1.1、核心管线处于国内外领先地位
公司专注于自免和肿瘤领域。公司是一家成立于 2016 年的创新研发公司，专注于自体免疫及肿瘤治疗领域的药物开发，包 括特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎、胃癌和胰腺癌等，填补未满足的临床需求。公司目前共有 9 款处于临床研发阶段的候选 药物，产品管线丰富多元，梯度有序。此外，公司的产品在在国产同类别药物或同靶点药物中，研发进度基本处于前三位， 具有显著先发优势。公司于 2021 年 7 月在港所主板正式挂牌上市，于 2022 年 3 月被纳入港股通。
多位核心高管曾领导新药研发上市。公司 CEO 陈博博士拥有逾 20 年药物开发经验和创业经验，曾参与创立两家生物技术 公司，并主持研发了我国首款抗 PD-1 抗体拓益，具备丰富行业经验。王常玉博士拥有逾 20 年的生物制药研发经验，曾领 导开发了世界首款 PD-1 单抗 Nivolumab。公司执行董事、高级副总裁徐刚博士拥有逾 15 年生物制药研发经验，曾任罗氏 高级科学家，深耕抗体药物开发领域。公司高级副总裁贾茜博士在制药研究方面拥有逾 34 年经验，曾任华北制药高管。整 体来看，公司高管团队成员平均拥有逾 20 年医药行业研发经验，并具备成功领导创新药开发上市的经验，同时具备跨国企 业从业经历，有望进一步开拓公司全球化发展视野，助力加速公司产品商业化的推进，赋能公司管线开发。
公司股权结构及控制权稳定。截至 2022 年 6 月 30 日，陈博博士通过 Moonshot 间接持有公司 18.20%股权，为实际控制人。 王常玉博士的妻子 Toscano 女士、徐刚博士和贾茜博士通过Moonshot 分别间接持有公司 3.71%、3.71%和 2.23%股权。高 瓴资本旗下 HH KNY 持有公司 9.26%股权。Eagle Hero 持有公司受限制股份单位计划的股份，占比 5.85%，陈博博士代为 行使所持股份所附的投票权。总体看来，公司的股权结构及控制权稳定。
1.2、管线丰富且具备创新性，积极对外开展合作
公司产品尚未商业化，研发投入持续增加。截至目前，公司尚无产品上市，因此未产生销售收入，2020-2022H1，公司共实 现收入分别为 0.41 亿元、1.63 亿元和 1.00 亿元，收入主要来源于公司产品的对外授权，初步验证了公司的研发能力。 2020-2022H1，公司净利润分别为-8.19 亿元、-38.93 亿元和 0.03 亿元，其中，2021 年亏损增长较大主要是之前发行的可 转换可赎回优先股在上市当日以公允价值转换为普通股的公允价值变动。由于公司产品均处于研发阶段，公司不断加快研发 执行速度，2020-2022H1 研发支出分别为 1.27 亿元、3.58 亿元和 1.64 亿元，持续保持增长态势。
创新技术平台建设持续完善，围绕自免和肿瘤打造丰富产品管线。凭借持续的研发投入以及经验丰富的研发团队，公司目前 已经开发出多个技术平台，包括新型 T细胞重定向双抗平台（nTCE）、创新抗体发现平台、生物评估平台和高通量筛选高产 抗体药物表达细胞平台等。基于公司的技术平台及清晰的研发思路，公司目前已开发出 10 款候选药物，9 款处于临床阶段， 在国产同类别药物或同靶点药物中均处于领先地位。从适应症来看，公司主要围绕自身免疫和肿瘤两大治疗领域布局，发展 战略清晰，优势突出。伴随公司研发投入持续增加以及研发管线的不断推进，丰富的产品管线有望持续推进，商业化可期。
积极开展对外合作，BD 加速研发与商业化进程。公司产品凭借显著的疗效及领先化的优势，获得了国内知名药企的认可。 2021 年，公司与石药集团就 CM310 和 CM326 呼吸系统疾病相关的适应症中国（不包括港澳台）权益达成合作，就神经领域的一种/多种药物共同研发达成战略联盟；与诺诚健华就 CM369、CM355 的研发及商业化达成合作；与乐普生物共同开 发 CMG901。公司多项产品与知名药企达成合作，可依托大平台的资源优势和丰富经验，加速推进产品的研发以及商业化 进程。
提前布局商业化产能。目前公司在成都基地安装有三个 200 升及一个 1000 升生物反应器，设有一条小瓶灌装线及一条预充 注射器灌装线。为满足自身产品管线在临床阶段与未来商业化阶段的生产需求，公司正在新建生产基地，该商业规模基地一 期预期拥有八个 2000 升的生物反应器的生产线，完成后将提供额外 16000 升产能，保障产品的全球多中心临床试验及上市 后放量供应，所有基地的设计符合国家药监局及 FDA 的 cGMP 规定。
