果等。
3.2 CAR-T 细胞免疫疗法的 产业化进程
CAR-T 技术发展、演变至今已有数十年历史。 但从美国 ClinicalTrials.gov 网站登记的临床研 究项目数量来看，CAR-T 疗法真正迎来快速发 展期是在 2015 年之后。全球以及中国相关临床 研究项目大幅增长是从 2015 年到 2017 年，而 CAR-T 产业化进程加速则是直到 2017 年 FDA 批准两款 CAR-T 产品上市才开始。 结合市场调查数据显示，截至 2018 年，全球 CAR-T 细胞治疗市场估值已达 1.67 亿美元。据 Coherent Market Insights 预测，在 2018-2028 年期间，全球 CAR-T 细胞治疗市场价值将以高 达 46.1% 的平均年复合增长率增长。
3.3 CAR-T 细胞免疫疗法的 里程碑事件
1989 年，美国 ZeligEshhar 教授首次提出 CAR 技术，引起了全球精准治疗技术的热潮。 2011 年，美国宾夕法尼亚大学 Carl H. June 教 授团队的 CAR-T 疗法在 1 例慢性淋巴细胞白血 病（CLL）患者治疗中获得突破。 2012 年，June 团队使用 CAR-T 治疗急性淋巴 细胞性白血病患者 Emily 并取得成功。 2013 年，Science 杂志将肿瘤免疫治疗评为了 2013 年科技突破进展的第一名。 2014 年 9 月，诺华斥资 2000 万美元建立全球 首个综合性 CAR-T 细胞疗法开发中心并任命该 领域先驱 Carl H.June 博士为中心主任。 2017 年 8 月 30 日， 全 球 首 个 CAR-T 疗 法 获 批（FDA 批准诺华公司的突破性 CAR-T 新药 Kymriah，治疗儿童和 25 岁以下年轻成人中复 发或难治性的急性 B 细胞型淋巴性白血病（ALL） 患者）。
作为精准靶向疗法的 CAR-T 细胞免疫疗法面临 的若干挑战，包括副反应严重、对实体瘤治疗 效果有限、CAR-T 细胞制备工艺的挑战、治疗 费用昂贵（如图表 4）等。 在 价 格 方 面， 以 2017 年 全 球 获 批 上 市 的 两 款 CAR-T 疗法为例，售价分别为 47.3 万美元 （Kymriah） 和 39.9 万 美 元（Yescarta）， 折 合人民币约 250 万美元 -298 万美元。
值得一提的是，上表中列出的仅为药品价格， 并不覆盖整体治疗费用。CAR-T 细胞治疗整体 费用包括药品费用、治疗护理费用、重症监护 室费用以及其他费用，其中治疗护理费用也包 括预防 / 治疗在整个疗程中出现的副作用及配 套治疗方案，比如常见副作用（细胞因子风暴 CRS 和毒副作用 ICANS）。
综合以上业内人士认为 CAR-T 细胞免疫疗法的 总费用至少为 75 万美元（其中非药品的费用与 药品费用大致相当）。 目前中国获批的两款 CAR-T 细胞疗法产品定价 范围为 120-129 万元，参考以上分析，推测整体 治疗费用约在 200 万人民币左右，虽均低于国 外获批产品，但是价格仍然不菲。
5.1 市场前景
中国在细胞治疗行业出台系列相应政策法规，引 导免疫细胞治疗的应用步入正轨（如图表 5）。 很多企业和资本都涌入了 CAR-T 赛道，不少企 业纷纷融资、上市。近年来中国涌现出一批优秀 企业，代表如复星凯特、药明巨诺、传奇生物、 永泰生物、科济生物、上海细胞集团等，相关临 床试验也呈井喷之势。 根据弗若斯特沙利文预测，2021 年中国 CAR-T 市场规模约为 2 亿元，到 2024 年将增长至 53 亿元，至 2030 年市场规模有望达到 289 亿元（如 图表 6），中国有望在未来短时间内弯道超车， 占据大一部分全球市场份额。
5.2 产业链情况
中国 CAR-T 细胞治疗行业产业链情况为：
产业链上游：以设备、试剂、耗材、原材料和辅 助原料等供应商为主，主要包括细胞扩增系统、 血细胞分离淘洗机、流式细胞仪等设备生产商， 细胞激活剂、细胞转染试剂等试剂生产商，以及 细胞因子、病毒载体等原、辅材料提供商。 CAR-T 上游环节我国产业相对比较薄弱，关键设 备及试剂多是跨国公司，如 GE、德国美天旎、 赛默飞世尔等。
产业链中游：主要参与者是 CAR-T 细胞治疗研 发机构，负责 CAR-T 细胞治疗技术的研发、注 射剂的生产及销售，肿瘤治疗的主要研发领域集 中于淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤以及恶性淋 巴瘤等。我国主要代表企业包括南京传奇、安科 生物、斯丹赛生物技术、优卡迪、上海细胞治疗、 药明巨诺等。
产业链下游：以第三方外包服务商、综合三甲医 院、肿瘤专科医院、癌症治疗中心为销售终端， 涉及的机构主体包括研究学术机构、生物技术公 司和医院等。其中，第三方外包服务商以委托合 同销售组织 (CSO) 为主。
