细胞与基因治疗 (CGT) 包括细胞治疗和基因治疗，为包括肿瘤在内的难治性疾病提供了新 的选择。不同于传统小分子药物和抗体药物需要长期给药，细胞治疗通过体外改造，直接 生产“living-drug”，单次静脉注射即可实现长期稳定的治疗效果，治疗优势显著。CAR-T 疗 法是当前 CGT 在恶性肿瘤领域的主要应用，目前已经在血液瘤的治疗中取得较大成效。
2017 年，随着 FDA 批准了首批两款靶向 CD19 的 CAR-T 疗法，Kymriah 和 Yescarta，全 球 CAR-T 市场开始快速发展。截至目前，全球共有七款 CAR-T 细胞治疗药物获批上市 ， 其中 FDA 批准六款，NMPA 批准两款，国内上市的奕凯达与海外上市的 Yescarta 为同一 款产品。根据弗若斯特沙利文的数据，2016 年至 2020 年，全球 CGT 市场从 0.5 亿美元增 长到 21 亿美元，年复合增长率为 153%；预计未来 CGT 市场规模仍保持快速增长，于 2025 年达到 305 亿美元，年复合增长率保持 71%。
相比欧美发达国家，中国 CGT 市场虽然起步较晚，但研发热度高涨。截至 2022 年 3 月 10 日，在clinicaltrials注册的 868项 CAR-T 相关临床试验中，460项于中国开展，相比之下， 美国仅有 286 项 CAR-T 相关临床。虽然国内大多数临床试验尚处于早期探索阶段，但进入 后期确证性临床的项目数量也呈现逐年增长趋势。未来随着国产 CAR-T 项目逐渐推进至商 业化，预测未来五年中国以 CAR-T 为主的 CGT 市场将进入爆发期。
2021 年，国内已经有两款 CAR-T 产品实现商业化，分别为复星凯特的奕凯达和药明巨诺 的倍诺达。2022 年初，南京传奇生物自主研发的 BCMA CAR-T 产品 Carvykti 成功出海， 成为全球同类最佳 (Best-in-class) 的 BCMA CAR-T。 除技术较为成熟的自体血液瘤 CAR-T 产品外，国内一些企业也在持续布局实体瘤和通用型 CAR-T 技术，其中科济药业的靶向 Claudin18.2 的 CAR-T 产品 CT041 已经进入确证性 II 期临床，靶向 GPC3 的产品 CT011 已经进入 I 期临床；亘喜生物的通用型 CAR-T 平台 TruUCAR 上也已经诞生两款候选 UCAR-T 产品，分别为靶向 CD7 的 GC027 和同时靶向 CD7/CD19 的 GC502，前者已经完成中国 IIT 研究。
克服MHC限制，CAR构造协助T细胞激活
抗肿瘤免疫主要由 T 细胞完成，正常 T 细胞活化需要两种信号同时激活，第一信号是 T 细 胞表面的 T 细胞受体 (TCR) 识别到肿瘤表面主要组织相容性复合体 (MHC) 提呈的抗原肽片 段，第二信号是 T 细胞表面的共刺激分子(CD28)与提呈细胞(APC)表面的 B7分子(CD80 为 B7-1，CD86 为 B7-2)相结合。CD8+T 细胞通过识别MHC-I呈递的细胞内源肽段，发挥抗 肿瘤免疫作用。然而肿瘤细胞通过调低MHC-I的表达，减少抗原呈递，致使 CD8+T 细胞 无法被活化，从而逃避免疫系统的监测。在胰腺癌细胞中，也可观察到自噬相关受体蛋白 NBR1 通过自噬依赖的通路促进MHC-I运送至溶酶体，从而减少细胞表面 MHC-I 的表达。
为了克服 TCR 的 MHC 限制，嵌合抗原受体 (CAR) 应运而生，意图通过模拟 TCR 的作用 机制，帮助 T 细胞完成肿瘤抗原的识别。正常 T 细胞中 TCR 依靠 α、β 链识别由 MHC 提 呈的抗原肽，进而激活T 细胞，而基因改造后的T 细胞表面表达直接靶向肿瘤抗原的 CARs， T 细胞得以在 MHC 下调表达后识别并清除癌细胞，达到缓解甚至是根治肿瘤的目的。
构造精巧机制明确，CAR-T已历经若干迭代
CAR是一种模块化的合成受体，对各元件进行组合优化有望生产疗效更佳的CAR-T细胞。 CAR 的组成元件包括：1) 胞外抗原结合域，负责直接识别并结合肿瘤相关抗原（TAA）； 2) 铰链区，负责链接抗原结合域与跨膜结构域；3)跨膜结构域，负责将CAR锚定在T细胞膜上；4) 胞内信号传导域(共刺激域+CD3ζ)，负责放大抗原信号并传导至胞内，激活T细胞。
抗原结合域特异性识别结合肿瘤抗原，亲和力是重要参数。抗原结合结构域一般为单链可 变区 (scFv)，是具有抗原结合能力的免疫球蛋白分子的最小单位，由单克隆抗体的可变重 链 (VH) 和可变轻链 (VL) 经柔性连接物连接而成 (VH-linker-VL 或 VL-linker-VH 结构)。抗 原结合域的亲和力直接决定了 CAR 的功能。其他设计方面，用人源化或全人源 scFv 替代 鼠源可以降低 CAR 的免疫原性，避免宿主免疫排斥，提高 CAR-T 细胞持久性。此外，骆 驼重链可变区 (VHH) 也被用作胞外抗原结合域。骆驼类抗体天然缺失轻链，又被称为重链 抗体，VHH 的特点包括特异性高，比 scFv 稳定性更好，尺寸更小等。
铰链区连接胞外域与跨膜域，长度或影响 CAR 功能。铰链区的功能包括提供灵活性，克服 空间阻碍，及贡献 CAR 的长度，使得抗原结合域可以接触到靶表位等。最佳铰链区长度取 决于肿瘤细胞靶表位的位置和暴露程度，需要根据特定的抗原结合域进行定制。最常用的 铰链区来自 CD8、CD28、IgG1 或 IgG4 的氨基酸序列，其中来自 lgG 的铰链区可能导致 CAR-T 细胞耗竭，从而影响其回输后的持久性。 跨膜结构域将 CAR 锚定在 T 细胞表面，可能影响 CAR 的表达水平与稳定性。跨膜结构域 包括 CD3ζ、CD4、CD8α、CD28 等。采用 CD3ζ 作为跨膜域可能促进 T 细胞激活，代价 是牺牲 CAR 稳定性，相比之下常用的 CD8α 或 CD28 可能会增强 CAR 的表达和稳定性。
传导信号并放大，信号传导域设计决定 CAR-T 代次。CAR-T 可以被分为五代。第一代 CAR 只含有 CD3ζ 信号传导域，缺少共刺激分子，T 细胞无法完全活化和增殖，在体内存 活时间短，无法持续抗肿瘤。第二代 CAR 在一代的基础上引入共刺激分子 CD28 或 4-1BB， CAR-T 细胞被完全活化并释放细胞因子，执行细胞毒性功能裂解肿瘤细胞。二代 CAR技术 显著提高治疗持久性，临床疗效优异，目前已上市的 5 款 CAR-T 产品均采用二代结构。
后续代次的 CAR-T 均在二代结构基础上进行改造。第三代 CAR 增加了一个共刺激分子， 与第二代 CAR 相比，T 细胞活化、增殖、分泌细胞因子及细胞毒素的作用更强，然而其靶 向识别特异性降低，低亲和分子亦可促进 T 细胞活化，从而更容易产生细胞因子风暴等不 良反应。第四代 CAR (TRUCK) 添加了 IL-12 等共表达的细胞因子，进一步强化免疫应答。 第五代 CAR 添加了 IL2-2Rβ 胞内结合 SAAT3/5 的结构域，旨在激活 Janus 激酶信号转导 和转录激活因子 (JAK-STAT) 信号通路以促进 T 细胞增殖。与第二代和第三代相比，第五 代 CAR-T 细胞被证明具有更好的抗肿瘤作用和持久性。
最常用的共刺激分子是 CD28 和 4-1BB，不同共刺激分子胞内信号对 CAR-T 细胞的活化作 用并不完全相同，已有的临床证据证实 CD28 的促增殖更迅猛但易耗竭，4-1BB 较温和但 持续久。其他在临床前和早期临床试验中具有显著治疗潜力的共刺激域包括 OX40、CD27 和 ICOS，CD28 和 ICOS 为 CD28 超家族成员，促进 T 细胞的快速增殖，4-1BB、CD27、 OX40 为 TNFR 超家族成员，主要参与记忆 T 细胞的调控。当前，全球绝大多数临床阶段 CAR-T 产品采用二代结构(70.9%)，采用三代结构和四代结 构的 CAR-T 分别占 13.4%和 14.1%，其中绝大多数仍采用 CD28 或 4-1BB 共刺激域。
从技术角度看产品，元件选择或影响产品力
前五款在美上市的 CAR-T 结合域均为鼠源，传奇生物的独特设计提升靶细胞亲和力。已获 FDA 批准上市并实现商业化的四种 CD19 CAR-T 疗法中，Kymriah (Novartis)、Yescarta (Gilead/ Kite)、Tecartus (Gilead/ Kite) 和 Breyanzi (BMS/ Kite) 的胞外域均采用 FMC63 scFv。FMC63 是一种针对 CD19 的 IgG2a 小鼠单克隆抗体，FMC63 单链抗体是 CD19 特 异性 CARs 最常用的胞外域成分。Abecma (BMS/ Bluebird) 作为全球第一款上市的 BCMA CAR-T，其胞外域采用鼠源性 11D5-3 scFv。而刚刚获批上市的 Carvytki (Legend/ J&J) 设 计独特，采用了骆驼源可变重链结构域，基于 VHH较小的体积，Carvytki使用两个 VHH同 时针对两个 BCMA 表位，继而提升其对肿瘤细胞的亲和力。
共刺激域选择影响安全性和持久性，CD28 可能诱导释放更多细胞因子。作为一种“Livingdrug”，CAR-T 细胞疗法相对于传统药物治疗的最大优势在于其可长期响应，因此 T 细胞的 持久性是评判 CAR-T 细胞功效的重要决定因素。此外，使用 CAR-T 疗法的患者往往病程较为晚期，而 CAR-T 治疗相关 SAE 比例一般较高，考虑到保障患者安全及尽可能节省住 院花费，CAR-T 治疗的安全性尤其值得重视。
共刺激域可实现细胞内信号的活化，使 T 细胞持续增殖并释放细胞因子，但过度的共刺激 信号可能会促进衰竭，另外也有可能会导致细胞因子释放综合征 (cytokine release syndrome, CRS)。目前全球已获批的所有 CAR-T 产品均采用二代结构，伴有一个共刺激 域 CD28 或 4-1BB。研究表明，具有 CD28 共刺激域的 CAR-T 细胞主要使用糖酵解，而 4- 1BB 共刺激域促进 CAR-T 细胞的线粒体生成，增强呼吸作用。因此，CD28 共刺激域可以 诱导更迅速的抗肿瘤反应，但持久性较差；而 4-1BB 的肿瘤清除速度较慢，但可诱导持续 性的高水平反应。细胞因子释放方面，临床前研究表明，对比表达 4-1BB共刺激域的 CART 细胞，表达 CD28 共刺激域 CAR-T 细胞通常释放更多的细胞因子(IL-2、IFNγ 及 TNF)。
从上市产品来看，采用 4-1BB 作为共刺激域的产品也的确倾向于更安全。在几款 CD19 CAR-T 中，针对 r/r LBCL 适应症，Yescarta (CD28)/ Kymriah (4-1BB)/ Breyanzi (4-1BB) 的 CRS 比例分别为 92%/ 57%/ 42%，另外三款疗法的免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS) 发 生 率 分 别 为 67%/20%/30%，也一定程度上证实了表达 4-1BB 的 CAR-T 疗法倾向于更安全。持久性方 面，在淋巴瘤的小鼠模型中发现表达 4-1BB的 CAR-T 细胞同时也能够高表达 T 细胞记忆相 关的基因，使 T 细胞能够存活更长的时间以维持其抗肿瘤活性。
中美血液瘤预后差异大，创新疗法可改善生存时长
血液肿瘤是最常见的恶性肿瘤之一，血液肿瘤分型复杂，根据 GLOBOCAN 2020 的数据， 中国最常见的血液肿瘤分布为非霍奇金淋巴瘤 (NHL)、多种类型的白血病 (leukemia)及多 发性骨髓瘤 (MM)，2020 年中国的新增患者数分别约为 9.3 万、8.5 万及 2.1 万。血液肿瘤 在东西方国家之间的流行病学差异较大，欧美国家发病率全球最高，而亚洲相对较低，导 致这种差异的原因可能包括人种差异及诊断普及程度的差别。
由于国内获批药物较少、医保覆盖范围较窄等因素，中美血液瘤患者的预后存在差异。根 据 GLOBOCAN 2020 的数据，美国血液瘤的存量发病率显著高于中国，非霍奇金淋巴瘤、 白血病、多发性骨髓瘤的五年存量发病率分别为 72.6/10 万、56.7/10 万及 27.6/10 万，相 比之下，中国上述三种血液瘤的五年存量发病率仅为18.0/10万、16.7/10万与3.55/10万。
根据 American Cancer Society 的统计，过去 28 年间美国血液瘤患者五年生存率几乎翻倍， 中国目前仅相当于美国 28年前水准 ，体现中国血液瘤治疗领域存在较大未被满足的需求。 美国血液瘤预后的改善很大程度上受益于疗法迭代，以利妥昔单抗为代表的靶向疗法曾促 进血液肿瘤“慢病化”，近期随着 CAR-T 等创新疗法的出现，部分血液瘤的预后进一步得到 显著改善。以青少年白血病为例，美国儿童急性淋巴白血病(p-ALL)的五年生存率已经达到 89% (数据来源：Cancer Statistics 2021)。
后线市场稳步增长，CAR-T疗法向前线迈进
CAR-T疗效数据优异，具有治愈潜力，市场空间广阔。CAR-T领域重磅交易频现，2017年 8 月，Gilead以 119 亿美元收购 Kite；2018年 1月，Celgene 以 90亿美元收购 Juno (2019 年 1 月 BMS 以 740 亿美元收购 Celgene)。目前全球范围内共有 7 款 CAR-T 产品上市，其 中 5 款针对 CD19 靶点，2 款针对 BCMA 靶点，适应症涵盖多种血液瘤。 目前已上市 CAR-T 产品放量较慢，主要因为：1) 2022 年前 CAR-T 产品仅获批末线适应症， 覆盖患者少；2) 2021 年前仅有靶向 CD19 的 CAR-T 产品上市，产品同质化严重；3) 高昂 的生产成本导致高定价，患者可及性较差；4) CAR-T 生产流程复杂，产能释放慢。
根据各公司财报，2021 年五款 FDA 批准上市的 CAR-T 产品销售额合计超过 17 亿美元。 2021 年 Gilead 凭借靶向 CD19的两款 CAR-T 产品，Yescarta 和 Breyanzi，共实现 8.71 亿 美元的收入。Norvartis 仅有一款 Kymriah 于 2017 年获批上市，2021 年销售额达 5.87 亿美 元。2021 年初 BMS 的首个 CAR-T 产品，也是全球第四款 CD19 CAR-T 实现商业化，是来 自 Juno 的 Breyanzi，然而全年销售额并未过亿。相比之下，BMS/ Bluebird 的 Abecma 作 为全球首款 BCMA CAR-T，虽然上市时间相比 Breyanzi 晚将近两个月，但其 9 个月销售额 接近于 Breyanzi 的两倍。