自身免疫疾病是由于机体免疫系统被错误导向攻击宿主自身所引发的疾病。正常情况下，人体免疫系统仅识别和清除外来或 危险物质，然而，当功能出现异常，免疫系统可能会对自身组织的抗原产生自身免疫反应，并对其进行攻击，产生炎症和组 织损伤，而慢性炎症或损伤将进一步导致自身免疫病。自身免疫病的发病机制较为复杂，可能与免疫耐受的丢失、免疫反应 调节异常、遗传因素和病毒有关，同时其病理进程可能由多个信号通路共同介导，包括炎症细胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6、 IL-17、IL-12、IL-23 等）或细胞表面分子（CD20、CD80/86 等）介导的信号通路（MAPKs、PI3K、NF-κB、JAK/STAT等）。
自身免疫疾病患者规模庞大。截至目前，全球已发现超过 100 种自身免疫病，包括全身性免疫疾病和器官特异性免疫疾病， 患者人数众多。据估计，全球约有 7.6%～9.4%的人群患有自身免疫性疾病，其中，美国约存在 5000 万（占人口的 20%） 自身免疫性疾病患者，其中约 75%是女性。中国目前自身免疫疾病发病率尚无确切数据，但患者人群在逐年增加，其中较 为常见的主要包括慢性鼻窦炎、特应性皮炎、哮喘、银屑病、类风湿关节炎等，患者规模较大。然而，目前自免疾病的就诊 率及诊断率仍然较低，因此实际患者规模可能更大，已经成为除心血管疾病和癌症外第三大慢性病。
自身免疫药物全球销售额贡献位列第三。由于自身免疫病难以治愈，同时病情反复持久，并且严重影响生活质量，因此患者 通常具有较强的用药意愿，且需要长期甚至终身服药。考虑到巨大的患者基数以及长期高频的用药方式，自身免疫治疗赛道 展现出良好的市场前景。2020 年以前，全球自免药物的销售额仅次于肿瘤药物，位列全球第二。疫情爆发后，新冠药物是 上市致使抗感染类药物销售额跃居第一，自免药物的全球销售额贡献变为第三，但销售额仍非常可观。2021 年全球销售额 TOP100 药品的合计销售规模约 4519 亿美元，其中自身免疫药物为 794 亿美元，占比 18%。
已上市的自免药物具有较高销售天花板。根据医药魔方数据显示，2021 年全球药物销售额前 100 名中有 22 款为自免药物， 主要针对类风湿关节炎、克罗恩病、多发性硬化症等。其中，TNF-α 抑制剂阿达木单抗位居第二，2021 年实现 206.94 亿美 元销售收入，仅次于新冠mRNA 疫苗 Comirnaty。同时，IL-4Rα、IL17 等新靶点自免药物加速放量，在上市不到 10 年时间 已成为超过 40 亿美元的大单品，未来有望实现持续增长。因此，自免药物销售空间潜力较大，有望出现重磅单品。
靶向生物制剂在自免领域迎来快速发展。生物药主要通过阻断关键炎症细胞因子等靶点发挥治疗作用，并且相比小分子药物 具有更强的特异性以及长效性，患者依从性更好，因此目前已成为自免治疗领域的核心开发方向。我国目前有 74 款自免药 物处于研发阶段，但由于创新药开发起步时间较短，并且国内生物药可及性仍然较低，因此管线主要集中在全球已得到验证 的靶点，其中作为热门的靶点是 TNF-α，其次为 IL-17。
我国自免生物药市场规模有望超千亿，具有较大潜力。截至 2021 年，全球自免药物市场规模已达到 1270 亿美元，其中生 物药占比已超过 60%。考虑到患者数量持续增加，同时药物不断迭代，预计到 2030 年将达到 1415 亿美元，生物药占比将进一步提升至 81%，成为自免治疗领域的主导者。而我国自免治疗领域目前仍处于起步阶段，2021 年市场规模仅为 31 亿 美元，占全球市场比例仅为 0.2%，其中生物药占比约为 30%，多数治疗方法仍为激素或小分子等传统药物。未来随着生物 药可及性不断提升，以及医生和患者对于生物药认知的加强，预计 2030 年我国自免生物药市场规模有望达到 170 亿美元， 生物药的市场份额预期提升至 69%，存在巨大潜力。
2.1、CM310：国内最领先的国产IL-4Rα单抗，有望成为重磅品种
IL-4和IL-13在II型免疫疾病中发挥重要作用。在T细胞中，IL-4将诱导Th0细胞分化为Th2细胞，进一步在B细胞中推动Ig类别 转换为IgG或IgE，从而促进嗜酸性粒细胞和IgE等炎症相关介质的释放。在巨噬细胞中，IL-4及IL-13诱导巨噬细胞替代性活 化，从而诱导黏液产生、杯状细胞增生、平滑肌收缩及诱导肥大细胞增多。从而最终造成哮喘、特异性皮炎以及慢性鼻窦炎 鼻息肉等II型免疫疾病。
IL-4Rα抑制剂对 Th2介导的 II 型自免疾病具有较好疗效。由于 IL-4 及 IL-13 在过敏性疾病的发病机理中起着重要作用，因 此同时阻断 IL-4 及 IL-13 信号将是治疗过敏性疾病的有力且有效的策略。公司开发的 CM310 是靶向 IL-4Rα 的人源化单抗，通过结合 IL-4Rα 同时抑制 IL-4 及 IL-13 对 IL-4R 的活化，从而阻断诱导过敏反应的信号传导途径，在针对 Th2 介导的 II 型 免疫反应中具有较好的疗效，目前已有多项适应症进入临床阶段。
2.1.1、有望成为首款国产IL-4Rα单抗，同靶点产品实现收入突破130亿美元