5.3 发展阶段
2009 年前中国 CAR-T 细胞治疗发展未成型，技 术仅在少数大型高等研究所中进行；随着政策推 动，2009 年中国 CAR-T 细胞治疗行业快速崛起。 自 2009 年起，中国 CAR-T 细胞治疗行业经历 了起步阶段、调整阶段及规范化快速发展三个阶 段。
1. 起步阶段：2009 年 5 月卫生部发布《医疗技 术临床应用管理办法》将细胞治疗作为第三类医 疗技术进行管理。2009 年 7 月斯丹赛生物技术有限公司成立，主 要从事干细胞与再生医学、分子生物学的新技 术研发，并于 2015 年成功首例 CAR-T 临床试 验。2015 年 2 月，西比曼与中国人民解放军总 医院生命科学院分子免疫学研究室研发合作 4 项 CAR-T 产品，并进行了难治性恶性血液肿瘤 和恶性实体瘤的临床研究。此阶段，CAR-T 细 胞治疗技术尚处于研发初期，中国 CAR-T 细胞 治疗行业开始起步。
2. 调整阶段：2016 年 4 月“魏则西”事件，引 发监管部门对滥用免疫细胞治疗技术的高度重 视。同年 5 月卫计委召开关于规范医疗机构科 室管理和医疗技术管理工作的电视电话会议， 明确要求所有类型的免疫细胞治疗技术仅限于 临床研究，停止应用临床治疗。受此影响，包 括 CAR-T 细胞治疗在内的所有免疫细胞治疗在 中国进入调整期。
3. 规范化快速发展阶段：2017 年 1 月复星医 药 引 进 Kite Pharma 公 司 的 CAR-T 治 疗 产 品 KTE-C19，为中国淋巴癌患者带来了全球领先的 治疗手段。2017 年 12 月，国家食品药品监督管 理局药品审评中心发布的《细胞治疗产品研究 与评价技术指导原则》进一步保证 CAR-T 的安 全性与有效性，从此开启了 CAR-T 新阶段。 2018 年 3 月，药品审评中心针对 CAR-T 技术发 布《细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申 报资料的考虑要点》。2018 年 3 月 13 日，南京 传奇收到的 CAR-T 疗法的临床试验批件，成为 中国首个获得受理的 CAR-T 产品。中国 CAR-T 细胞治疗行业整体进入规范化的快速发展时期， 行业规模持续扩大。
6.1 全球已上市 CAR-T 细胞 疗法产品
全球 CAR-T 细胞疗法 7 款上市产品，分别是诺 华的 Kymriah(tisagenlecleucel)；Gilead/Kite 的 Yescarta（axicabtageneciloleucel）； 吉 利 德 的 Tecartus（brexucabtageneautoleucel）； B M S 的 B r e y a n z i （ l i s o c a b t a g e n e maraleucel）；BMS 和 蓝 鸟 生 物 的 Abecma(idecabtagenevicleucel)；复星凯特的 阿基仑赛注射液；药明巨诺的瑞基仑赛注射液。 除了BMS和蓝鸟生物的Abecma为BCMA靶点， 其余都是 CD19 靶点。
6.2 全球 CAR-T 细胞疗法 技术发展趋势
通过关键词在智慧芽全球专利数据库中检索， 相关专利量约 2.1 万件。结合 CAR-T 技术发展 趋势来看，1993 年诞生第一代 CAR-T 技术但临 床效果并不是很理想，2002 年与 2010 年分别 诞生第二代和第三代 CAR-T 技术，促进技术发 展并取得临床成功，2013 年随着第四代 CAR-T 治疗技术的诞生，癌症免疫疗法被评为“年度突 破疗法”，此后，相关技术研究快速爆发；2017 年诺华产品获批，作为行业里程碑事件，在带 动研发热度的同时专利申请量也达到巅峰。
CAR-T 疗法的临床研究集中度高，主要集中在 美国和中国。其中，美国专利申请量为 1.1 万件 位居榜首，中国虽然排名第二位，但是申请量 仅有 2600 多件，虽然领先于其他欧洲国家和日 本，但是相较美国的技术发展和专利储备差距 仍然非常大。（如图表 10） 进一步看该领域技术领先者时，值得一提的是， 在该赛道出现了外国巨头间的商业并购及制药 史上最大并购案，具体包括：
1. 吉利德的收购：吉利德在美国药监局（FDA） 批准 Kite Pharma 的 CAR-T 细胞疗法 Yescarta 几周前将其收购，成为继诺华后第二家将 CAR-T 疗法推向市场的公司。 2. Juno 的被收购（制药史上最大的并购案）： 百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）以 740 亿收购新基制药（Celgene），而新基制药以大 约 90 亿美元的价格收购 Juno Therapeutics 以 获得后者的 CAR-T 细胞疗法技术。