近来 CAR-T 疗法持续取得进展。目前传奇生物的 Carvykti 已经作为 best-in-class 的 BCMA CAR-T，获得 FDA 和 EMA 批准上市，用于 r/r MM 的治疗。Carvykti 大幅刷新疗效数据， CARTITUDE-1 中位随访期 22 个月时，ORR 达 98%，其中 sCR 达 83%，本次随访仍未达 到 mPFS 和 mOS，两年 PFS 和 OS 分别为 55%和 70%。 今年 Yescarta 和 Breyanzi 也先后攻克前线适应症。上半年 Yescarta 获 FDA 批准用于二线 及以上治疗 LBCL。Yescarta 与既往标准治疗相比，无事件生存期 (EFS) 延长 6.3 个月 (SOC: 2.0个月), 两年内无疾病进展或无需其他癌症治疗的生存率为40.5% (SOC: 16.3%)。 随着前线适应症的顺利获批，上半年 Yescarta 实现 5.06 亿美元的销售，同比增长 50%。
此外，各家公司也在积极开发新一代 CAR-T 生产平台，21 年 12 月，Novartis 在 ASH 会议 推出 T-Charge 平台，将 CAR-T 生产时间缩短至不到 2 天。亘喜生物的 FasTCAR 平台也 能将自体 CAR-T 细胞生产的时间从 2 到 6 周缩短到次日生产完毕。
靶点选择决定市场规模
由于 CD19 与 BCMA 在 B 细胞成熟过程中表达阶段不同，靶向 CD19 或 BCMA 的 CAR-T 所针对的适应症也不同。目前 CD19 CAR-T 的获批适应症已覆盖 NHL 当中的 LBCL、FL、 MZL、MCL 及儿童和成人 B 细胞急性淋巴性白血病 (B-ALL)，并正在积极探索 B 细胞恶性 肿瘤其他亚型的适应症。相比之下，目前 BCMA CAR-T 主要覆盖 MM 适应症，但也有部分 公司开始探索其在自免领域的应用潜力。 CD19 是 B 细胞表面发挥特异性信号转导的受体，在 B 细胞成熟各阶段均有表达，同时 CD19 也频繁表达于 B 细胞恶性肿瘤。95%以上的 B 细胞淋巴瘤和 B 淋巴细胞白血病均表 达 CD19 抗原。由于 CD19 的表达程度高于 CD20、CD22 等，因此 CD19 是治疗 B-ALL 和 NHL 的一个首选靶点。然而 CD19 特异性不强，靶向 CD19 的 CAR-T 也会清除正常 B 细 胞，导致部分接受 CD19 CAR-T 治疗的患者出现 B 细胞发育不全。
B 细胞成熟抗原 (BCMA) 是一种跨膜糖蛋白，通过结合 B 细胞激活因子(BAFF)，可激活大 量生长及存活信号；通过结合增殖诱导配体 (APRIL)，可上调免疫检查点表达水平，制造 免疫抑制的肿瘤微环境。BCMA 主要表达于终末分化的 B 细胞，在初始 B 细胞、造血干细 胞和正常组织中不表达，因此特异性良好。由于 BCMA 在 MM 多阶段表达水平相似，因此 在整个疾病过程中都是有效的治疗靶点。
NHL 亚型众多，主要分为侵袭性 (aNHL) 和惰性 (iNHL)，aNHL 包括大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL)、滤泡性淋巴瘤 (FL) III 级、套细胞淋巴瘤 (MCL) 等，恶性程度高、生长迅速； iNHL 包括 FL I-II 级、边缘区淋巴瘤 (MZL)等，病程较长、发展缓慢。 中美在血液瘤各亚型上发病率的区别较大。中国 LBCL 发病率约占 NHL 的 41%，相比之下 美国 LBCL 发病率约占 NHL 的 23%。中国急性白血病更多见，尤其急性髓细胞白血病 (AML) 最常见。美国慢性淋巴细胞白血病 (CLL/SLL) 发病率远高于中国，B-ALL 发病率远 低于中国。
针对 NHL/ B-ALL 适应症，国内 CD19 CAR-T 市场规模有望在 2030 年突破 123 亿元 我们对 CD19 CAR-T 市场规模的测算基于如下数据与假设： 1) 新增/ 存量发病率：参考 GLOBOCAN 2020 的数据， 2020 年 NHL 的新增患者数/年死 亡人数/五年患病数分别为 9.28 万人/5.44 万人/26.06 万人；白血病的新增患者数/年死 亡人数/五年患病数分别为 8.54 万人/6.17 万人/24.18 万人。参考国家癌症中心发表的 《 Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants》，预计 2022 年 NHL 新增患者数/年死亡人数分别为 9.78 万人/ 5.79 万 人；白血病新增患者数/年死亡人数分别为 8.82 万人/ 6.45 万人。我们假设 NHL 新发/ 死亡增长率分别为 2.6%/ 2.5%；白血病新发/死亡增长率分别为 1.7%/ 1.6%，五年存量 患者数采用该数值+当年新增患者数-死亡数得到。
2) NHL/ B-ALL 各亚型发病率：中国 NHL 各亚型发病占比参考弗若斯特沙利文的数据， LBCL约占 41.0%，MZL/FL约占 6.1%，MCL约占 3.4%，CLL/SLL约占 4.6%。此外， 参考《成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南 2018》，中国 ALL 的发病率占全部白血病的 15%；根据弗若斯特沙利文的数据，ALL患者中 75%是具有 CD19阳性表达的 B-ALL。
3) 适用于 CD19 CAR-T 治疗的人数：NHL 各亚型复发患者比例参考弗若斯特沙利文报告， 各适应症获批年份参考国内临床进度。2021 年 3L LBCL 适应症首次在中国获批，我们 预测 3L FL/ 3L MCL/ 3L CLL 适应症分别于 2022E/ 2023E/ 2024E 获批，预计 2L LBCL/ 2L FL / 2L MCL/ 2L CLL 适应症分别于 2024E/ 2025E/ 2026E/ 2027E 获批。历年适用 于 CD19 CAR-T 治疗的人数根据各适应症存量患病人数进行加总得到。ALL 复发比例 参考中国医学科学院血液病医院白血病诊疗中心发表的《成年人复发/难治性急性淋巴 细胞白血病的研究进展》。由于目前国内 CD19 CAR-T 产品在 B-ALL 适应症方面布局 慢于 NHL，我们预测该适应症获批时间在 2025E 左右，考虑到现有后线对于 r/r B-ALL 的疗法疗效不佳，及随着患者对 CAR-T 疗法接受度的提升，我们估算适用于 CD19 CAR-T 治疗的人数约占 CD19+ r/r B-ALL 人数的 67%。
4) 渗透率：2021 年销售数量参考复星凯特阿基仑赛及药明巨诺瑞基奥仑赛上市后实际销 售情况进行全年换算得到。2021 年 6 月阿基仑赛注射液获批上市，半年收入不足一亿 元，假设实际回输 80 例，折合全年约 160 例；2021 年 9 月瑞基奥仑赛注射液获批上 市，四个月完成回输 30 例，折合全年约 90 例，2021 年渗透率约为 0.7%。假设瑞基奥 仑赛 2022E 回输数量增长 50%，阿基仑赛增长略快，预计 2022E 渗透率达 1.0%。 2023E 随着各家产能就位及患者接受度提升，预计渗透率大幅增长达 2.3%；2024E 由 于前线治疗获批，患者基数显著提升，预计渗透率稍有下降；我们预测 2030年NHL渗 透率将达到 8.6%。B-ALL 适应症上市较晚，市场教育相对充分，我们预测其上市时渗 透率达 1.4%，2030 年渗透率达到 5.1%。
5) 产品定价：目前阿基仑赛售价 120 万元/针，瑞基奥仑赛注售价 129 万元/针。B-ALL 适 应症方面，儿童患者比例高，平均发病年龄较低，患者付费意愿强。参考海外 Kymriah 对于 LBCL (37.3 万美元/针) 和 B-ALL (47.5 万美元/针) 适应症不同的定价策略，我们假 设 ALL 适应症的价格约为当年 LBCL 适应症价格的 1.3 倍。降幅方面，假设 2028E 前 每年价格降幅为 10%，2028E 及以后每年价格降幅为 15%，预计 2030 年 LBCL/ ALL 适应症单针价格分别为 50.2 万元/ 63.7 万元。
6) 海外市场：目前海外已经有四款 CD19 CAR-T 产品上市，同质化较为严重，其中最晚 上市的 Breyanzi 上市首年销售不足一亿元，欧美 CD19 CAR-T 市场竞争之激烈可见一 斑。考虑到 FDA 对于同质化严重的产品稍显消极的审评态度，及海外 CD19 CAR-T 市 场激烈的竞争格局，我们暂未测算 CD19 CAR-T 的海外市场空间。 针对 MM 适应症，美/中 BCMA CAR-T 市场规模分别有望在 2030 年达到 96 亿美元/62 亿 元人民币。
我们对 BCMA CAR-T 市场规模的测算基于如下数据与假设： 1) 新增/存量发病：数据来源与计算方式与 CD19 CAR-T 相同，2020 年美国 MM 新增患 者数/年死亡人数/五年患病数分别为 3.21 万人/1.34 万人/9.14 万人；国内 MM 新增患者 数/年死亡人数/五年患病数分别为 2.11 万人/1.62 万人/5.14 万人。我们假设美国 MM 新 发/死亡增长率分别为 2.1%/2.0%；中国 MM 新发/死亡增长率分别为 3.1%/3.0%，五年 存量患者数采用该数值+当年新增患者数-死亡数得出。 2) 适用于 BCMA CAR-T 治疗的人数：MM 复发比例参考弗若斯特沙利文报告，中国/美 国既往接受三线全身系统治疗失败的 MM 患者比例分别为 10%~20% / 10%~15%，我们分别对其取中值进行测算。我们预计美国/中国将分别于 2026E/ 2028E 批准 BCMA CAR-T 用于 MM 的 1~3 线治疗。
3) 渗透率：2021 年北美 BCMA CAR-T 销售数量参考 Abecma 上市后销售数量折算全年 进行推算得到，Abecma 于 2021 年 3 月末获批上市，9 个月完成 391 例回输，折合全 年约 521 例，2021 年渗透率约为 3.8%。根据 BMS 电话会议披露，Abecma 上市首年 遭遇制造瓶颈，供给不及需求，随着 2022 年产能扩张，我们预计上市第二年渗透率大 幅增长至 9.0%。随着前线治疗获批，2026 年渗透率略降，预计 2030 年渗透率达到 23.2%。国内方面，我们预计首个 BCMA CAR-T 产品于 2023 年上市，预计前线治疗 于 2028 年获批，国内渗透率增长曲线参考美国市场经验。
4) 产品定价：海外已上市两款 BCMA CAR-T 产品定价分别为 Abecma 定价 41.95 万美元 /针，Carvykti 定价 46.5 万美元/针，美国市场我们假设前线适应症获批前每年价格降幅 3%，之后每年价格下降 10%。国内方面，我们假设前线适应症获批前/后每年价格降幅 分别为 5%/15%。
CD19CAR-T后线治疗r/rLBCL疗效优势显著，长期随访现治愈潜力
目前全球商业化阶段的针对 B 淋巴细胞相关癌症的 CAR-T 产品均靶向 CD19。国际市场上 Novartis、Gilead 和 BMS 三分天下，其中 Novartis 开发了 Kymriah (tisa-cel)；Gilead/ Kite 拥有两款已上市的 CD19 CAR-T 产品 Yescarta (axi-cel) 和 Tecartus (brexu-cel)；而 BMS/ Juno 的 Breyanzi (liso-cel) 进入市场的时间稍晚。四款产品在共刺激域选择、跨膜域选择、 递送病毒载体、回输细胞数量、生产周期及清淋方案均有差异。
r/r LBCL 发病率高，挽救性化疗的 OS 仅约 6 个月。LBCL 是最常见的 aNHL (侵袭性非霍奇金淋巴瘤)，约占 NHL 总发病率的 40%，随着治疗 方案逐渐迭代，患者的五年生存率逐渐提高。虽然约 60%~65%的患者在一线 R-CHOP (利 妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)治疗后治愈，但约 10%~15%的 LBCL患者出现原发型耐药。而一线方案获得 CR的患者中，也有 20%~25%的患者在 12个 月内复发。LBCL 一旦出现复发或难治，患者预后较差，仅半数患者可进行自体干细胞移植 (ASCT) 治疗，而且即便接受移植治疗，也仅约 35%~40%的患者可经 ASCT 治愈。综上， 有近 30%的 LBCL 患者将进展为化疗和 ASCT 治疗失败的 r/r LBCL。
国际多中心回顾性研究 SCHOLAR-1 和在中国人群的回顾性研究 REAL-TREND (link) 分别 评估了真实世界中 r/r LBCL 的患者结局，得到的结论类似，常规挽救性化疗对于 r/r LBCL 患者无长期获益。SCHOLAR-1 研究评估了 636 例 r/r DLBCL 的预后，显示挽救性化疗 ORR 为 26%，CR 仅 7%，患者中位 OS 仅 6.3 个月；REAL-TREND 研究评估了 350 例 r/r LBCL 中国患者，ORR 为 30%，CR 仅 9%，mOS 仅 5.9 个月。
CAR-T 治疗缓解率显著提高，对比其他疗法后线治疗效果更佳。CAR-T 相比 SOC 有显著优势，2021 年发表于 Blood Advance 的一项研究 (link) 对比了 ZUMA-1与 SCHOLAR-1 研究，使用倾向评分对患者基线进行平衡。ZUMA-1研究中 CD19 CAR-T 治疗组中位随访 27.1个月的 ORR与 CR分别为 83%和 54%，相比之下 SCHOLAR1 研究中 SOC 的 ORR 与 CR 分别为 34%和 12%。两项研究的 2 年 OS 比例分别为 54%和 20%，显示 CAR-T 治疗可大幅改善 r/r DLBCL 患者预后。
2020 年发表于 Blood Advance 的一项单中心回顾性观察性研究 (link) 表明，CAR-T 疗法相 比于传统治疗方案，可显著提高 r/r LBCL 患者响应率，并显著改善患者预后。CAR-T vs 传 统疗法的 mPFS 分别为 5.2 个月 vs 2.3 个月，mOS 分别为 19.3 个月 vs 6.5 个月。