CM310多项适应症进入关键临床阶段。CM310正在开展多种自身性免疫疾病的临床试验，其中针对成年人的特异性皮炎（AD） 以及慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）已经进入临床 III 期，哮喘（Asthma）已进入临床 II 期试验。2022 年 6 月，CM310 获突破性治疗药物认定，用于治疗中重度特应性皮炎。2021 年 3 月，公司将 CM310 中重度哮喘和慢性阻塞性肺病等呼吸 系统疾病在中国地区的独家开发及商业化许可授予石药集团。未来随着临床试验的稳步推进，CM310 有望在 2024 年实现商 业化。
IL-4Rα抗体已被验证具有巨大市场潜力。截至目前，全球仅有一款 IL-4Rα 单抗上市，即赛诺菲和再生元共同开发的度普利 尤单抗。度普利尤单抗分别于 2017 年和 2020 年获得 FDA 和 NMPA 批准用于治疗成人中重度特异性皮炎，并被纳入 2021 年国家医保目录，同时仍在持续拓展适应症。2021 年，度普利尤单抗在全球实现了逾 60 亿美元的年销售额，位列全球药品 销售额排行榜第 15 名，中国地区实现超过 5 亿人民币的销售额，并持续保持快速增长。自上市以来，度普利尤单抗已经实 现超过 130 亿美元收入，成为重磅品种，进一步验证该靶点的市场潜力。
2.1.2、面向特应性皮炎和鼻窦炎广阔市场
特应性皮炎（AD） AD 市场具有较大潜力。特应性皮炎是最常见的慢性炎症性瘙痒疾病之一，全球约有 20%的儿童及青少年以及 1-5%的成人 患者。特应性皮炎具有多种临床表现，包括单纯糠疹（乾性色素减退斑）、手部湿疹、甚至红皮病型湿疹等，会对患者的生 活质量产生较严重的影响。根据Frost & Sullivan报告，全球AD患者数量在2019年达到6.49亿，中重度患者占比超过30%，预计于2030年达到7.55 亿。而我国 AD 患者在 2019 年达到 6570 万人，中重度患者达到接近30%，预计于 2030 年达到 8170 万人，其中儿童及青少年患病率最高达到20%，伴随患者数量的不断增长，AD 治疗药物市场具有广阔的空间。
AD 现有治疗方案主要以症状缓解为主。目前 AD 的治疗主要是通过局部和全身免疫抑制剂缓解炎症反应，减轻患者症状， 我国现有治疗方案包括糖皮质激素、口服抗组胺药物、免疫抑制剂、生物制剂和小分子靶向药等多种药物。特应性皮炎较易 复发，且病情时轻时重，因此治疗过程中医生需要根据患者病情严重程度的变化调整药物的种类和强度，遵循阶梯治疗原则。AD 诊疗传统疗法副作用较大。糖皮质激素和抗组胺药等传统治疗方案通常疗效有限且引发严重的不良事件，长期治疗则更 是如此。皮质类固醇、非甾体抗炎药等免疫抑制剂是最常用的治疗方案，但仍存在全身副作用等局限性。近年来，生物疗法 和靶向疗法的出现为过敏性疾病的治疗模式带来深远的变化。
相较于小分子药物，生物药优势更大。由于自免疾病发病机制较为复杂，因此除 IL-4 以外，还有其他靶点具备用于治疗AD 的潜力，包括 JAK、IL17 等。相比小分子药物，生物药在安全性和长效性方面具备相对更显著的优势，目前全球唯一一款 获批用于治疗 AD 的生物药是赛诺菲╱再生元共同开发的度普利尤单抗。此外，目前全球还有多款不同靶点的生物药处于研 发阶段，其中公司开发的 CM310 在该适应症的开发中进度靠前。
CM310 治疗中重度 AD的疗效已经临床得到验证。在开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 IIb 期临床试验，受试者被 平均分配到 3个组，分别接受 CM310 高剂量（600-300mg，Q2W）、低剂量（300-150mg，Q2W）和安慰剂治疗 8 次，主 要终点为治疗 16 周时达到湿疹面积及严重指数EASI-75（EASI 评分较基线降低≥75%）的受试者百分比。临床结果显示， 治疗 43 天后，有高达 73.1%的患者 EASI 较基线下降了 75%，而安慰剂组中只有 18.2%达到 EASI-75，P 值均<0.0001， 同时，在 CM310 高剂量治疗 43 天后，IGA 评分为 0 或 1 的患者比例达到了 34.6%，表明 CM310 相比安慰剂可显著降低 AD 患者的疾病活动性，能够有效缓解患者的症状。
CM310 展现良好安全性。在健康志愿者的 Ia 期试验中，CM310 安全性良好，最大耐受剂量最高不超过 600mg，并且 CM310 治疗组的不良反应发生率与安慰剂组相近。在 Ib/IIa 期试验中，按不超过 600-300mg 的多种剂量使用 CM310 均是安全的， 且耐受良好。与 CM310 相关的治疗相关不良事件性质通常为轻度到中度，表明 CM310 有潜力被用于长期治疗。