基于以上，在分析专利权利人时基于并购关系 对申请人进行适当合并处理。可以看出除了药 企外，宾州大学、纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心等 研究机构也有很强的技术储备。
6.3 中美 CAR-T 细胞疗法 技术发展对比
6.3.1 中美技术发展趋势对比
对比中美技术发展趋势，美国技术发展路径在 第四代技术出现后，技术热度爆发驱动专利申 请量一路涨高；中国则是在经历 2016 年调整阶 段后，随着 2017 年指导原则出台后，申请量也 有了较大增长，2019 年首次突破千件专利申请。 （如图表 12 所示） 而来自兴业证券研报数据也显示，目前美国和 中国细胞治疗研究数量为全球最多。2020 年至 2021 年，美国该类产品 IND 的数量从 479 起增 长到 654 起，中国该类产品 IND 的数量从 264 起增长到 420 起。截至 2021 年 4 月 16 日，全 球共有 2073 种活性细胞治疗药物研发管线，比 2020 年同期增加了 572 种，增长率为 38%。
6.3.2 合作研发模式值得借鉴
在专利申请模式方面，国外申请人和研究机构 之间合作更为密切，值得中国企业借鉴。 例如，宾大与诺华在 2012 年宣布开始共同开 发 CART 免疫疗法之后，作为共同申请人一共 申请了多达 500 多件专利；而纪念斯隆 - 凯特 琳 癌 症 中 心（MSK） 与 优 瑞 科 生 物（Eureka Therapeutics）、朱诺治疗学股份有限公司合作 申请百余件 CART 专利。国内主要技术持有者为 药企，但是大多数药企属于自主研发、申请专利。 仅有少数公司和研究机构联合研发，如科济生 物医药 ( 上海 ) 有限公司也和上海市肿瘤研究所 合作申请多件专利，上海细胞与中国人民解放 军第二军医大学东方肝胆外科医院有 5 件专利 合作。
7.1 12 亿美元 CAR-T 专利案
这场发生在吉利德（CAR-T 疗法 Yescarta）和 百时美施贵宝（BMS）之间，涉及 12 亿美元的 专利之战，涉及的核心产品和技术是吉利德旗 下 Kite Pharma 获批产品 YesCAR-Ta 和 BMS 旗 下 Juno Therapeutics 部门靶向 CD19 的 CAR-T 技术。简单整理案件相关信息如下：
2013 年 11 月，Juno（ 后 属 于 BMS） 独 家 获 得了美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心的美国 7,446,190 号专利（简称“190 专利”）。
2015 年 8 月 Kite（后属于吉利德）向美国专利 商标局的多方专利复审程序（IPR）举发 190 专 利无效。2016 年专利诉讼及上诉委员会判决 190 专利有效。随后，Kite 与美国国家癌症研究 所的研究人员合作开发自己的 CAR-T 结构（开 发名称为 KTE-C19）。
2017 年 9 月 Juno（后属于百时美施贵宝）对 Kite 提起诉讼，称其“已复制并正在商业化”Juno 与纪念斯隆·凯特琳癌症中心申请的 CAR-T 技术 相关专利。而随后一个月，吉利德的 YesCARTa 就获批上市了。
对此，美国地方法官 Philip Gutierrez 对 Kite 的 “非侵权和无效反诉”作出裁决，侵权赔偿总额从 先前的 7.52 亿美元扩大到 12 亿美元。District court final judgment 判决意见部分截图如下所 示（如图表 15）。
值得注意的两点： 1. 案件中涉案专利所有权是通过许可方式，从研 究机构转到了公司名下，而研究人员之间的活 动在案件裁定中受到法院的注意，间接导致吉 利德被判或将受罚 12 亿美元； 2. 而 2021 年 8 月联邦法院在裁判中，认同了 Kite 的申辩意见“涉案 CAR-T 专利公开不充分”， 从而才逆转了案件裁判结果。
7.2 CAR-T 专利保护：细节 决定成败
CAR-T 巨头之间专利纠纷已浮上水面，而且涉 案金额过 10 亿美元，这无疑提醒了中国企业 CAR-T 细胞疗法的技术保护和专利布局的重要 性。 CAR-T 疗法非常复杂，从专利保护着眼点出发， 专利保护包括组合物、制备方法、治疗方法、 适应症等，每一项拆开来看就涉及到复杂和细 致的技术点，举例来看，组合物专利可以保护 CAR 蛋白 ( 包括工程结构域的优化和修饰 )、载 体结构 / 构建、转染方法等；而制备工艺作为方 法专利在实施中或维权中也存在一定挑战。
此外，结合已公开专利情报可以看出国外巨头 如朱诺治疗学股份有限公司、诺华等公司已经 就 CAR-T 细胞疗法在中国市场进行专利布局， 我国企业在技术发展中务必需要分析并关注海 外巨头技术方向，避免落入专利纠纷中。
（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）