除 CAR-T 疗法以外，也有若干其他新型疗法在欧美获批上市，然而 CAR-T 在复发两次及 以上患者群体当中仍然展现了最优疗效。1) 2019年 6月，Genetech的靶向 CD79b的 ADC 药物 Polatuzumab 获 FDA 批准上市，用于联合苯达莫司汀和利妥昔单抗 (Pola-BR) 治疗 3L+ r/r DLBCL；该疗法也于 2020 年获 EMA 批准上市；2) 2020 年 6 月，FDA 批准 Karyopharm 的口服 XPO1 抑制剂 Selinexor 的新适应症，用于单药治疗 3L+ r/r DLBCL；3) 2020 年 7 月，Incyte/ MorphoSys 的 CD19 单抗 Tafasitamab-cxix 获 FDA 上市，用于联合 来那度胺治疗二线及三线 r/r DLBCL；该疗法于 2021 年获 EMA CHMP 有条件批准上市； 4) 2021 年 4 月, ADC Therapeutics 的靶向 ADC 药物 Loncastuximab-tesirine 获 FDA 批准 上市用于治疗 3L+ r/r LBCL。
在三线及以上 r/r LBCL 治疗中，Yescarta 响应率最高，Breyanzi 安全性最好 二线治疗后复发的 r/r LBCL 是 CAR⁃T 在 NHL 中获批的第一个适应症。Gilead/ Novartis/ BMS 的 CAR-T 产品分别于 2017 年/2018 年/2021 年获 FDA 批准用于治疗 3L+ r/r LBCL。 回溯三款产品的注册性临床数据，接受 Yescarta/ Kymriah/ Breyanzi 在 r/r LBCL 患者的 CR 分别为 54%/40%/53%，24 个月 PFS 比例分别为 40%/35%/41%。
以上三款 CAR-T 产品中， Yescarta 的响应率最高，ORR 和 CR 分别为 82%和 54%，但其 三级以上 CRS 和 ICANS 也相对较高，合计高达 41%；安全性方面，Breyanzi 数据最优， 三级以上 CRS 和 ICANS 分别仅为 2%和 10%。Breyanzi 良好的安全性得益于其在设计上 的改进，采用了固定比例的 CD4+和 CD8+ T 细胞 。然而该设计也导致了在 Breyanzi 生产 中，需要分别对 CD4+和 CD8+ T 细胞进行培养，导致生产周期的延长。有效性方面， Breyanzi 介于 Kymriah 和 Yescarta 之间，ORR 和 CR 分别为 73%和 53%。
Yescarta 的五年随访数据显示长期获益，具备治愈潜力。 Gilead/ Norvatis/ BMS 均对其注册临床中使用 CAR-T 疗法的患者进行了长期随访。目前 Yescarta 和 Kymriah 已经获得了五年随访的结果，Breyanzi 也已经获得了 mOS 数据。几项临床研究均提示，靶向 CD19 CAR-T 可能治愈 30%~40%的 r/r LBCL 患者。此外，从长 期获益的角度，Yescarta 和 Breyanzi 相比 Kymriah 存在优势。
2021 年 12 月，Gilead 在 ASH 会议公布了接受 Yescarta 治疗的 r/r LBCL 患者的五年随访 结果 (ZUMA-1)，展现了临床治愈的潜力。在 63.1 个月的中位随访时间内，5 年 OS 率为 42.6%；CR 患者的 5 年 OS 率为 64.4%，中位 OS 仍未达到， 63%的CR患者在 5 年数据 截止时仍生存；5 年生存的患者中 92%不需要额外的抗癌治疗。2021年2月，NEJM 发布 了 Kymriah 的注册性 JULIET 研究的五年随访结果(JULIET)，在24例可供分析的 r/r LBCL 患者中，观察到 11 例 CR (46%)，五年PFS率达31%，mDOR达61.4个月。
其他两款已上市 CD19 CAR-T 产品的随访数据也可以证明 CAR-T 治疗对于 r/r LBCL 患者 的长期有效性。BMS 公布的 TRANSCEND NHL 001 研究的 2 年随访数据显示，接受 Breyanzi 治疗的 r/r LBCL 患者，mDOR 为 23.1 个月，mPFS 和 mOS 分别达到了 6.8 个月 和 27.3 个月，两年 DOR 率/ PFS/ OS 率分别达到了 49.5%/ 40.6%/ 50.5%。药明巨诺的倍 诺达也显示出持久缓解和长期生存获益，RELIANCE 研究两年随访数据显示，在 58例可评 估有效性患者中，最佳 ORR为 77.6%，最佳 CR率为 53.5%。mDOR为 20.3个月，mPFS 为 7 个月，mOS 尚未达到，两年 DOR 率/ PFS 率/ OS 率分别为 40.3%/ 38.8%/ 69.3%。
Yescarta首个获批LBCL前线治疗，Kymriah面临生产环节挑战
提高患者响应率，CAR-T 治疗向前线推移可能增加患者获益。随着三家公司的四款 CAR-T 产品获得 FDA 批准用于治疗三线及以上 r/r LBCL，各厂商均 在积极布局 CAR-T 疗法的前线适应症。作为具备治愈潜力的单次给药疗法，CAR-T 用于前 线治疗将带给患者更高的生存质量和更好的治疗效果。研究证明更早使用 CAR-T 疗法替代 普通化疗可提升患者响应率。上述 2020 年发表于 Blood Advance 的单中心回顾性观察性研究 (link) 也表明，无论既往治 疗线数为多少 (2 线、3 线或 4 线)，CAR-T 疗法相较于传统疗法均显示出显著疗效，但随着 治疗线数的后移，CAR-T 治疗组的缓解率呈现相对下降趋势。
Yescarta 已获批前线治疗，Kymriah 相对 SOC 未有统计学差异。Gilead/ Novartis/ BMS 已经分别开展了 Yescarta/ Kymriah/ Breyanzi 在二线 LBCL 的临床 试验，包括 ZUMA-7/ BELINDA/ TRANSFORM。三项研究的患者基线相似，均为 LBCL 一 线治疗后复发或进展的患者，对照组均为标准二线挽救化疗联合自体造血干细胞移植。由 于对照组在治疗无效后将接受 CAR-T 治疗，因此 OS 均不作为试验的主要终点。 近期，上述三项研究分别公布结果，其中 ZUMA-7 和 TRANSFORM 研究均显示 CAR-T 治 疗优于标准治疗。2022 年 4月 1 日，Yescarta 获 FDA 批准用于一线治疗失败的 r/r LBCL。 2022 年 6 月 24 日，BMS 宣布 FDA 批准 Breyanzi 用于一线治疗失败的 r/r LBCL。然而 Novartis 的 BELINDA 研究结果并不理想，在二线侵袭性 B-NHL 患者当中，Kymriah 对照 SOC 未能体现统计学差异的临床获益，未达到 EFS 的主要终点和 ORR 的次要终点。
ZUMA-7 研究入组 359 例患者， CAR-T 治疗组不接受化疗作为桥接治疗，94%的患者接受 了预期的 CAR-T 细胞治疗，从抽取外周血到输注的中位时间为 29 天。CAR-T 组的 ORR 和 CR (83%和 65%) 均显著高于 SOC 组 (50%和 32%)。中位随访期 24.9 个月，CAR-T 和 SOC 的主要终点 EFS 存在显著差异，CAR-T 组/SOC 组的 mEFS 分别为 8.3 个月/ 2.0 个 月，24 个月的 EFS 率分别为 40.5%/ 16.3%。 TRANSFORM 研究入组 184 例患者，CAR-T 组 63%的患者接受了一个周期的桥接化疗， 97.8%的患者接受了预期的 CAR-T 细胞治疗。Breyanzi 组的 ORR 和 CR (86%和 66%) 显 著高于标准治疗组 (48%和 39%)。在中位随访 6.2 个月时进行中期分析 CAR-T 组/ SOC 组 的 mEFS 分别为 10.1 个月和 2.3 个月，6 个月 EFS 率分别为 63%/ 33%，12个月EFS率分别为45%和 24%。
BELINDA 研究入组 322 例患者，Kymriah 治疗组 83%的患者接受了桥接化疗，其中 48% 接受了> 1 个周期的治疗，12%接受了> 1 个方案的治疗。95.7%的患者接受了预期的 CAR-T 细胞治疗，从抽取外周血到输注的中位时间为 52 天。Kymriah 组与 SOC 组的 ORR 和 CR 均无差异；中位随访 10.0 个月时，两组的中位 EFS 也几乎相同。
安全性方面，所有研究的 CAR-治疗组中三级及以上 CRS 的发生率均较低，为个位数级别； 三级及以上 ICANS 在 ZUMA-7 研究中更常见，达 21%，而 BELINDA/ TRANSFORM 研究 中分别仅 2%/ 4%。三项研究中治疗组的因治疗导致的致死性不良事件发生率没有差异。 SOC 组比 CAR-T 细胞治疗组更常见的毒性包括发热性中性粒细胞减少、贫血和恶心。 BELINDA 研究虽然与 ZUMA-7 和 TRANSFORM 研究设计类似，但其研究结论却与其他疗 法完全相反。对比三项研究的细节，我们推测 BELINDA 研究失败主要原因可能在于：
1) Kymriah 生产周期显著延长，并因此允许患者接受多个周期桥接化疗。BELINDA 研究 中患者的回输间隔为 52 天 (31 天~135 天)，相比 Yescarta 几乎延长一倍，导致患者在 等待输注过程中发生进展。由于制备周期长，BELINDA 研究中 83%的 CAR-T 治疗组 患者在等待细胞期间需接受桥接治疗 (43%需要接受>1 个周期的 SOC 治疗，12%需要接受第二种方案治疗)，相比之下 TRANSFORM 研究仅允许 CAR-T 治疗组患者接受一 个周期的桥接，而 ZUMA-7 研究不允许进行桥接化疗，仅允许使用皮质类固醇以稳定 疾病。综上，BELINDA 研究中接受 Kymriah 治疗的患者在回输时可能已经是二线甚至 三线治疗后复发，影响了 CAT-T 治疗的效果。
2) BELINDA 研究入组患者更高危，且预后更差的亚型占比较多。ZUMA-7 研究中 SOC 组的 mOS 最长，为 25.7 个月，TRANSFORM 研究 SOC 组的 mOS 为 16.4 个月，相 比之下 BELINDA 研究仅为 15.3 个月，表明 BELINDA 研究中入组患者的基线可能最 差。此外，BELINDA 研究 CAR-T 治疗组中，预后更差的 ABC 亚型占比更高 (CAR-T 组 32%，SOC 组 26%)，相比之下 ZUMA-7 研究中 ABC 亚型患者仅占 9% 。 目前，为解决生产周期长的问题，Novartis 已经推出了新一代 T-Charge 技术，仍使用慢病 毒作为转导，可在 24 小时内完成自体 CAR-T 的制备。目前，T-Charge 平台将主要应用于 两种二代 CAR-T 产品 YTB323 和 PHE885。
Gilead 选择进一步推进前线治疗。ZUMA-12 研究探索了一线使用 CAR-T 治疗的可行性， 高危 LBCL 患者在接受 2 个周期利妥昔单抗联合含蒽环类药物化疗后，如 PET 仍为阳性， 即给予 CAR-T 治疗。ZUMA-12 纳入 37 例患者，ORR达89%，CR 比例达 78%。中位随 访 15.9 个月，mDOR/ mEFS/ mPFS 均未达到，12个月DOR/ EFS/ PFS/ OS 率分别为 80.8%/ 72.5%/ 74.6%/ 90.6%。未来CD19CAR-T有望进一步冲击 LBCL 前线治疗。
CD19CAR-T对于NHL/B-ALL广泛有效，进一步拓展适应症版图
Yescarta 和 Kymriah 已在美获批 r/r FL 适应症。iNHL 包括 FL I-II 级和 MZL，在中西方人群中的发病率差别较大，在西方国家，FL 在 NHL 中的比例约为 15%~25%，而在国内，FL约占 NHL的 6.1%。FL的疾病进展缓慢，低危 FL 患者可长期带瘤生存，但中危患者中位生存时间仅为 5 年左右。目前对于进展期 iNHL 的治 疗方案以免疫化疗为主，同时推荐进行利妥昔单抗单药维持治疗，然而针对 r/r FL尚无最佳 治疗方案，主要以 ASCT、PI3K 抑制剂及 EZH2 抑制剂等药物治疗为主。
CAR-T 目前已被指南推荐用于治疗复发难治的侵袭性 B 细胞淋巴瘤。有效性方面， Kymriah 的注册临床 ELARA 研究输注了 97 例 r/r FL 患者，其中 52 例疗效可供评估，最佳 ORR 为 86%，CR 率为 66%；Yescarta 的注册临床 ZUMA-5 研究中，124 例 FL 患者的 ORR 为 94%，CR 率 80%。中位随访 17.5 个月后，64%的 FL 患者维持最佳疗效。安全性 方面，ELARA 研究接受安全性评估的 97 例患者中，没有发生三级以上 CRS，一例患者出 现四级以上 ICANS 后恢复。ZUMA-5 研究中，9%的患者出现三级以上 CRS，19%的患者 出现三级以上 ICANS。国内方面，药明巨诺已经提交倍诺达用于 3L FL 的上市申请。
MCL 是预后最差的 B-NHL，目前全球仅 Tecartus 一款 CAR-T 产品获批。MCL 约占 NHL 的 3.4%，就诊时多数为进展期疾病，目前仍是预后最差的 B 细胞淋巴瘤亚 型之一，几乎不可治愈。尽管患者通常对免疫化疗的反应良好，但约一半患者在五年内复 发，而对于复发难治患者，尤其是使用 BTKi 后进展的患者，缺乏有效的治疗手段。 Gilead/Kite 的第二款 CAR-T 产品 Tecartus 是当前唯一获批用于 MCL 适应症的 CAR-T，于 2020 年获 FDA 和 EMA 批准治疗 r/r MCL。Tecartus 的 MCL 适应症批准主要基于 ZUMA-2 研究，接受输注的 68 例患者中，88%在伊布替尼、acalabrutinib 或两者联用后复发或难治。
在既往 1-5 种治疗后发展为 r/r MCL 的患者中，中位随访 12.3 个月时，ORR 高达 93%， CR 高达 67%，57%的患者持续缓释，12 个月 OS 率达 83%。国内方面，目前药明巨诺在 积极推进倍诺达 r/r MCL 适应症的注册。
全球共有两款 CAR-T 产品获批 r/r ALL 适应症，分布覆盖儿童和成年患者。B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 约占所有白血病的 15%，在所有急性白血病中约占 30- 40%，其在成人和儿童中均有发生。B-ALL 是最常见的一种儿童期恶性肿瘤，约占所有儿 童期恶性肿瘤的 1/4，中国儿童 B-ALL 的发病率为 2.17/10 万，约为成人 ALL的三倍。成人 ALL 发病率低，但预后普遍较差，儿童 B-ALL 患者的 5 年 OS 率高达 85%～90%，相比之 下成人 ALL 患者的 5 年 OS 率仅为 30%～40%。