CM310 在安全性和有效性方面相比度普利尤单抗具有更显著优势。度普利尤单抗是抑制 IL-4 及 IL-13 信号的 IL-4Rα 抗体， 其抑制的通路与 CM310 的相同，作用机制亦相同。但是 CM310 为 lgG4 单抗结构，在抑制 IL-4 及 IL-13 信号传导方面比度 普利尤单抗具有更好的效果，同时降低药物的免疫原性，安全性优势更为显著。CM310 对 IL-4 及 IL-13活性具有更高功效的抑制：CM310 经证明可抑制 IL-4 或 IL-13 诱导的 STAT6 磷酸化，较度普 利尤单抗更为有效。此外，TF-1 细胞增殖试验表明 CM310 在抑制 IL-4 或 IL-13 诱导的 TF-1 细胞增殖方面的功效与度 普利尤单抗相若或较之更高。
CM310 具有潜在更好的治疗效果：在主要终点方面，CM310 在治疗AD 的中国 Ib/IIa 期试验中，有 77.8%的患者在第 43 天时达到 EASI-75；而度普利尤单抗在治疗 AD 的中国 III 期试验中，仅有 57.3%的患者在第 16 周时达到EASI-75。 在次要重点方面，度普利尤单抗有 26.8%的患者达到 IGA 评分为 0 或 1，而 CM310 有 33.3%的患者达到 IGA 评分为 0 或 1，并且在第 43 天时比基线降低至少 2 分，具备更强的治疗潜力。
适应人群拓展至儿童及青少年，儿童用药市场潜力巨大。中国的特应性皮炎患者总数于 2019 年已达到 6570 万例，2015 年 至 2019 年的年复合增长率为 2.8%，其中大多数为儿童及青少年。预计 2024 年将达到 7370 万例，并将于 2030 年进一步 增至 8170 万例。目前已有的治疗药物对儿童具有加大的副作用，儿童用药市场具有巨大的临床需求。CM310 针对儿童及青 少年中重度 AD 的临床正在推进临床，未来有望进一步打开市场。
慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP） 全球及中国 CRSwNP 患者发病人数和药物市场预计持续增长。慢性鼻窦炎包括慢性鼻窦炎伴鼻息肉和慢性鼻窦炎不伴鼻息 肉两个亚型，其中慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者鼻和鼻旁窦内膜会出现肉样肿胀，是一种难以治愈的疾病，占所有慢性鼻窦炎患 者的 15-25%。根据 Frost&Sullivan 报告，全球 CRSwNP 发病人数在 2019 年达到 2.57 亿，预计 2030 年可达 3.10 亿；中 国 CRSwNP 发病人数在 2019 年达到 1940 万人，预计 2030 年可达 2250 万人。受巨大的潜在患者人群推动，2030 年全球 慢性鼻窦炎药物市场规模预计可达 100 亿美元，中国慢性鼻窦炎药物市场规模可增加至 6.42 亿美元。
现有药物仍存在局限性，生物药潜力较大。慢性鼻窦炎是一种难以治愈的疾病，患者需要适当的长期治疗来控制症状。通常 首选药物治疗方法，常用治疗药物包括糖皮质激素、抗生素和生物药等，有时可能需要进行手术。其中，糖皮质激素由于其 有效的抗炎作用成为治疗慢性鼻窦炎的主要药物，若糖皮质激素未达到治疗效果，可使用生物制剂来减少息肉的大小并减轻 充血，然而，由于糖皮质激素和抗生素长期治疗的副作用较大，在安全方面存在局限性，因此 CRSwNP 的治疗亟需创新疗 法，生物药凭借其较高的疗效和安全性，具有较大潜力。
国内患者仍存在未满足临床需求。赛诺菲╱再生元的度普利尤单抗和罗氏/诺华的奥马珠单抗（IgE 抑制剂）是全球已批准的 唯二用于治疗 CRSwNP 的生物药，其中奥马珠单抗 2021 年全球销售额达到 35.62 亿美元，位列 2021 年全球药品销售额排 行榜第 37，在全球拥有巨大的潜力市场。然而，2 款药物均未在国内获批 CRSwNP 适应症，我国患者仍然需要更有效的治 疗方式。从在研药物情况来看，目前公司 CM310 处于国内第一研发梯队，有望成为中国第一个治疗 CRSwNP 的 IL-4Rα 单 抗，为患者带来新的治疗选择。
CM310 的临床疗效已在临床得到验证。在 II 期临床试验中，公司共招募 56 名患者，这些患者按 1:1 的比例随机分配，在 16 周内每两周接受一次 300mg CM310 或每两周接受一次安慰剂。试验的主要终点是评估 CM310 在降低内窥镜鼻息肉评分 （NPS）及鼻塞评分（NCS）方面的功效。临床结果显示，治疗 16 周后，治疗组患者的 NPS 评分较基线降低 2.32，而安 慰剂组降组降低 0.19；治疗组 NCS 评分较基线降低 1.23，而安慰剂组降低 0.30。在 NPS 和 NCS 方面，CM310 组相对于 安慰剂组均具有显著的统计学意义（p<0.0001），显示出 CM310 良好的疗效。
2.1.3、销售预测和估值计算