ALL 的治疗分为诱导治疗、巩固强化治疗、维持治疗等阶段。对于初治ALL患者，目前多 采用化疗进行治疗，多药物化疗可使80%以上的 ALL 患者获得 CR，其中约 50%的患者可 通过进一步强化治疗或维持治疗实现长期疾病控制，但仍有部分患者在缓解后的数月或数 年内面临着复发的问题。ALL在儿童患者中的复发率约10%，但在成年患者中却高达 50%。 除传统化疗和造血干细胞移植以外，全球范围内已有多款新疗法获批，其中新型免疫疗法 包括 Amgen/百济的CD19×CD3 BiTE 疗法及 Pfizer 的 CD22 ADC 药物 Besponsa。2014 年 12 月，Blincyto获FDA批准上市，用于治疗费城染色体阴性 (Ph-) r/r ALL。2020 年 12 月，百济神州自Amgen引进的倍利妥在中国获批成人 r/r ALL 治疗，该药物也于 2022 年 5 月获NMPA批准儿童r/r ALL适应症。2021年12月，Besponsa获批用于治疗成人r/r ALL。
CAR-T 方面，美国目前有两款 CAR-T 针对 r/r ALL 适应症，分别针对儿童和成人。2017 年 8 月，Novartis 的 Kymriah 获 FDA 批准用于治疗 25 岁以下儿童及青少年 r/r B-ALL，定价 47.5 万美元/针；2021 年 10 月，Gilead/ Kite 的 Tecartus 获 FDA 批准用于治疗 18 岁及以 上成人 r/r B-ALL，定价 37.3 万美元/针。两种疗法的价格差距可能来自于对儿童治疗更强 的付费意愿。与其他新型免疫疗法对比，Blincyto 在人体内的半衰期仅有 2 小时，需要多次 输注，而 CAR-T 全程只需一针，便捷性极大提升，依从性优势明显。此外 CAR-T 也可用 于 Blincyto 治疗失败的患者。中国目前已上市的两款 CAR-T 暂未覆盖 B-ALL 适应症，药明 巨诺的瑞基奥仑赛已开展 B-ALL 适应症的临床。
成立合资公司进行技术落地，国内已有两款CD19CAR-T获批上市
复星凯特的阿基仑赛是国内首个获批的 CAR-T 产品。复星凯特于 2017 年成立，为复星医药与 Kite Pharma (已被 Gilead 收购) 成立的合营公司。 复星凯特的两款核心产品分别为 Yescarta (阿基仑赛注射液，FKC876) 和 Tecartus (FKC88)。2021 年 6 月，奕凯达 (阿基仑赛注射液) 首次在中国获批上市，定价 120 万元/ 针，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发的 r/r LBCL。此次获批基于奕凯达在 国内开展的一项单臂多中心桥接临床，获批上市距离2018年9月的IND批准耗时33个月。 截至 2022 年 6 月 22 日，奕凯达上市一周年，已经治疗了 200 位中国患者。截至 2022 年 5 月末，奕凯达已列入 30 多个省市的城市惠民保，并获包括百万医疗险、高端医疗险、特药 险在内的 50 多家商业保险机构列入报销名录。截至 2021 年底，接受复星凯特阿基仑赛注 射液使用培训和认证的医疗机构已经达到 111 家。
2021 年 6 月，奕凯达的第二个注册临床获 NMPA 批准，用于治疗二线或以上系统性治疗后 复发的 r/r iNHL (2021 年 8 月纳入突破性治疗药物)。日前，奕凯达针对二线治疗 LBCL 的 IND 也已经获得 NMPA 受理。今年 3 月，复星凯特引进的第二款 CD19 CAR-T (Tecartus) 也已经在中国获批临床，目标适应症为既往接受过二线及以上治疗后复发的 r/r MCL。
药明巨诺 (2126 HK) 核心产品瑞基奥仑赛已上市。药明巨诺成立于2016年，由Juno Therapeutics 与药明康德联合创建。2021 年 9 月，其首款产品瑞基奥仑赛注射液 (倍诺达) 在中国获批上市，该产品由药明巨诺基于 Juno 的平台自主开发，用于治疗经过二线或以上系统性治疗后复发的 r/r LBCL。此批准基于单臂多中心注册临床 RELIANCE，获批时间距离 2020 年 6 月获批 IND仅间隔15个月。药明巨诺也在积极拓展倍诺达应用于其他血液肿瘤及前线治疗。2022年以来，公司已经获得二线 LBCL 的关键性临床批件及儿童和年轻成人的 r/r ALL 的临床批件，同时倍诺达也获 NMPA 授予治 疗 r/r MCL 的突破性治疗药物认定。
2021 年，倍诺达上市后四个月内共开具 54 张处方，完成了 30 例回输，确认收入 3,080 万 元，毛利率为 29.4%。2022 年上半年，倍诺达产生了 77 张处方，完成了 64 例回输，确认 收入 6,601 万元。同时，通过实施减少原材料废品及废料的技术与程序，公司实现成本降 低，毛利率提升至 35%。目前，倍诺达已被纳入 52 个商业保险产品以及 28 个惠民保，并 已经于 83 家中国顶级血液肿瘤医院完成培训、模拟演练及认证，上药康德乐是倍诺达的全 国经销商，提供专业配送服务。公司按照 cGMP 标准新建的商业生产设施位于苏州，占地 近 10,000 平方米，旨在解决从临床规模扩大到商业规模生产相关的所有挑战，目前公司产 能利用率达 100%。
BCMA CAR-T角逐后线多发性骨髓瘤治疗市场
MM 后线治疗市场极大，标准治疗效果不佳。多发性骨髓瘤 (MM) 是全球第二大最常见的血液恶性肿瘤，血液瘤中发病率仅次于 DLBCL。 根据弗若斯特沙利文数据，从发病年龄上看，MM 属于老年病，在美国的诊断中位年龄为 70 岁，在中国的诊断中位年龄为 60 岁；从发病人群看，MM 发病存在明显的地区差异，欧 美地区发病率高于中国。MM 确诊后生存时长与确诊时年龄呈反比，根据美国一项真实世 界研究数据，当确诊年龄在 65 至 75 之间时，近半数患者可存活至五线治疗；70%以上确 诊年龄 65 岁及以下的患者群体可存活至经历五线及以上治疗。
受限于现有治疗手段，目前 MM 仍无法治愈，几乎所有患者接受标准治疗后会出现复发或 难治，针对 MM 的治疗主要目的为延长患者生存时间，及改善其生活质量。近年来，随着 多种新药上市，及创新药物纳入国家医保目录，中国的 MM 患者生存时长有较大改善。然 而由于 r/r MM 患者的中位 PFS 会随着耐药数量的增加而缩短，常规化疗药物及靶向药物往 往对多次复发的 MM 患者疗效不佳，r/r MM 后线疗法不仅是研发的重点，其市场份额也占 据 MM 治疗市场的大部分。考虑到中国人群的 MM 确诊中位年龄较美国早十年，中国 r/r MM 后线治疗需求较高。
目前MM的靶向治疗主要包括免疫调节剂 (IMiDs)、蛋白酶体抑制剂 (PI) 及 CD38 单抗。其 中强生的达雷妥尤单抗 (CD38) 的获批适应症已经涵盖全线 MM，然而达雷妥尤单抗用于后 线MM治疗的效果有限。根据弗若斯特沙利文数据，达雷妥尤单抗用于四线或末线治疗的 mPFS为3.7个月，联合泊马度胺及地塞米松用于三线或末线治疗的 mPFS 为 8.8 个月。
根据 IMWG定义，在特定药物治疗时或最后一次使用该药物后 60天内疾病进展即为难治； 至少一种 PIs、IMIDs及 CD38单抗难治，即为三重难治 (TCR)。美国的回顾性 MAMMOTH 研究 (link) 首次分析了 CD38 难治性 MM 患者的预后，涵盖 275 名 CD38 难治患者的预后 数据，患者 OS 为 8.6 个月。其中 90%患者接受了至少一种后续治疗方案，治疗总有效率 为 31%，mPFS 和 mOS 分别为 3.4 和 9.3 个月。另一项纳入多国真实世界数据的 LocoMMotion 研究 (link) 是在三药暴露的 RRMM 患者中开展的首项前瞻性、真实世界中 SOC 治疗研究，证实了现有对于 TCR MM 的疗法的预后较差。接受 SOC 治疗的 ORR 仅 为 29.8%， CR 为 0.4%，mPFS 为 4.6 个月，mOS 为 12.4 个月。
一篇在 2021 年 10 月发表在 Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia 的文章 (link) 对比 了强生/传奇的Cilta-cel与SOC用于末线MM治疗，分别纳入CARTITUDE-1与MAMMOTH 研究中相同基线患者各 95 例，其中 TCR MM 占比分别为 97%与 96%。自体 BCMA CART 疗法 Cilta-cel 对比 SOC，在 r/r MM 患者后线治疗中体现出了显著的疗效优势。CAR-T 缓 解率显著优于 SOC，两组 ORR 分别为 84%与 28%， 12 个月 PFS 率分别为 73%与 12% (HR=0.11)，12 个月 OS 率分别为 83%与 39% (HR=0.20)。
BCMA 靶点百花齐放，已上市产品中 cilta-cel 疗效大幅领先。BCMA 是一种 MM 特异性靶点，针对 BCMA 靶点的创新疗法有望改善后线 r/r MM 患者“无 药可用”的状况。2021 年以来，针对 BCMA 靶点已有两种 CAR-T 疗法，一款 ADC 药物， 及一款双抗药物上市。J&J 在 BCMA 靶点布局完善，2022 年 8 月 24 日，其全球 First-inclass 的 BCMA/CD3 双抗药物 Teclistamab 获 EMA 有条件批准，用于 4L+ r/r MM；2022 年上半年，其与传奇生物合作开发的 Best-in-class BCMA CAR-T 产品 Carvykti 也凭借惊艳 的疗效，先后获 FDA/ EMA 批准上市，分别用于 5L+/ 4L+ r/r MM。
2021 年 3 月，BMS/Bluebird 的 Abecma (Ide-cel) 作为全球首个获批的 BCMA CAR-T，获 FDA 批准用于 5L+ r/r MM (EMA 批准适应症为 4L+ r/r MM)。Abecma 采用二代 CAR-T 结 构，鼠源 scFv，选择 4-1BB 作为共刺激域，并采用慢病毒做载体。Abecma 的获批主要基 于关键的 II 期临床研究 (KarMMa)，虽然接受 Ide-cel 治疗的 128 例患者中 84%为 TCR MM， 但响应率及生存获益依然保持在较高水平，单次输注 ORR 达 73%，CR 率为 33%，mPFS 为 9 个月，mOS 为 19 个月。Abecma 的副作用总体可控，CRS 和 ICANS 大多为 1~2 级， 三级以上 CRS 比例为 5%，三级以上 ICANS 为 3%。
2022 年 2 月，J&J/传奇生物的 Carvykti (Cilta-cel) 获 FDA 批准上市，与 Abecma 获批适应 症相同，但其疗效显著优于 Abecma。Carvykti 胞外设计了两个靶向 BCMA 的单域抗体， 因此具有更强的亲和力，其他部分设计与 Abecma 类似。Carvykti 获 FDA 批准主要基于其 在美国和日本开展的 Ib/II 期研究 (CARTITUDE-1)。传奇生物在中国的注册性 II 期研究 CARTIFAN-1 也正在进行中，同时也在积极推进前线 MM 治疗的临床研究。
CARTITUDE-1 研究包括 97 例接受过中位六线治疗的患者(Ib 期 29 例 II 期 68 例患者)。所 有患者都是三重难治，其中 42%为五重难治。2022 年 6 月，传奇生物于 ASCO 2022 会议 更新了 CARTITUDE-1 研究结果，数据显示在平均 28 个月的随访中，ORR 为 98%。根据 公司在 ASH 2021 会议提交的随访数据，83%的患者在中位随访时间 28 个月时达到 sCR， mPFS 和 mOS 尚未达到，两年 PFS 和 OS 比例分别为 55%和 70%。另外值得一提的是， 在 61 例 MRD 可评估的患者中，92%患者达到 MRD 阴性 (10-5 )，预计可带来更长的 PFS 和 OS。MRD阴性持续超过 6个月和超过 12个月的比例分别为 68%和 55%。安全性方面， 三级以上 CRS 和神经毒性的发生率分别为 5.1%和 12.3%。自首次公布 12 个月结果以来， 并未发生新的 CRS 事件，新发 1 例帕金森综合征。
除CAR-T外，J&J在BCMA靶点的布局也包括BCMA×CD3双抗产品Tecvayli (teclistamab)。 Teclistamab 开发自 Genmab 的 DuoBody 双抗平台，是一种人源化、非对称的双抗，采用 IgG4 亚型。2022 年 8 月 24 日，基于 I/II 期 MajesTEC-1 的临床数据，该药物获 EMA 批准 上市，用于 4L+ r/r MM。此外 J&J 也已经向 FDA 递交 BLA。
MajesTEC-1 研究中共有 165 名患者接受了推荐剂量的 teclistamab (I 期 40 名，II 期 125 名)，给药方式为每周一次皮下注射，入组患者既往中位治疗线数为 5，其中 74%既往治疗 线数大于 4，78%的患者三重耐药，30%的患者五重耐药。中位随访 14 个月的数据显示， 165 例患者中 104 例出现缓解 (ORR: 63%)，CR 率为 39.4%，26.7%的患者未见 MRD 残 留。安全性方面，接受 Tecvayli 治疗的 165 例患者中，156 例 (95%) 发生了 3/4 级以上不 良反应，104 例 (63%)因不良反应而跳过一次给药。3/4 级不良反应中，最常见的为血液系 统 AE，包括中性粒细胞减少 (64%)、贫血 (37%) 、血小板减少 (21%)、淋巴细胞减少 (33%)。CRS 发生率为 72%，其中大多为 1/2 级并完全缓解，仅有一例 (0.6%) 三级以上 CRS；15%的患者出现神经毒性，其中三级以上发生率 0.6%。
相较于 CAR-T 和双抗已经展现出来的疗效，BCMA ADC 药物 Blenrep (Belantamab Mafodotin) 疗效有限，且安全性不佳。2020年 8月，GSK的靶向 BCMA ADC药物 Blenrep 获 FDA 批准上市，用于治疗至少接受过四种疗法的 r/r MM 患者。Blenrep 由全人源 BCMA 单抗 J6M0 通过不可裂解的 Linker 连接微管蛋白抑制剂 MMAF 构成。其上市主要基于关键 性 DREAMM-2 研究。DREAMM-2 研究入组了 196 名患者，既往中位治疗线数为 7。 Blenrep 的单药治疗有效性较差，高剂量组 ORR 仅 35%，DOR 为 6.2 个月，患者 12 个月 生存率仅为 53%。同时 Blenrep 伴有较为严重的安全性问题，主要不良反应为眼毒性，三 级以上角膜病变发生率高达 21%。
上述已获批产品中，Tecvayli 的疗效已经与 Abecma 比较接近，但 Carvykti 在疗效方面毫 无疑问是同类最佳。目前双抗和 CAR-T 疗法的优势各异，双抗使用前无需等待制备，可一 定程度上避免疾病进展，而 CAR-T 已经展现出了长期深度缓释的能力，可能实现“一针治 愈”。目前，J&J 旗下的 CAR-T 疗法和双抗疗法均已经全面布局了早线适应症，预计未来可 供患者多种选择。除已上市产品外，临床阶段也有若干靶向 BCMA/CD3 的双抗疗法，已经 展现出了不逊于 Tecvayli 的早期数据。国内方面，也有若干产品进入临床阶段，其中康诺 亚的 CM336 和岸迈生物的 EMB-06 目前处于 I/II 期临床阶段，另有两款 BCMA/CD3 双抗 在 I 期临床阶段。
CAR-T 疗效优势带来更高定价，ICER 评价 Carvykti 更具经济价值。Abecma、Carvykti 及 Blenrep 目前已经获批用于治疗至少接受过四种疗法的 r/r MM。 Teclistamab 目前尚无销售价格信息。定价方面，Abecma 价格为 41.9 万美元/针，定价略 高于其他几款治疗 NHL 的 CAR-T 产品。基于更好的疗效数据， Carvykti 的价格为 46.5 万 美元/针，相比 Abecma溢价 11%。Blenrep售价 8,277美元/100mg，给药频率为 2.5mg/kg、 三周一次，根据 175 磅 (80kg) 的患者体重计算得到治疗费用约为 2.39 万美元/月。
2021 年 5 月，美国临床和经济审查研究所 (ICER) 对 Abecma 与 Carvykti 的临床效益进行 了评估。从长期获益角度出发，ICER 认为 Abecma 的合理价格区间为 20.6~24.5 万美元， 相当于在其现价基础上做出 37%~54%的折扣。基于 Carvykti在临床中有较好的长期获益， ICER 认为 Carvykti 定价在 47.5 万美元以内，都将具有成本效益。考虑到其他替代疗法的 高定价，ICER 认为 Blenrep 在当前定价区间具备成本效益，但其报告中也提到 Blenrep 疗 效相比较差，且存在较多包括眼毒性在内的安全性问题。
国内 BCMA CAR-T 已在获批前夜，驯鹿/ 科济/ 传奇三家领跑。近年来国内 CAR-T 研发火热，2021 年随着首批两款 CD19 CAR-T 在国内成功上市，中国 CAR-T 行业步入新纪元。目前有三款国产 BCMA CAR-T 在国内临近上市，分别是驯鹿/信 达的 CT103A、科济药业的 CT053 和传奇生物的 cilta-cel，其中 CT103A 的 NDA 申请已获 NMPA 受理，我们预计 CT053 和 cilta-cel 也有望在 2022 年内在中国递交 NDA。
CT103A 由驯鹿医疗和信达生物联合开发，是一款全人源的 BCMA CAR-T。CT103A 采用 了 4-1BB 共刺激域，以慢病毒为基因载体转染自体 T 细胞。由于 svFc 采用了全人源序列， CT103A 具有低免疫原性、高亲和力和长效的特点。信达/驯鹿在今年 6 月的 EHA 年会更新 了 CT103A 的最新 I/II 期注册性临床 (NCT05066646) 研究结果，截至 22 年 1 月 21 日，14 个中心共计纳入 79 例患者，既往治疗中位数为 5。接受 RP2D 剂量的 CAR-T 输注，中位 随访时间为 9 个月，其中 12/79 例受试者既往接受过非全人源 BCMA CAR-T 治疗。伊基仑 赛注射液 (CT103A) 展现出了良好的有效性和安全性。
有效性方面，79 例受试者中，ORR 达 94.9%，其中 89.9%受试者达到≥VGPR， CR/ sCR 率为 68.4%。92.4%的受试者达到 MRD 阴性。安全性方面， 94.9%的受试者发生 CRS，均为 1~2 级 CRS，无 3 级及以上 CRS，2.5%的受试者出现 ICANS，其中 1 级和 2 级各 1 例。所有受试者的 CRS 和 ICANS 均得到缓解。对于既往接受 CAR-T 治疗后复发的受试者，CT103A 仍然有良好的疗效，12 例既往接受 CAR-T 治疗的受试者的 ORR 为 75.0%，其中 41.7%达到 CR/sCR。
CT053 是由科济药业自主研发的全人源 BCMA CAR-T，目前正在中美同时推进临床。 CT053 包含 4-1BB 共刺激域，基于慢病毒载体构建，融合了升级版 CAR 结构，具有较低 的免疫原性和较高的稳定性，在没有肿瘤相关靶点的情况下，可降低 CAR 细胞的自动激活。 CT053 于 2019 年获得 FDA 的再生医学先进疗法 (RMAT) 及孤儿药称号，并先后于 2019 年及 2020 年获得 EMA 的优先药物 (PRIME) 及孤儿药称号。CT053 也于 2020 年获中国 CDE纳入突破性治疗药物品种。目前科济药业计划在3Q22就CT053向NMPA提交NDA。 同时，CT053 在美国的 II 期临床也在顺利进行中，且计划入组部分门诊患者。
科济药业在 ASH 2021 上展示了 CT053 在中国开展的 I/II 期研究 (LUMMICAR-1) 的持续有 效性和安全性结果，截至 21 年 7 月 8 日，14 位既往经多种治疗的 R/R MM 患者接受了 CT053 输注，既往治疗中位数为 6，截至 2021 年 7 月 8 日，中位随访期为 13.6 个月。有 效性方面，ORR 为 100%，其中 78.6%的患者达到严格意义的 sCR 且全部为 MRD10-5 阴 性，并且有 9 例患者 CR/sCR 超过 12 个月，92.9%的患者达到 VGPR 及以上。12 个月的 PFS为85.7%。 安全性方面，CT053总体耐受性良好，无三级以上CRS和神经毒性发生， 未检测到药物免疫原性。
2022 年 9 月，科济药业在 CAR-TCR 年度峰会上更新了 CT053 的北美 II 期临床试验数据， 17 名接受输注的患者中，3 名接受了门诊治疗，其中两名患者因为症状管理入院一到两天。 有效性方面，在 11 名至少 8 周随访的可评估的患者中，ORR 为 100%，并在更长时间的随 访观察到更深的缓解，目前 mPFS/ mDOR/ mOS 均未达到，CR/ sCR 尚未成熟。所有的在 第四周有 MRD 结果的患者，通过二代测序均为阴性。安全性方面，目前 17 名接受输注的 患者中，59%观察到 CRS，没有出现三级以上 CRS，没有出现 ICANS，仅 29%的患者接 受托珠单抗治疗，仅 5.9%接受糖皮质激素治疗。
Cilta-cel 已经于美国上市，采用双靶点 VHH 设计，目前正在国内推进 II 期研究。目前，传 奇生物正在国内就 cilta-cel 开展一项 II 期临床 (CARTIFAN-1)，该项临床于 2018 年 11 月 首次在 clinicaltrials.com 登记，计划入组 130 名患者，预估完成时间为 22 年 11 月。此前 传奇生物也就 cilta-cel 在国内开展过 I 期 LEGEND-2 研究，其四年随访结果近期发表在 《Journal of Hematology & Oncology》杂志。
LEGEND-2 研究 (NCT03090659；ChiCTR-ONH-17012285) 共入组 74 例 r/r MM 患者，既 往治疗的中位数为 3。四年随访结果显示，有效性方面，使用 cilta-cel 可带来患者长期获益， ORR 为 87.8%，CR 率达 73%，mPFS 达到了 18 个月，mDOR 为 23.3 个月，mOS 尚未 达到，24 个月 OS 率为 63.4%，MRD 阴性率为 67.6%。截至本次随访截止时间，39 名患 者仍存活，其中16人持续完全缓解并没有进展。安全性方面， 91.9%的患者发生了CRS， 其中三级以上 CRS发生率为 9.5%，1例患者发生了一级的中枢神经系统不良反应，没有三 级以上神经毒性发生。
道阻且难，CAR-T用于实体瘤治疗需要克服若干难题
虽然 CAR-T 已经在血液瘤治疗中大放异彩，但在实体瘤领域的应用却进展缓慢，原因主要 是实体瘤与血液瘤本身存在诸多差异。首先，血液瘤中已经发现了相对理想的高同质化靶 抗原；其次，血液瘤细胞分散于血液中，几乎不存在肿瘤微环境，CAR-T 可直接对肿瘤细 胞进行定位杀伤。相比之下，CAR-T 若想要在实体瘤中发挥作用，需要突破实体瘤微环境 实现浸润，对高异性的靶点完成识别，并在苛刻的肿瘤微环境中长期存活并增殖。
实体瘤的异质抗原表达及抗原逃逸影响 CAR-T 疗效。血液瘤的靶抗原通常是同质的，而实 体瘤的靶抗原具有异质性。实体瘤的同一病灶上没有一种抗原可以覆盖全部的肿瘤细胞， 原发和转移灶的抗原也可能不同。因此如果仅靶向单一抗原，只能清除部分肿瘤细胞。另 外，治疗中可能出现的抗原逃逸也会影响到 CAR-T 疗效。如果靶向抗原仅是肿瘤发生的副 产物，肿瘤可以在 DNA 水平下调抗原表达，甚至丢失抗原。
缺乏合适的肿瘤特异性抗原导致 CAR-T 治疗副作用。肿瘤抗原主要分为肿瘤特异性抗原 (TSA) 和肿瘤相关抗原 (TAA) 。TSA 只存在于肿瘤组织，是最理想的肿瘤抗原，然而其很 少分布于实体瘤表面。TAA 在一类肿瘤细胞中过度表达，具有泛癌种潜力，然而其同时也 在正常组织中表达。因此靶向 TAA 的免疫疗法粗在脱靶风险 (on-target off-tumor)，例如抗 CD19 的 CAR-T 细胞可导致 B 细胞发育不全。
实体瘤物理屏障限制 CAR-T 细胞对肿瘤的浸润。为满足异常增殖下的充分供血，癌细胞会 产生成纤维细胞生长因子 (FGF)及血管内皮生长因子 (VEGF)。组织内表现为肿瘤相关成纤 维细胞 (CAF) 增多，其通过分泌趋化因子募集各类成分细胞，形成致密的细胞外基质 (ECM)，限制T细胞渗透和迁移；及肿瘤内血管缺少表皮细胞 (肿瘤高内皮小静脉，HEV)， 使 CAR-T 难以定位及浸润组织。 肿瘤微环境的免疫抑制不利于 CAR-T 存活和发挥效力。肿瘤微环境 (TME) 是一种缺氧、 低 PH、低营养、高渗透压的环境。TME 中存在包括肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)、调节性 T 细胞 (Treg) 和骨髓源异质性细胞 (MDSC) 在内的免疫抑制细胞。这些细胞在实体瘤内释放 转化生长因子 β (TGFβ) 和局部信号分子 (如 IL-10、IL-4、IL-6 等)，降低了 CAR-T 的抗肿 瘤效果，且不利于其长期存活和增殖。
高潜力实体瘤靶点浮出水面
基于实体瘤的诸多特点，我们认为用于实体瘤的 CAR-T 靶点需尽可能同时具备“三高”，即 1)高覆盖范围，以实现对于绝大多数肿瘤细胞的靶向性、2)高特异性，以尽可能避免”脱靶 效应”，从而增加安全性和 3)高稳定性，以防止肿瘤发生抗原逃逸。目前全球有多个实体瘤 CAR-T 靶点在探索开发中，但是多处于早期临床阶段。
根据美国Cancer Research Institute统计，目前细胞治疗中最常见的实体瘤靶点包括 MSLN, HER2, MUC1, GPC2/3, EGFR/ EGFRvIII, GD2, PSMA, CLDN18.2 等, 其中 MSLN、HER2、 GD2 等具有广谱潜力的靶点早期受到更多青睐。根据医药魔方数据，全球开展临床最多的 CAR-T 靶点依次为 MSLN、GPC3、EGFR、Claudin18.2 和 NKG2D。目前实体瘤 CAR-T 的靶点选择多以肿瘤相关抗原 (TAA)为主。EGFRvIII 虽然是肿瘤特异性抗原 (TSA)，但其 在针对 GBM 的研究中表现出了免疫逃逸。中国实体瘤 CAR-T 目前仍处于早期研发阶段， 仅一款产品进入确证性 II 期临床阶段。
CLDN18.2靶点极具潜力，有望率先突破胃癌适应症
胃癌是中国发病率第二高的癌种，缺乏后线治疗药物。根据 Globocan 2020 的数据，2020 年全球胃癌发病率居恶性肿瘤第 5 位，死亡率居第 4 位， 近 5 年全球胃癌平均年发病例数为 180.6 万例，其中亚洲发病 139.7 万例 (占比 77%)，中 国发病 68.9 万例 (占比 38%)。 2020 年，中国新发胃癌患者约 47.9 万例，发病率仅次于肺癌，死亡 37.4 万例，死亡率居 第 3 位。目前手术被认为是唯一的根治性治疗办法。随着手术技术的改进和传统放疗、化 疗的进步，以及新辅助治疗的实施，早期胃癌生存率可达 95%。然而，由于早期诊断率较 低 (仅约 20%)，多数患者在确诊时已为晚期，错过了最佳的手术时机。
中国及美国对胃癌的标准治疗相似。手术为治疗 I 期至 III 期胃癌的主要方法，而化疗和靶 向治疗则主要用于不可切除胃癌和晚期转移性胃癌。根据弗若斯特沙利文数据，一线化疗 对胃癌的疗效仍然不理想，ORR 约为 25%，mPFS 约为 2.2 个月，mOS 约为 5.6 个月。目 前国内指南对于 HER-2 阳性患者，推荐一线使用曲妥珠联合化疗方案；对于 HER-2 阴性 患者，推荐纳武利尤单抗+化疗的联合方案。 HER2 阳性胃癌的占比较小，仅占所有胃癌的约 7.3%至 20.2%。对于 HER2 阴性胃癌患者， PD-1/PD-L1单抗仅带来有限的生存获益。2020年，NMPA基于 ATTRACTION-2研究，批 准纳武利尤单抗用于三线治疗胃癌，ATTRACTION-2 主要入组亚洲人群，纳武利尤单抗单 药的 ORR 为 11.2%，mOS 为 5.3 个月 (安慰剂组 4.1 个月)，12 个月的 OS 率为 26.2% (安 慰剂组 10.9%)。
CLDN18.2 特异性强，在多种消化道肿瘤高表达。Claudin 蛋白是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，CLDN18 是 Claudin (CLDN) 蛋白家族的成员，其有 Claudin18.1 和 Claudin18.2 两种异构体。Claudin18.2 蛋白 的表达在正常生理状态下仅在胃黏膜上已分化的上皮细胞中表达，且埋藏在组织细胞中， 在胃干细胞区完全不表达。恶性肿瘤会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的 Claudin18.2 表位暴露出来，成为特定的靶点。因此，Claudin18.2 具备靶向治疗的特异性。 Claudin18.2 在不同的肿瘤表达具有差异性，在胃癌和食管癌中约为 70~80%，胰腺癌中约 为 60%，卵巢癌和肺癌中约为 10%~25%。