CM310 销售峰值有望达到 69 亿元。我们主要从目前公司进度较快的几项适应症来对其进行销售预测，主要假设为： 适应症布局和上市时间：成人中重度 AD 适应症 III 期临床已于 2022 年 2 月开展，预计 2024 年上市；凭借其良好的安 全性有望 2025 年获批上市；慢性鼻窦炎伴鼻息肉的已经开展 III 期临床试验，参考度普利尤单抗的临床进度，预计 2024 年获批上市。 CM310价格：参考度普利尤单抗在国内的上市价格为 6666 元/支，纳入医保后价格将为 3160 元/支，降幅为 53%。假设CM310 在 2024 年上市后定价为度普利尤单抗的 60%，为4000元/支，年治疗费用约为 11 万元。2025 年纳入医保 后降价 50%，为 2000 元/支，年治疗费用约为 5.5 万元。此后每 2 年进行一次医保续约谈判，约每年降价 5%。
生物药渗透率：考虑到 AD 目前在国内主要是使用激素和化学药物治疗，全球创新生物药仅赛诺菲/再生元的度普利尤 单抗，度普利尤单抗 2021 年在中国的渗透率为 0.1%，在美国已经达到 1%。伴随着生物药疗效逐渐得到普及，以及药 物可及性持续提升，未来将逐步实现临床治疗方案升级换代，保守估计特应性皮炎 2024 年生物药渗透率可达到 0.5%； CRSwNP 目前国内尚无获批生物药上市，根据其竞争格局和现有药物情况，假设生物药的初始渗透率为 0.1%。医保 降价后渗透率会有明显的提升，未来逐步上升至 3.0%。
市占率：CM310 在 AD 适应症的疗效和安全性显著优于现有的度普利尤单抗，预计上市后初始市占率可达 10%，医保 获批后会有明显增长，并逐渐上升至峰值 60%，未来随着更多新药物上市，会出现小幅度下降。在 CRSwNP 适应症方 面，CM310 凭借其领先的临床进度预计上市后初始市占率为 25%，未来随着医保获批，增长至峰值 60%后缓慢下降。用药周期：参考 CM310 的 III 期临床试验，治疗期为 5 个月。
2.2、CM326：国内首个TSLP单抗，差异化优势显著
TSLP 已被证实在 II 型炎症中具有多种作用，CM326 是国内最领先的国产候选药物。TSLP 是一种重要的上皮细胞源性细 胞因子，在多种炎症级联反应的顶部产生，TSLP 通过与其特异性受体 TSLP 受体（TSLPR）IL-7Rα 建立复合物，从而诱 导 JAK1/JAK2 磷酸化，并致使STAT1、STAT3 及 STAT5 活化转导促炎信号。TSLP 可以促进多种类型的先天免疫细胞产生 细胞因子，并促进一部分嗜碱性粒细胞的发育及功能，在哮喘等免疫和超敏反应介导的疾病中发挥重要作用。
公司开发的 CM326 可与 TSLP 结合，阻断其与其受体的相互作用，从而抑制促动 II 型免疫应答的促炎信号传导，控制过敏性疾病。目 前是中国首个、全世界第三个获临床试验申请批准的国产 TSLP 靶向抗体，可用于治疗中重度哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉及 慢性阻塞性肺疾病等过敏性疾病，有望与 CM310 产生协同效应。
CM326 适应症布局梯度有序。考虑到 TSLP 在 II 型炎症中扮演重要角色，同时有望与 CM310 产生协同作用，公司目前主 要围绕相关适应症开展布局，包括 AD、CRSwNP、哮喘和 COPD 等。其中，AD 适应症已正式启动 Ib/IIa 期临床试验，预 计 2022 年年底有望完成 IIa 期临床试验；CRSwNP 适应症已启动 Ib/IIa 期临床试验。
2.2.1、CM326研发进度全球领先，有望解决未满足临床需求
CM326 临床进度国际领先。目前全球已上市的 TSLP 靶向生物药仅有安进/阿斯利康的 tezepelumab，于 2021 年 12 月 17 日获 FDA 批准用于治疗年龄≥12 岁的严重哮喘儿科患者和成人患者，根据 EvaluatePharma 数据显示，预计 Tezepelumab 将在 2026 年突破 10 亿美元年销售额大关，有望成为重磅品种。全球还有多款 TSLP 单抗处于在研阶段，主要集中在呼吸 道疾病领域，包括哮喘，其中公司的 CM326 临床进度位于国内第一，全球第二，具有显著先发优势。
中国哮喘患者发病人数和中重度哮喘药物市场预计持续增长。哮喘是一种全球性流行病，对于儿童/青少年及成人均是严重 的公共健康问题（包括重症病例高死亡率）。根据 Frost&Sullivan 报告，2020 年中国哮喘患者人数为 6470 万人，其中中重 度患者有 2260 万人，预计到 2030 年我国中重度哮喘患者人数将小幅度上升至 2730 万人。随着患者群体的预期增长和创新 药物的可及性提升，中国中重度哮喘药物市场规模将从 2019 年的 16.75 亿美元增长至 2030 年的 66.03 亿美元，具有较大 市场潜力。