目前靶向 CLDN18.2 在研药物类型包括单抗、双抗、CAR-T 和 ADC 等，其中 CAR-T 和单 抗药物进展领先，安斯泰来的 Zolbetuximab (IMAB-362，单抗)已经在全球进入 III期临床， 主要入组 Claudin18.2 高表达患者；创胜集团研发的 TST001 (单抗) 及科济药业的 CT041 (CAR-T) 分别处于 II 期临床阶段，其入组患者的 Claudin18.2 表达 cutoff 值低于 Zolbetuximab。
由于表达更高的患者倾向于获得更好的疗效，临床试验阶段需要对入组患者进行Claudin18.2 表达水平检测，因此除药物本身以外，检测试剂盒的开发也具备一定的必要性。Claudin18.2的检测方法主要是免疫组化检测 (IHC)，表达水平可用 1+、2+、3+及百分比表示。现阶段 Claudin18.2 的检测并没有金标准，Ganymed 已经开发了 CLAUDETECT 18.2伴随诊断试剂盒，并于2013年获得CE注册上市。科济药业也已经开发了与其CT041配套的试剂盒。
Zolbetuximab （Claudin 18.2 单抗）+ CLAUDETECT 18.2 检测试剂盒：Zolbetuximab 是全球第一款针对 Claudin18.2 开发的药物，于 2009 年进入临床阶段，其原研企业为 Ganymed。目前，Zolbetuximab 已经在包括胃癌、卵巢癌、胰腺癌等适应症获得孤儿药资 格。2016 年，Astella 以 14 亿美元收购 Ganymed。目前该药物已进入 III 期临床阶段，适 应症为一线 GC/GEJ，PC 适应症也在 II 期临床阶段。
IIb 期 FAST 研究主要评估了 Zolbetuximab 联合化疗 EOX (表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨) 一线治疗 GC/GEJ 的有效性，数据显示联合 Zolbetuximab 与单纯 EOX 化疗的 ORR分别为 39%和 25%，联合 Claudin18.2 单抗可延长患者 PFS (7.5 个月 vs 5.3 个月) 和 OS (13.0 个 月 vs 8.3 个月)。亚组分析显示 Claudin 18.2 的表达水平对疗效存在一定的影响，在 Claudin18.2 表达比例≥70%的患者中，联合 Zolbetuximab 对比单纯 EOX 化疗可大幅延长 患者 PFS (9.0 个月 vs 5.7 个月) 和 OS (16.5 个月 vs 8.9 个月)；在 40%≤Claudin18.2 表达 比例≤69%的患者中，联合 Zolbetuximab 对比单纯 EOX 化疗可延长患者 PFS (4.3 个月 vs 4.1 个月) 和 OS (8.3 个月 vs 7.4 个月)。
TST001 是中国进展最快的 Claudin 18.2 单抗：创胜集团的 TST001 是继 Zolbetuximab 之 后全球研发进度第二的 Claudin 18.2 单抗，也是中国开发进度最快的 Claudin18.2 单抗。 TST001具备高亲和力、增强的 ADCC和 CDC活性。Zolbetuximab在临床入组中设定了较 高的 Claudin18.2 表达界限值，而 TST001 对中高表达 Claudin18.2 的胃癌细胞也同样有效。 目前，TST001 正在中国和美国开展临床试验，并已获得 FDA 授予治疗 GC/GEJ 的孤儿药 资格。
9 月 13 日，创胜集团在 ESMO 2022 上公布了一项 I/II 期临床试验中剂量扩展队列研究的中 期安全性和疗效数据。TST001 联合卡培他滨和奥沙利铂 (CAPOX) 用于 Claudin18.2 阳性 GC/GEJ 一线治疗，展现了良好的耐受性和抗肿瘤活性。截至 22 年 8 月 4 日，共有 51 例 患者入组并接受了治疗，其中包括在扩展阶段以 6mg/kg 剂量三周给药一次接受 TST001 联 合 CAPOX 治疗的 36 例患者。有可测量病灶且至少有过一次治疗后肿瘤评估的 15 例患者 中，73.3%获得 PR，26.7%达到了 SD，疾病控制率达 100%。其中，8 名 Claudin18.2 中/ 高表达及 5 名 Claudin18.2 未知表达的患者中，分别有 6 名和 5 名患者取得了部分缓解。
CT041可能是全球 first-in-class Claudin18.2 CAR-T：CT041 是全球首款，也是唯一一款 进入确证性 II 期临床的实体瘤 CAR-T，有望成为全球 first-in-class 的 Claudin18.2 CAR-T 产品。CT041 已经获得多国监管机构的认可，包括 FDA RMAT 认证、EMA PRIME 认证及 孤儿药认定等。目前 CT041 正在进行国内关键性 II 期临床的入组，预计 1H24 在中国递交 BLA；同时北美 Ib 期临床也在正常入组中，预计在 2H22 进入 II 期研究，2024E 年在美国 递交 BLA。科济药业在 ASCO 2022 会议披露了 CT041 的中国 Ib/II 期研究和北美 Ib 期研究 的最新数据，胃癌适应症的临床数据保持了较高的一致性。
中国的 Ib 期临床中，14 例患者中有 8 例 (57.1%) 在 CT041 首次输注后的首次肿瘤评估即 达到部分缓解，基于研究者评估 ORR和 DCR分别为 57.1%和 78.6%。中位随访时间为 8.8 个月，mPFS 和 mOS 分别为 5.6 个月和 10.8 个月。相比于 PD-1 在三线胃癌中不到 12% 的 ORR，CT041 的 ORR 提高近 5 倍左右；PD-1 在三线胃癌的 mOS 为 5.2 个月，而在本 项研究中，CT041 的 mOS 达到了 10.8 个月。安全性方面，除国内出现一名自身疾病负担 相关的三级以上 CRS 患者以外，其他患者均为观察到三级及以上 CRS 或 ICANS。
在美国的 Ib 期研究中，14 例入组患者 (5 例 GC/GEJ，9 例 PC)的既往中位治疗线数为 3， 共接受了 18 个周期的 CT041 治疗。在 GC/GEJ 患者分组中，ORR 为 60%，其中 1 例患者 实现了 CR，且 4/5 SD 患者中观察到了肿瘤缩小。安全性方面，未观察到剂量限制性毒性 或治疗相关死亡。未观察到三级以上 CRS 或 ICANS，在出现 CRS 的 13 例患者中，11 例 为 1 级 CRS，2 例为 2 级 CRS。有 1 例患者未发生 CRS。 除 CT041 以外，科济药业在 Claudin18.2 靶点也布局了单抗药物 AB011，目前正在国内开 展 I 期临床。基于 CycloCAR 技术构建的二代 CLDN18.2 CAR-T 产品 CT048 目前处于 IIT 研究阶段，该产品可共表达 IL-7 和 CCL21，可能具有更强的疗效，并可能省去清淋的程序。
力争攻破肝癌适应症，GPC3靶点研发火热
中国肝癌发病率高，晚期治疗方案有限。原发性肝癌是我国第四常见的恶性肿瘤。根据 GLOBOCAN 2020 的数据，中国每年约有新 发肝癌患者 41万例，占全球年新发病例的 45%。肝癌也是中国第二大恶性肿瘤致死病因， 每年约有 39 万患者死于肝癌。肝细胞癌 (HCC) 是肝癌最主要的组织病理学类型，占全部 肝癌的 85%～90%。HCC 在中国的发病率为全球的 2.51 倍，死亡率为全球的 2.54 倍。
HCC 患者预后极差，根据弗若斯特沙利文数据，中国肝癌的五年生存率仅为 12.1%，而美 国也仅为 18.1%。预后差的主要原因在于 HCC 早期确诊困难，且病情发展迅速。目前外科 手术仍是最主要的根治性手段，但超过半数的患者在症状首次出现时已无法通过手术切除。 对于不适合手术切除的 IIb、IIIa 和局限性转移的 IIIb 期 HCC，目前二线治疗方案有限。国 内已批准的二线治疗单药治疗方案包括纳武利尤单抗 (ORR 为 14%，mOS 为 15.6 个月)， 帕博利珠单抗 (ORR 为 17%， mOS 为 12.9 个月)，卡瑞利珠单抗 (ORR 为 14.7%， mOS 为 13.8 个月)，替雷利珠单抗 (ORR 为 13.3%，mOS 为 13.2 个月)。
虽然二线治疗免疫联合方案相比单药可能具有优势，但目前尚无免疫联合治疗的 III 期临床 研究结果发布。2020 年 3 月，FDA 基于 I/II 期 CheckMate 040 研究的结果批准了纳武利尤 单抗联合伊匹木单抗用于晚期 HCC 的二线治疗，推荐剂量组的 mOS 达 22.8 个月，ORR 达 32%，然而伊匹木单抗暂未在国内获批。国内方面，II 期 RESCUE 研究显示，卡瑞利珠 单抗联合阿帕替尼的二线治疗的 ORR 为 23%，mPFS 为 5.5 个月，mOS 达到 21.8 个月， 但存在反应性皮肤毛细血管增生症 (RCCEP) 的不良反应。
特异性高表达于 HCC 组织，GPC3 有望成为破局方向。GPC3 全称 Glypican-3，是由位于 X 染色体上的 GPC3 基因编码的一个 70 kDa 的蛋白。 GPC3 蛋白由核心蛋白、位于 C 端的两条 HS 链及与细胞膜连接的磷脂酰肌醇锚 (GPI) 组 成。当 GPC3 基因发生突变时，GPC3 蛋白将会发生结构异常，此时患者将出现过度生长 综合征，表现为发育异常，最终进展为癌变。
GPC3 在正常组织与不同肿瘤组织中的表达存在显著差异。正常情况下，GPC3 仅表达于 胚胎组织中，在健康肝脏组织或良性肝病组织中均不可检测到 GPC3 的表达。然而 GPC3 在 HCC 中却表现为高表达， 56%~100%的 HCC 组织中存在 GPC3 mRNA 高表达， 70%~90%的 HCC 组织中 GPC3 蛋白表达为阳性，72%的 HCC 患者表达 GPC3。基于在 HCC 中极高的特异性，GPC3 成为理想的实体瘤靶点。目前全球范围内暂无靶向 GPC3 的 药物上市，但有多款针对 GPC3 靶点的药物处于早期临床阶段，其中以 CAR-T 细胞疗法为 主。
Chugai 的 Codrituzumab (GC33) 是一款针对 GPC3 C 端 30 kDa 片段的单抗药物，目前处 于 II 期临床阶段，是全球进度最快的 GPC3 药物，也是唯一一款以 GPC3 为靶点的单抗药 物。2016年，《Journal of Hepatology》杂志发表了GC33的二期临床结果，试验入组 185 例早期系统化疗失败的晚期 HCC 患者。与安慰剂相比，GC33 并未表现出临床疗效，治疗 组与安慰剂组的 mPFS 分别为 2.6 个月 vs 1.5 个月；mOS 分别为 8.7 个月 vs 10 个月。虽 然单药 II 期临床失败，但有迹象表明，更大剂量的 GC33 可能改善预后。目前 Chugai 已经 重启 GC33的 I 期临床，加大了药物剂量，Roche也开发了试剂盒进行更精准的患者筛选。
积极布局 GPC3 靶点，CAR-T 疗效值得期待。科济药业在 GPC3 靶点进行了多款自研产品布局：目前科济药业管线内有三款靶向 GPC3 的产品，其中 GPC3 CART 产品 CT011 的目标适应症为 HCC，已经完成国内 I 期临床的入 组。此外，公司 IIT 研究阶段产品包括基于 SFv-ε T 细胞技术开发 GPC3 靶点 CAR-T 候选 产品的 CT0180 和 CT0181，适应症均为肝癌，两者区别在于是否共表达 IL-7。
CT011 在中国进行的 IIT 研究入组 13 名晚期 GPC3+ HCC 患者，6 个月、1 年及 3 年的 OS 率分别为 50.3%、42.0%及 10.5%，mOS 为 278 天。2022 年 8 月，《Frontiers in Immunology》发表了一篇使用 CT011 达到长期完全缓解的晚期 HCC病例报告，一名 HBV 相关肝细胞癌患者在手术后出现肺转移，经过经动脉化疗栓塞治疗后，于 2018 年 11 月6 日出现疾病进展，入组后患者接受了单采，并于单采后 7 天开始服用索拉非尼。患者接受 了 4 个周期的 CT011 治疗，共输注 4×109个 GPC3 CAR-T 细胞。CT011联合索拉非尼治 疗耐受性良好。患者从第 3 个月开始达到 PR，并在第一个CT011输注周期后的第12 个月 达到 CR。肿瘤超过 36 个月没有进展，在第一次输注后保持完全缓解状态超过24个月。
药明巨诺联手 Eureka/ Lyell，开发两款 GPC3 TCR-T：基于 Eureka的 TCR-T、ARTEMIS 技术平台，药明巨诺开发出两款靶向GPC3的细胞治疗产品，JWATM204和JWATM214， 目前两款产品在中国皆未进入临床，JWATM204 目前由 Eureka 在美国进行 I/II 期临床。 JWATM204 是在优瑞科 ARTEMIS 及 E-ALPHA 平台上建立的一款自体、非 HLA 限制性 TCR T 细胞疗法。药明巨诺于 2020 年 6 月自优瑞科获得于大中华区及东南亚国家联盟成员 国开发、制造及商业化 JWATM204 的许可，公司利用 relma-cel 制造流程平台，于 3Q21 完成 JWATM204 的制造流程开发。22 年 6 月，药明巨诺启动 JWATM204 的 IIT 试验。 此外，药明巨诺也计划将 Lyell 在 T 细胞抗衰竭功能方面的技术与 JWATM204 相结合，以 开发 JWATM214 作为 HCC 治疗的下一代创新自体细胞疗法，预期将于 2023 年开始 JWATM214 的临床研究。
传奇生物自主开发 LB2101，目前处于临床前阶段：2021 年 10 月 18 日，传奇生物在研发 日披露一款 GPC3 CAR-T 产品 LB2101。该产品不仅表达靶向 GPC-3 的 CAR，还同时表 达着一个被肿瘤微环境中的信号激活的跨膜蛋白。只有在 CAR 信号通路被激活的同时才能被肿瘤微环境中的信号激活，因此不会影响 CAR-T 细胞的特异性，并可以改善 CAR-T 细 胞的浸润、增殖和持久性。公司初步计划先在国内进行 IND 申请。
MSLN靶点具有广谱性，对多种癌症有效
间皮素 (Mesothelin) 基因位于染色体 16，可编码一种分子量大小为 71 KD 的糖蛋白，该前 体蛋白可被 Furin 蛋白酶水解为两个部分：其中一个 40 kDa 的膜结合蛋白即为间皮素 (MSLN)，另一个分子量为 31kDa的片段为巨核细胞集落刺激因子 (MPF)。MSLN 具备特异 性表达的特点，因此是一个理想的肿瘤免疫治疗靶点。在健康组织中，MSLN 仅表达于腹 膜、胸膜及心包的间皮细胞，而在重要器官中没有表达；在肿瘤组织中，MSLN 在卵巢癌 (60%~65%)、胰腺癌 (80%~85%)、肺癌 (60%~65%)及间皮瘤(85%~90%) 细胞中表达率较 高，因此 MSLN 靶向药物治疗对上述肿瘤具备广谱的治疗潜力。
目前尚无靶向 MSLN的药物/疗法获批上市，但有近三十款药物/疗法处于早期临床阶段，技 术路径涵盖单抗、ADC、CAR-T、CAR-NK 等，其中 16 款为 CAR-T。国内 CAR-T 企业涉 足 MSLN 靶点研发的有科济生物、传奇生物等。
目前 MSLN 靶向治疗领域已有药物进入 II 期，Anetumab ravtansine 是拜耳公司研发的由全 人抗 MSLN 的单克隆抗体 Anetumab 通过氨基偶联与微管抑制剂美登素 DM4 相连而成的 ADC，I 期临床共入组 77 例肿瘤病人，其中 21 例间皮瘤、9 例胰腺癌、5 例乳腺癌、4 例 卵巢癌及 6 例其他肿瘤，试验结果显示最大耐受剂量为 6.5mg/kg。在所有入组的 77 例患 者中共有 38 例 (16 例间皮瘤、21 例卵巢癌及 1 例乳腺癌) 接受了 6.5mg/kg 的 anetumab ravtansine 治疗，其中 6 例 (19%) 患者出现 PR，18 例 (47%) SD。
ATA2271 是由 Atara 开发 MSLN CAR-T 疗法，目前开发进度领先。ATA2271 为针对靶向 间皮素的下一代自体 CAR-T，以 PD-1 DNR(完全阻断性受体)构建体结合了 1XX CAR 共刺 激信号域技术，旨在克服检查点介导的肿瘤抑制作用，增强 CAR-T 细胞的扩增和功能持久 性。2022 年 1 月，在四名之前至少接受了四种治疗方案的患者中正在进行的 I 期剂量研究 中发现，ATA2271 CAR-T 细胞在患者外周血中持续存在超过四周，并且与效应细胞因子上 调有关。此外 ATA2271 胸腔内给药在最低剂量水平下耐受性良好，没有观察到>2 级及以 上的 CAR T 细胞相关 AEs。然而 2022 年 2 月，Atara 公告 ATA2271 已自愿暂停新患者招 募，原因是 ATA2271 在 I 期临床试验中发生了一例患者死亡的 SAE。
2021 年 11 月，法国 Cellectis 公司在 SITC 年会上宣布了靶向 MSLN 的同种异体 CAR-T 细 胞候选产品 UCARTMESO用于治疗胰腺癌、间皮瘤的第一个临床前数据，利用免疫缺陷间 皮瘤模型小鼠评估 TGFβR2 敲除的 MESO CAR-T 细胞的体内活性，在所有接受 CAR-T 治 疗的小鼠中观察到肿瘤消退和生存率增加。
自体CAR-T疗效虽佳，但仍有较大改进空间
目前已获批的 CAR-T 疗法均为自体来源，需要使用患者的 T 细胞进行定制化生产，制备流 程繁琐，成本高昂，患者可及性较差，因此自首款 CAR-T 上市以来，销售放量速度较慢。 现阶段自体 CAR-T 疗法存在的主要挑战包括： 复发难治患者已经过多线治疗，T 细胞功能障碍或将影响自体 CAR-T 疗效。患者在选择接 受 CAR-T 治疗前往往已经接受过多次化疗，前线治疗的细胞毒性导致 T 细胞数量下降，可 能难以采集到足够数量的外周血 T 细胞以进行 CAR-T 生产。除了 T 细胞数量外，后线患者 的 T 细胞质量也难以保证。首先化疗暴露可能会导致 T 细胞功能受损，继而影响到 CAR-T 的疗效；其次长期处于肿瘤微环境中可能会导致 T 细胞功能障碍，效应细胞因子的表达降 低，抑制性免疫检查点受体的表达增加，自体 T 细胞的耗竭也将削弱 CAR-T 作用。
自体 CAR-T 制备周期长，患者在等待中可能发生疾病进展。作为定制化产品，自体 CART 无法做到现货式储备，每个患者在单采血后要等待制备周期结束才可以进行回输。CART 的制备周期包括生产制备、质量控制和放行质检，根据患者疾病情况不同，细胞扩增的 时间存在较大区别，通常需要 2~4 周。目前，除新近获批的二线 LBCL 适应症以外，CART 产品仍主要面向三线及以上患者的治疗，病人在等待中出现疾病进展的风险较高。
生产要求苛刻，质检成本较高，生产成本居高不下。CAR-T 作为一种“living-drug”，在 制备过程中需要保证全程无菌，因此其生产设施的建设和运营成本高昂。另外，CAR-T 生 产中，需要对关键特性，如细胞活率、细胞数、细胞表型等进行监测。对于终产品，也需 进行包括一般理化项目、安全项目及有效性项目等全面检测。对于 off-the-shelf 的抗体药物， 质检成本会随着量产分摊而降低，相比之下自体 CAR-T 作为单独批次进行生产，质检成本 难以分摊。综上，高成本导致了 CAR-T 产品的高昂定价，限制了患者的可及性。另外，海 外患者输注 CAR-T 时还需支付高昂的住院费用，患者负担进一步加重。
“通用型”CAR-T需要克服免疫排斥，基因编辑是UCAR-T的关键技术
为解决自体 CAR-T 的不足，科学家提出了 Universal CAR-T (UCAR-T，即通用型 CAR-T) 的概念。UCAR-T 从健康供体获得 T 细胞，采用基因编辑技术对其进行改造，并采用液氮 等手段长期保存。作为一种“现货”疗法，UCAR-T 使用了标准质控的批量生产模式，成 本大幅降低的同时可以做到随用随取，治疗周期显著缩短，给患者带来更大获益。
虽然 UCAR-T 具备多种潜在优势，但目前该技术尚未在临床中完全得到验证。UCAR-T 最 大的挑战在于，1) UCAR-T 细胞表面的 TCR 可以识别宿主细胞抗原，引发移植物抗宿主反 应 (GVHD)；2) UCAR-T 细胞表面的 HLA 诱发宿主 TCR 识别，引起免疫排斥，产生宿主抗 移植物反应 (HVGR)。为避免免疫排斥，可以通过基因编辑等手段敲除 T 细胞表面的免疫 排异反应相关基因。常用的基因编辑方法包括使用锌指核糖核酸酶 (ZFNs)，转录激活因子 样效应因子核酸酶 (TALENs) 和 CRISPR/Cas9。
2012 年，ZFNs 首次被用于敲除 CAR-T 细胞表面的 TCR，然而 ZFNs 的脱靶率相对高，而 脱靶切割可能会导致细胞毒性，因此 ZFNs 并未被大规模应用于 UCAR-T 的临床制备。相 较于 ZFNs，TALENs 技术特异性和编辑效率都得到了提高，脱靶率和成本降低，已经被用于若干 UCAR-T 产品的研发。CRISPR/Cas9 是一种新型基因编辑技术，对目的 DNA 的编 辑效率更高，实验操作简单易行，费用低廉，且脱靶发生概率极低，因此也被 CRISPR 等 公司用于开发 UCAR-T。
多家公司积极布局通用型CAR-T，临床进展尚在早期
目前有 UCAR-T 产品进入临床阶段的公司尚且较少，这些企业分别掌握了不同的底层的基 因编辑技术。为避免 GvHD，目前主流的做法是直接敲除 TCR，或转入表达 TCR 抑制性分 子的基因，以减少 TCR 的形成。目前几乎没有公司在克服 GvHD 方面出现问题，主要待解 决的难题在于攻克 HVGR。HvGR 指患者的免疫细胞对输入体内的异体 CAR-T 的攻击，其 中患者 T 细胞表面的 TCR 通过识别异体 CAR-T 表面的 HLA 以确认攻击对象，然而全部敲 除 HLA又会导致患者 NK 细胞因为识别不到回输细胞表面的 HLA-1分子，而开展对 UCART 细胞的杀伤。综上，同时避免 T 细胞和 NK 细胞的杀伤是一个比较大的难题。
使用 TALEN 基因编辑技术，Cellectis（CLLS US）敲除 TCRα和 CD52/ CS1。Cellectis 的核心技术平台包括 TALEN 基因编辑技术和 PulseAgile 电穿孔技术。在获得健康供体的 T 细胞后，Cellectis 使用 PulseAgile 将 TALEN mRNA 导入，特异性破坏供体 T 细胞上的 TCR-α 链和 CD52 基因座，再使用慢病毒转导 CAR 基因，获得 UCAR-T。其中 TCRα 基因 的敲除可以最小化 GvHD 的发生，CD52 基因的敲除可在 CD52 单抗的输注下提高 UCART 的持久性。目前Cellectis的管线内包括6款UCAR-T产品，其中自有管线包括UCART123、UCART22、 UCARTCS1和 UCART20x22，前三款产品目前处于 I期临床剂量扩展阶段，UCART20x22 的 IND 申请于 2022 年 8 月获 FDA 批准，公司计划于 2H22 开始患者招募。
自 Cellectis获得 TALEN授权，Allogene（ALLO US）的核心产品 ALLO-501A临床进度 靠前。Allogene 由两位 Kite 的前高管创立，其进展最快的 UCAR-T 产品 ALLO-501A 使用 TALEN 技术敲除了 T 细胞受体α恒定区 (TRAC) 和 CD52 基因。2022 年 6 月 8 日，ALLO501A 获 FDA 授予 RMAT 资格认定，用于治疗 r/r LBCL，目前公司已经在筹备 II 期关键临 床。然而 ALLO-501A的临床开展并非一帆风顺。2021年 10月，FDA 曾基于染色体异常的 风险，暂停了 ALLO-501A 的临床研究，后续调查发现 CAR-T 与染色体异常无关，FDA 于 2022 年 1 月解除临床暂停。此外，2022 年 9 月 22 日，Servier 终止与 Allogene 的两项合 作，放弃 ALLO-501A 和 ALLO-501 两款产品的美国以外地区商业化权益。
此前，Allogene 在 ASH 2021 上公布了 ALLO-501A 的早期临床数据，在 12 例可评价患者 中，总体 ORR 和 CR 均为 50%，其中巩固剂量组的 ORR 和 CR 率均为 66.7%；单剂量组 中，2名患者在 9个月和 12+月时持续 CR。安全性方面，巩固剂量组未发生 CRS和 ICANS， 也没有 GvHD 发生，最常见的 AE 为血细胞减少症，发生率为 72%。
采用 CRISPR/ Cas9 基因编辑方法，CRISPR（CRSP US）的 CTX110 已经开始关键临床 患者给药。CRISPR Therapeutics 由诺奖获得者 Emmanuelle Charpentier 联合创立，目前 公司利用 CRISPR 技术开发了 5 款 UCAR-T 产品，其操作原理基本一致：1) 使用 CRISPR/Cas9 系统将 CAR 基因定点插入到 TRAC 位点；2) 敲除 TCR 基因以降低 GvHD； 3) 敲除编码β2-微球蛋白 (B2M) 的基因。由于 HLA-1 类分子主要依赖 α 链和 β 链形成的异 源二聚体，敲除 B2M 对应的基因后，β链无法翻译，二聚体无法形成，敲除 B2M 基因意味 着细胞膜上不会再存在 HLA-1。
目前该平台已有两款产品进入临床，分别是靶向 CD19的 CTX110和靶向 CD70的 CTX130。 CTX110 拟用于治疗 3L+ LBCL，根据公司在 2022 年 9 月发布的临床数据，在输注 UCART 剂量水平 DL2 以上的 24 例患者中，ORR 达 58%，CR 达 38%。对于获得 CR 的患者， CTX110 展现了良好的长期疗效，病人在 6 个月后依然保持着较好的治疗效果。然而就目 前数据而言，CTX110 对于所有回输患者的长期疗效可能落后于自体 CAR-T 疗法。
2022年 6月 11日，CRISPR在 EHA 2022公布CD70 UCAR-T疗法 CTX130的在 COBALTLYM 研究中的早期结果，在接受输注剂量 DL3 和 DL4 的 10 名患者中，ORR 为 70%，CR率为 30%。安全性方面，接受 DL3 输注的 5 名患者中，出现 4 例 CRS 和 3 例 ICANS，接 受 DL4 输注的 5 名患者中也出现 4 例 CRS，上述不良反应均为 1~2 级。从已披露的数据来 看，CTX130 的长期疗效可能不佳，患者出现复发的比例较高，缓解持续时间较短。
利用 ARCUS 平台进行递送，Precision Biosciences （DTIL US）的 PBCAR0191 疗效 优异。Precision BioSciences依托于莱茵衣藻中存在的基因编辑酶 I-CreI，开发了一种新型 基因编辑平台 ARCUS。ARCUS 可精确识别 12~40bp 的 DNA 序列，且只在靶 DNA 存在 的情况下才具有活性，因此安全性更好。PBCAR0191 为 Precision 开发的第一款 CD19 UCAR-T，利用 AAV6 将 CAR 直接插入 TRAC 位点，同时敲除 TCR 基因以避免 GvHD。 2022 年 6 月 8 日，Precision BioSciences 公布了 PBCAR0191 最新的临床试验结果。对于 11 名使用 CD19 CAR-T 后复发的 B-NHL 患者，输注 28 天后的 ORR 达 100%，其中 73% 的患者达到 CR。6 名患者的 DOR 可供评估，其中 50%超过 6 个月； 55%的受试者持续响 应 (最长达到 18+月)。上述结果显著超越现有 SOC。另外，在 New Cohort (CAR-T 剂量加 大) 的 5 例可评估患者中，CR 率达 100%。
Caribou Biosciences（CRBU US）开发的 CB-010 初步数据喜人，长期疗效有待进一步 观察。Caribou Biosciences由诺奖获得者Jennifer Doudna联合创立，核心技术为chRDNA， 具备更高的特异性和更低的脱靶可能性。CB-010 是 Caribou 进展最快的 UCAR-T 项目，通 过定点整合的方式，将 CAR 插入 TRAC，以避免 GvHD，同时敲除 PD-1 基因，以减少 CAR-T 细胞耗竭，提高 UCAR-T 抗肿瘤的持久性。 2022 年 5 月，Caribou 在 EHA 2022 上公布了 CB-010 的早期临床结果，在 6 名接受治疗 的患者中，5 名可供评估，有效性方面，ORR 达到了 100%，CR 率达到了 80%。在 28 天 时获得 CR 的 4 名患者在 3 个月时缓解仍然持续，最长的缓解持续时间为 6 个月。由于本 次数据极其惊艳，UCAR-T 疗法一时间引起广泛关注。
然而 CB-010 也难逃复发难题，6 月发布的随访数据显示，此前接受治疗的 6 名患者中， 50%在 6 个月时出现复发。考虑到在 ANTLER 研究中输注剂量较低，可能影响到长期的有 效性，目前公司在积极调整输注剂量，并在新剂量下进行患者招募。