传统治疗方案对控制中度至重度哮喘病症疗效不佳。哮喘治疗的重点是控制症状和降低恶化的风险，因此目前常用的药物多 为控制药物和缓解药物，基本治疗方案是不同剂量的糖皮质激素吸入剂与其他药物的联合使用。但是全身皮质类固醇仍然存 在较大副作用，维持治疗可能导致儿童及青少年出现剂量依赖性生长抑制以及一系列严重不良反应。此外，中重度哮喘患者 在长期给药后，将会出现耐受性，因此传统治疗方案的疗效不佳，仍然需要更为有效且安全的治疗方案。鉴于哮喘具有复杂 性和异质性，且众多患者具有嗜酸性粒细胞或中性粒细胞性哮喘等独特表型，目前除外科治疗外并无其他有效疗法，哮喘的 治疗仍存在较大未获满足的医疗需求。
TSLP 单抗有望解决未被满足的临床需求。重度哮喘分为嗜酸性和非嗜酸性，其中约 40%的患者为非嗜酸性，此类患者 II 型生物标志物水平低或无表达。对于此类患者，目前已上市的药物疗效有限，例如靶向 IL-5/IL-5Rα、IL-4Rα 及 IgE 的抗体 药物的功效与 II 型生物标志物水平相关，包括血液中的嗜酸性粒细胞计数及 IgE，因此对于此类低表达 II 型过敏性疾病患者 的治疗效果不佳。而 TSLP 靶向更上游的通路，有望解决非嗜酸性哮喘患者未被满足的巨大临床需求。
2.2.2、TSLP治疗哮喘的靶点机制已得到临床验证，CM326具备BIC潜力
TSLP 治疗重度哮喘靶点机制得到验证。首款上市的 TSLP 单抗 Tezepelumab 的 III 期临床试验证明了 TSLP 作为靶点的安 全性和有效性。该研究在 18 个国家 297 个研究中心开展，共招募了 1061 例 12~80 岁的哮喘患者，患者每 4 周随机接受一 次 Tezepelumab（210mg）或安慰剂，持续 52 周，主要终点是 52 周内哮喘恶化的年化率。结果显示，经过 52 周的治疗， Tezepelumab 组（528 人）和安慰剂组（531 人）的哮喘急性发作的年发作率分别为 0.93 和 2.10（P<0.001），即使用 Tezepelumab 使哮喘患者的急性发作降低了 56%。更重要的是，无论哮喘患者的血嗜酸性粒细胞计数如何，与安慰剂相比， 接受 Tezepelumab 治疗的患者的年发作率均显著降低，展现了 TSLP 单抗治疗非嗜酸性粒细胞依赖哮喘的巨大潜力。
临床前试验数据显示 CM326活性优于 Tezepelumab 类似物。CM326 可有效抑制 TSLP 诱导的 JAK/STAT 通路活化，并 抑制 TSLP 诱导的细胞增殖及促炎性细胞因子的产生。在患有过敏源诱发炎症疾病的猴子模型中，CM326 治疗导致总血清 IgE 降低、气道高反应性降低、炎性细胞浸润程度及促炎性细胞因子的表达降低，进一步证明了 CM326 对于控制体内过敏 反应的有效性。尽管 CM326 与 TSLP 结合具有与tezepelumab 类似物相似的亲合性，但 CM326 抑制 TSLP 诱导的细胞增 殖的效果比 tezepelumab 类似物高出约 6 倍。在阻断 TSLP 诱导的 JAK/STAT 信号及 Th2 细胞因子释放方面，分别较 Tezepelumab 类似物高出约 20 倍及 5 倍，有望成为同类产品中的 Best-in-Class。
2.3、CM338：有潜力成为疗效最好的MASP-2单抗
MASP-2单抗可有效调节凝集素途径。凝集素途径是激活补体系统的三种主要途径之一，是先天性和适应性免疫的重要调节 剂。凝集素途径的不受控制激活可引起补体介导疾病，例如 IgA 肾病、狼疮性肾炎、补体 3 肾小球病（C3G）及非典型溶血 性尿毒症综合征，严重影响患者的生活质量，并且治疗方案十分有限。而甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2（MASP-2） 是凝集素途径的一种效应器酶和关键介质，因此，通过抑制 MASP-2 的酶活性可有效阻断凝集素途径激活，并且无需干预 经典补体途径，使其在不损伤先天性免疫其他途径的各项功能的同时，能预防和治疗多种补体介导疾病。公司开发的 CM338 则是靶向MASP-2 靶点，可有效抑制 C3 转移酶（C4b2a 复合物）生成所需的酶活性，从而具有治疗相关疾病的潜力，并获 得 CDE 批准的。
全球靶点竞争格局良好，CM338 进度领先。目前全球尚无 MASP-2 抗体获批，Omeros 公司开发的 narsoplimab 是目前临 床进度最领先的MASP-2 抗体候选药物，已提交上市申请，并且有多项适应症进入关键性临床阶段。而公司开发的 CM338 是第二款处于临床阶段的药物，进度全球领先。