亘喜生物（GRCL US）自主开发 TruUCAR 技术平台，目前有两款候选产品。TruUCAR 平台采用双特异 CAR 设计，一种 CAR 用于“防御”，保护 CAR-T 细胞不被患者体内的 T 及 NK 细胞排斥；而第二种 CAR 则用于“攻击”，靶向肿瘤抗原以清除肿瘤细胞。因此，基于 TruUCAR 平台开发的 UCAR-T 细胞可在不联用 CD52 抗体的情况下，在患者免疫系统中存 活。为降低GvHD风险，亘喜利用CRISPR/Cas9 系统对TRAC编码位点进行了基因编辑， 以消除 TruUCAR 细胞表面 TCR 复合物的表达。此外，为消除潜在的“fratricide”现象 (CART 细胞间互相杀伤)，公司也敲除了 CD7 (在 pan T 和 NK 细胞上广泛表达的蛋白分子) 的表 达。
目前，TruUCAR 平台上已诞生了两款候选产品，正在 IIT 研究中进行验证。GC027 是一款 CD7 UCAR-T 产品，有望填补 T-ALL 治疗领域的空白。根据亘喜生物在 AACR 2021 上公 布的 IIT 研究数据，所有 6 名患者在治疗一个月内获得了 CR，3 名患者达到 6 个月以上的 生存期，1 名患者达到一年以上的生存期。GC502 是一款针对 CD19×CD7 双靶点的 UCAR-T 产品，拟用于治疗 B-ALL。亘喜生物在 EHA 2022 会议公布了 GC502 的 IIT 研究的最新长期随访数据，在 4 位可评估反应的患者中，有 3 位患者达到了 CR，1 名患者在治 疗 1 个月后获得 PR。安全性方面，4 名患者中出现一例三级以上 CRS，未观察到 ICANS 或 GvHD。
开发THANK-uCAR技术平台，科济药业已布局一款 BCMA UCAR-T产品。THANK-uCAR 通过破坏编码 TCR和B2M的基因组位点，以消除TCR或 HLA的表面表达。然而敲除B2M 可能引起宿主 NK 细胞对 UCAR-T 的杀伤，为更好的解决 HVGR，科济药业将一种识别 NKG2A的 CAR装载到 UCAR-T细胞中，Anti-NKG2A CAR可以帮助杀伤激活的 NK细胞， 从而降低 NK 细胞对 UCAR-T 的杀伤，另外 NK 细胞可以作为 UCAR-T 的“饲养细胞”从 而增强 UCAR-T 的扩增。 目前，公司已依托 THANK-uCAR 平台开发了一款靶向 BCMA 的 UCAR-T 产品 CT0590，并已开展一项 IIT 研究。
生产流程标准化程度低，低产量导致高成本
CAR-T 生产约耗时较长，每例产品单成批次。相对于传统的药物而言，CAR-T 是一种“活”细胞疗法，其在制备、临床给药及其安全性评 估方面都与传统药物存在显著差异。CAR-T 治疗主要包以下步骤：1）医生依据多种因素 判断患者是否符合 CAR-T 细胞治疗的基本条件 (包括身体状况、肿瘤情况、病理类型、肝 肾功能等)；2） 抽取患者外周血并从中采集 T 细胞；3）CAR-T 细胞体外制备及扩增，分 装完毕后冻存并进行质检；4）将扩增后的 CAR-T 细胞回输到患者体内。
CAR-T 细胞生产通常耗时 2~4 周，在此期间，需要对患者进行预处理化疗。细胞回输后将 在体内显著扩增，需要创造适合回输细胞生存的环境。采用小剂量的的环磷酰胺和氟达拉 滨进行预处理化疗可以清除体内的淋巴细胞，为即将回输的 CAR-T 细胞腾出空间。CAR-T 生产中，每个患者的细胞均作为单独批次进行生产，产品具备唯一性和可追溯性，同时由 于 CAR-T 产品的原料是活细胞，生产制备过程中需要保证全程无菌。
体外生产步骤繁多、试剂昂贵、人力密集。CAR-T 细胞生产的流程可进一步分为细胞分选、细胞激活、细胞转导和体外扩增。其中， 细胞转导是 CAR-T 生产的核心步骤，细胞扩增是 CAR-T 疗法的关键挑战。
细胞激活可以使用 CD3/CD28 磁珠或 CD3/CD28 纳米抗体。使用磁珠活化细胞，细胞分化 和衰老均更少，且磁珠可被磁铁去掉，简化细胞清洗步骤，因此磁珠在规模化生产中更有 优势。Novartis 在 2017 年 7 月的 ODAC 会议上提及其 Kymriah 使用磁珠进行细胞活化。 细胞转导可分为病毒载体转导及非病毒载体转导，病毒转导的递送效率高，但存在几个显 著缺点：1）安全性风险：转导时随机插入，外源性基因插入可能会导致内源性基因功能改 变；2）成本高昂：病毒制备过程复杂，工艺上较难放大，同时由于病毒载体在临床试验的 早期阶段难以符合 GMP，CART 研发企业自主开发难度较大，以外购为主。
基于使用病毒载体存在的缺陷，非病毒载体的开发是目前的研发热点，目前国际上已经有 基于非病毒载体开发的通用型 CAR-T 产品进入临床，使用的工具包括 Sleeping Beauty 转 座系子、PiggyBac 转座子、电转染、及 TALEN 和 CRISPR 基因编辑技术。然而目前非病 毒转载方式搭载效率始终不高，可能会发生制备阳性率低的问题，继而导致虽然在病毒上 节约了成本，最终 CAR-T 生产成本依然会在比较高的水平。
目前上市的 7 款自体 CAR-T 产品均采用病毒载体转导。Gilead/ Kite/ 复星凯特的 Yescarta 和 Tecartus 均采用 γ-逆转录病毒载体进行转导；Novartis 的 Kymriah、Juno 的 Breyanzi、 BMS/ Bluebird 的 Abecma、传奇生物的 Carvykti 和药明巨诺的倍诺达则采用了慢病毒进行 转导。慢病毒载体具有更高的寄送效率和T 细胞转导质量，转导效率接近 100%，转基因负 荷量可达 8kb，基因毒性更小，整合位点相比 γ-逆转录病毒更安全。然而慢病毒生产成本 高于逆转录病毒成本，原因在于逆转录病毒采用永久性病毒生产毒株，而慢病毒通过瞬转 包装病毒，单次仅可供 50~100 个病人使用，生产中需要定期进行病毒包装。
稳定表达的 CAR-T 细胞必须经流式细胞仪分选后，体外扩增达到治疗所需剂量，才可以对 患者进行回输，一般一名患者需要回输数千万至数亿个 CAR-T 细胞，培养需要 2 周时间。 细胞扩增可以使用 T 型瓶、静态培养袋，或生物反应器。T 型瓶需要极多人工，目前已经 基本被淘汰，静态培养袋仍需手工进行培养基扩展，难实现大规模生产。生物反应器利用 灌注机制添加营养物质及去除生长抑制物质，简化了制造过程，适用于商业化。 基于 CAR-T 治疗的个性化特点，CAR-T 生产标准化情况相比抗体药物等相差较远，各家公 司或研究机构进行 CAR-T 生产时的操作多有不同。CAR-T 生产目前仍属于人力密集的加工 过程，自体 CAR-T 生产需要专人进行制备，完成一例制备需要 4~5 人参与。此外 CAR-T 生产时间周期很长，产品制备周期约为 2~4 周。
短期成本下降困难，后续放量将改善局面
固定投入利用率低，耗材成本占比较高。CAR-T 细胞制备的过程中主要的成本包括人力成本、设备环境成本及材料成本，其中固定 成本主要包括封闭式制造系统、液氮罐、冷冻机和冰箱等各种设备的采购和维护费用、洁 净室费用及关键人员和技术人员的工资；可变成本包括每次生产的消耗品(培养基、细胞因 子、磁珠、缓冲液等)、人血清白蛋白、慢病毒等。
CAR-T 高昂的生产成本主要由以下因素导致： 1）CAR-T细胞的直接生产成本高。CAR-T 细胞生产需要使用到设备、配套无菌耗材、细 胞培养基、试剂、分选磁珠、慢病毒等，其中免疫磁珠和慢病毒的价格尤其昂贵。上述原 材料供给有限，且国产化程度低，从而影响CAR-T 细胞的生产成本。目前国内尚未实现免 疫磁珠国产化，慢病毒虽已实现部分国产，但国内已上市两款 CAR-T 产品均使用进口慢病毒。由于当前CAR-T生产的原材料多来自于进口，而后续实现原材料国产化需要复杂的报批程序，因此已上市CAR-T产品或许无法在短期内实现大幅降价。除试剂花费外，由于CAR-T生产工艺复杂，人力密集，人工成本较高。
2）产量有限导致生产规模化程度低。CAR-T 疗法属于个体化疗法，以单一患者作为一个 批次进行生产，现阶段产品制备周期至少为 2~4 周，生产人员周转率较低。CAR-T 生产中 对于环境要求极高，为防止交叉感染，需要严格按照 GMP 级别的 B+A 洁净等级建设细胞 制备区域。由于目前国内接受 CAR-T 治疗的患者数量较少，因此厂房建设投入折算到每个 患者的平均成本较高。 3）可选的细胞治疗 CDMO 和上游供应商较少。从提高设备周转率和试剂使用率的角度出 发，外包给 CDMO 生产是降低研发和生产开支的可行的解决办法之一，然而目前国内细胞 基因治疗相关产品有限，生产需求总体不高，细胞基因治疗 CDMO 行业尚处于早期发展阶 段。目前国内主要的细胞基因治疗 CDMO 包括药明生基、金斯瑞生物、博腾生物、和元生 物等。
目前已经在国内上市的两款 CAR-T 定价分别为 120 万元/ 129 万元，虽然相比海外的 37.3 万~46.5万美元的定价已经进行较大折让，但考虑到国内患者支付能力较弱，目前的定价较 大的影响了可及性。 虽然 CAR-T 产品看似定价高昂，但厂商的利润率水平仍在合理范围。以药明巨诺为例，随 着公司实施施减少原材料废品及废料的技术与程序，上半年倍诺达的毛利率达 35%，相比 2021 年的 29.4%有所提升。未来随着原材料逐步国产化，生产成本有望进一步下降。
探索多层级支付方式，提升CAR-T可及性
海外多国已将 CAR-T 纳入医保，国内多层级保障减轻患者负担。目前部分海外国家已经将 CAR-T 治疗纳入医保目录。2018 年 9 月，英国国家医疗保健体 系 (NHS) 与 Novartis 就 Kymriah 达成保险覆盖协议。2019 年 2 月，美国医疗保险和医疗 补助服务中心 (CMS) 正式批准将 CAR-T 纳入医保 (Medicare)，2019 年 8 月，CMS 宣布不 仅支付 CAR-T 产品本身费用，也将覆盖所有相关服务费用。亚洲方面，日本中央社会保险 医疗协议会 (CSIMC) 也于 2019 年 5 月批准将 Kymriah 纳入医保。 国内方面，考虑到国家基本医疗保险以“保基本，广覆盖”为核心，且短期内 CAR-T 的生产 成本难以显著下降，我们认为 CAR-T 在近期获医保纳入仍存在挑战。然而，随着包括惠民 保在内的多种商业健康险将 CAR-T 纳入支付范围，CAR-T 治疗的可及性有望逐步改善。
在国内首个CAR-T产品获批后，以平安险为代表的商业健康险产品纳入CAR-T产品报销。 随后，多地惠民保以及众安保险、泰康保险等商业保险也将 CAR-T 疗法纳入了报销范围。 其中，京惠保、苏惠保一年只需缴纳79元，即可获得CAR-T疗法最高100万的报销额度， 大幅度降低患者用药负担。
自首款 CAR-T 产品在国内上市以来，国内相关厂商也一直着力于推进 CAR-T 产品的创新 支付及商保覆盖。以药明巨诺为例，其采取的动作包括：1) 通过与创新支付平台合作，向 接受 CAR-T 治疗的患者提供分期付款方式或抵押贷款；2) 推进商业保险合作，与提供百万 医疗险、高端医疗险、单病种保险的险企通过附加保障或者特殊约定的方式增加保障范围； 3) 加入城市定制型商业医疗补充保险“惠民保”。 目前，奕凯达已列入 30 多个省市的城市惠 民保，并获得 50 多家商业保险机构列入报销名录；倍诺达已被纳入 52 个商业保险产品以 及 28 个惠民保。随着 CAR-T 产品获得更加广泛的保险覆盖，患者可及性将逐步提升，患 者支付难题有望逐步解决。
除商保和惠民保外，目前也有 CAR-T 相关“疗效险”上市，2021 年 8 月，药明巨诺与镁信健 康签署了战略合作协议，上线针对 CAR-T 产品的创新支付项目“倍诺新生”。通过该项目， CAR-T 药品回输后 1 个月内，如发生治疗相关的 CRS 和 ICANS 的严重不良反应，实际发 生的不良反应治疗费用可进行理赔；最多可以由两名家属同时申请 12 期零利息、零手续费 的分期购药服务；治疗一年内因疾病进展导致身故，最高可获 100 万元赔付。
商业保险行业增长快，但仍有极大渗透空间
过去十年中国商业健康险行业高速发展，根据银保监会数据，2021 年全年实现保费收入 8,447 亿元。2020 年初，中国银保监会等 13 个部门联合发布的《关于促进社会服务领域商 业保险发展的意见》中提出到 2025 年商业健康险保费规模力争超过 2 万亿元，由此预期后 续国内商业健康险行业将维持快速增长趋势。商业健康险已经构建中国多层次医疗保障体 系的重要组成部分和增长动力，与基本医疗保险形成了较好的互补。随着健康险保费收入 增加，中国健康险赔付金额也快速提升，赔付金额占收入金额稳中有升，从金额上看，健 康险发展已经成为中国保险赔付支出增长最快的险种之一。
2010~2020 年中国商业健康险的保险深度和保险密度保持较快增速。然而，中国与海外成 熟市场存较大差距。根据弗若斯特沙利文的数据，截至 2020 年，中国健康险保险密度约为 575 元/(人/年)。然而，日本、德国等保险市场成熟的国家，保险密度于 2018 年已达 3000~4000 元/(人/年)。从目前各险种对医疗保障的程度来看，医疗保险是对被保人实际产生的医疗费用进行报销， 且赔付率较重疾险更高。目前我国医疗保险的产品类别较多，包括政策型的大病医疗保险， 由政府出资向商业保险机构购买，具有一定有强制性；以及商业医疗保险部分，包括企业 补充医疗保险、个人医疗险以及城市险为目前主要产品类别，以自愿投保为原则。
虽然目前国内补充型商业健康险已经起到了较为重要的医疗补偿作用，但无论在覆盖率还 是赔付率方面，相比海外依然有很大的进步空间。此外，国内的商业健康险存在理赔高风 险人群的参保困难的问题，我国目前绝大多数个人购买的商业健康险广泛使用“风险选择”措 施对高风险人群拒保，降低未来的赔付负担，或者收取高额的保费使得该人群无法购买商 保产品。最终，个人参保人群主体为健康人及年轻人，赔付率较低，仅为约 33%，对整个 医疗保障体系的贡献有限。而对于市场主体的一年期保险而言，一旦参保人在保障期内患 病，很难在第二年续保，更是无法产生持续的保障作用。
比之下，法国、德国和美国通过立法和政策倾斜对高风险人群进行补贴、澳大利亚通过 保费折扣和对高收入人群半强制参保等鼓励健康人群参保、美国和德国规定保证续保等措 施鼓励长期健康险的发展等。通过立法和政府干预，在这些国家，商业健康险仍能够对社 会保险进行有效补充并获得较高的参保率。
惠民保的保费低廉且允许带病参保，有助于提升 CAR-T 可及性。2015 年 12 月，深圳首次推出“重特大疾病补充医疗保险”。2020 年以来，基于“政府指导、 商业运作”的推动模式，各省市惠民保产品快速推进。根据复旦大学发布的《2021城市定制 型商业医疗保险 (惠民保)知识图谱》，2021 年 5 月 31 日， 全国共推出 140 款惠民保产 品，覆盖 26 个省份。截至2021年12月1日，惠民保累计参保人数达到 9600 万人，保费 收入突破百亿元。
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