MASP-2 靶点机制已得到临床验证，CM338 有潜力成为同类最佳。narsoplimab 治疗 IgA 肾病的 2 期临床试验结果显示， narsoplimab可以使IgA 患者中位蛋白尿减少64.4%，即与标准疗法相比，该减少幅度预计可将患者预期肾透析需求延迟41.6 年，且无论患者的晚期疾病状态如何，narsoplimab 都有效果，初步验证了MASP-2 靶点机制的可行性。而 CM338 的临床 前研究表明，CM338 能以远高于 Narsoplimab 类似物的亲和力与MASP-2 跨物种结合，且其在抑制凝集素通路激活方面的 功效超过 Narsoplimab 类似物 50 倍，同时，在食蟹猴与小鼠模型中，CM338 展现出良好的耐受性与安全性，未发现严重不 良反应，展现出其相比 narsoplimab 具有潜在更好的疗效。
3.1、CMG901：全球首个进入临床的Claudin18.2抗体偶联药物
CMG901 有望成为全球 FIC，先发优势显著。CMG901 是公司开发的靶向 Claudin18.2 的 ADC，由一个以 Claudin18.2 为 靶点的人源化单抗（CM311）、一个可裂解连接子和微管蛋白聚合抑制剂 MMAE 组成，可用于治疗胃癌、胰腺癌等多种实体 瘤。CMG901 是全球首款进入临床阶段的 Claudin18.2 ADC 药物，获 CDE 批准的突破性治疗药物认定，以及 FDA 批准快 速通道和孤儿药资格认定，目前已在美国开展胃癌及胃食管连接部癌I 期临床，评估其安全性和疗效。
3.1.1、拥有广阔的治疗前景，可能为病患提供更佳给药方案
新药上市和患者增加将驱动胃癌市场规模不断扩大。胃癌是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤，根据弗若斯特沙利文报告， 2019 年全球新确诊胃癌患者人数达到 106.1 万人，预计到 2030 年将达 141.2 万，其中我国胃癌发病人数约占全球总发病人 数的 40%，2019 年我国新发胃癌病例约为 45.6 万例，预计在 2030 年将达到 61.4 万。随着患者人数持续扩大，药物开发 不断推进，全球胃癌药物市场规模预计将由 2020 年的 144 亿美元增至 2030 年的 364 亿美元。其中，中国市场规模在 2020 年达到 43 亿美元，预计到 2030 年将达到 128 亿美元，具有较大市场潜力。
Claudin 18.2靶向疗法有望为胃癌患者带来更多治疗选择。根据《2020 版 CSCO胃癌诊疗指南》，我国现有治疗晚期转移 性 HER2 高表达胃癌的方案为：1）一线使用曲妥珠单抗联合一线化疗药物（如氟尿嘧啶/卡培他滨及顺铂）；2）二线使用单 药或两药化疗方案（如紫杉醇/伊立替康等）；3）三线使用阿帕替尼、纳武利尤单抗或单一化疗。然而，现有疗法的疗效和 安全性仍然较为有限，并且对于后期耐药患者的治疗手段仍然不足。此外，HER2 低表达胃癌患者对于 HER2 靶向疗法的响 应率较低，缺乏有效的治疗方案，因此仍然急需更为有效的治疗方式。数据显示，62.8%的 HER2 阴性胃癌病例为 Claudin18.2 高表达，因此 Claudin18.2 的靶向疗法有望填补 HER2 低表达患者的空白适应症。截至目前，全球尚无 Claudin18.2 靶向小 分子药物的获批或临床阶段 TCR-T候选药物。
Claudin18.2靶向可行性得到验证。目前全球进度较最快的 Claudin18.2 靶向药物为安斯泰来开发的单抗 Zolbetuximab，目 前已处于临床 III 期阶段。其 II 期试验共入组了 730 名患者，结果显示，在所有患者群体中，Zolbetuximab+EOX 方案治疗 的 mPFS 为 7.5 个月，mOS 为 13.0 个月；而EOX方案治疗的 mPFS 为 5.3 个月，mOS 为 8.3 个月。其中，Claudin18.2 表达比例≥70%的患者群体中，接受 Zolbetuximab+EOX方案治疗的 mPFS 为 9.0 个月，mOS 为 16.5 个月；接受EOX方 案治疗的 mPFS 为 5.7 个月，mOS 为 8.9 个月，表明 Claudin18.2 高表达的人群能够显著从 Zolbetuxima 治疗中获益，进 一步验证靶点的有效性。
3.2、CM313：中国首款进入临床的国产CD38抗体
CD38 是针对血液瘤的良好靶点。CD38 是 II 型糖蛋白受体，通过与 CD31 或透明质酸相互作用参与调节淋巴细胞迁移、活 化增殖以及B 细胞分化。CD38在正常骨髓细胞和淋巴样细胞及部分非造血组织内的表达水平较低，主要表达于骨髓瘤细胞、 淋巴瘤细胞及浆细胞表面，所以 CD38 抗体药物有望成为复发╱难治性多发性骨髓瘤、淋巴瘤及其他血液系统恶性肿瘤的创 新型治疗选择。而公司开发的 CM313 可高亲和力结合表达 CD38 的靶细胞，并通过ADCC、CDC、ADCP、Fc 交联诱导的 肿瘤细胞凋亡以及抑制 CD38 胞外酶活性杀伤肿瘤细胞并抑制其生长。
CM313 是首款进入临床的国产的 CD38 抗体，研发进度领先。目前全球仅有两款 CD38 抗体药物获批上市，分别为杨森的 达雷木单抗和赛诺菲的伊沙妥昔单抗。凭借其较好的疗效，CD38 抗体药物与免疫调节剂或蛋白酶抑制剂等共同使用的联合 治疗已成为多发性骨髓瘤的一线治疗选择。2021 年，达雷木单抗销售额达到 60.23 亿美元，同比增长 43%，位列全球药品 销售额第 17 名，市场潜力已得到验证。而我国目前仅有达雷木单抗获批上市，用于治疗复发╱难治性多发性骨髓瘤，CM313 的研发进度位于前列，有望成为首款国产 CD38 单抗，进一步提高患者可及性。
CM313 具有潜在优异的疗效和安全性。在淋巴瘤动物模型中，CM313 的抗肿瘤活性优于达雷木单抗，3mg/kg CM313 肿瘤 体积抑制率（TGI）为 200%，高于 3mg/kg 达雷木单抗的 186%，CM313 的生物学活性也与达雷木单抗相当，并与免疫抑 制类药物有协同作用。安全性方面，由于 CM313 对人血细胞无刺激作用，所以不会引起明显细胞因子释放综合征的风险， 在食蟹猴的 4 周重复给药毒性试验中也未出现与 CM313 单抗相关的明显毒副作用，初步验证了 CM313 的疗效和安全性。
3.3、深度布局T细胞重新定向双抗平台，打造丰富管线
公司深入布局细胞桥接机制的双抗技术平台。在平台技术方面，公司建设了nTCE双抗平台，深入布局肿瘤领域。双特异性抗体（BsAb）是可以同时特异性结合两个不同抗原表位的人工抗体，相比单抗在成本、副作用、疗效和成药性等方面具备一定优势，因此被视为第二代抗体疗法，近年发展迅速。根据靶点选择的不同，双抗主要可以分为4个机制，其中，目前较为主流的是细胞桥接机制：双抗被设计为一端靶向肿瘤靶抗原，另一端结合效应细胞抗原，通过在免疫细胞和肿瘤细胞之间 建设桥梁从而触发信号级联反应，导致癌细胞消亡。由于T细胞和NK细胞是较常用效应细胞类型，因此这类双抗较为热门的免疫靶点为 CD3 和 CD16。但该机制主要是激活肿瘤浸润T细胞，因此对“热肿瘤”以及血液肿瘤的效果较好。
CD3 双抗开发难度较大，具有较高技术壁垒。靶向 CD3 的双抗也被称为 T细胞重新定向双抗，对于 T细胞的激活和招募能 力较强，但同时对双抗平台的研发设计能力要求也较高。已上市的三款双抗药物中，Removab（CD3 x EpCAM）和 Blincyto （CD3 x CD19）都是使用靶向 CD3 的桥接机制。其中 Removab 虽然展现出较好的疗效，但会产生较严重的副作用，其主 要原因是该药即使低剂量给药也会引起 T细胞过度活化，从而诱发细胞因子快速且剧烈的释放，引发较严重的细胞因子风暴。 研究发现，T细胞的过度活化主要和该抗体的 CD3 抗体 Fc 介导的免疫效应以及亲和力等因素相关。
因此，为避免出现 Removab 类似的毒副作用，T细胞重新定向双抗的设计重点在于选择合理的 CD3 亲和力、具有特异性的 肿瘤靶点、抑制 Fc 介导的效应功能。Blincyto 采用的是 BiTE 技术，与 Removab 相比去除了 Fc 结构，因此不会引发其他效应细胞活化并进一步激活细胞因子，降低了 T 细胞过度活化风险。此外，Blincyto 的 2 个抗体均采用 ScFv 结构，相比 Removab 的完整 IgG 结构，一定程度上降低了 CD3 亲和力。同时，CD19 靶点的特异性较高，而 EpCAM 也普遍表达于正 常细胞，因此 Blincyto 的肿瘤特异性更强，安全性相对较好。为进一步提升安全性，Roche 开发了 2:1 TCB 结构的双抗 Glofitamab，通过设计成 2 价结合 CD20，单价结合 CD3 的结构，增强双抗的特异性靶向能力，并降低 CD3 亲和力。
T细胞重新定向双抗已展现较好临床疗效。从临床数据来看，双抗已体现出与单抗相比差不多甚至更好的疗效，CR（完全 缓解率）普遍较高。与目前较为热门的 CAR-T疗法相比，双抗也展现出亮眼的治疗效果，甚至在 CAR-T治疗失败患者中也 体现出完全缓解的疗效，同时还具备给药方便以及费用低的优势，有望为患者带来更多治疗选择。
双抗开发核心壁垒之一为链错配问题。由于双抗是人工构建的功能性抗体，虽然相比单抗有更多优势，但其设计和生产相比 天然抗体存在更多难点。双抗主要通过将 2 个不同的 H 链和 2 个不同的 L 链组合而成，这种随机组合方式可以产生 16 种不 同的组合，而其中仅有 12.5%的产品具有所需的双重特异性，很难从中分离出目标组，这一问题被称为“链错配问题”。双抗 的研发主要是围绕如何在有效组合 2 个不同抗原识别位点的同时提高目标抗体均一性和产量开展合理的结构设计。
KIH 是解决重链错配的主流方式之一。杵臼结构（knobs-into-holes，KIH）是最早由 Genentech 公司开发，具体方法是利 用基因技术将重链 CH3 区的体积较小的氨基酸突变为较大氨基酸，形成突出的“Knobs”型结构；同时将另一个抗体重链 CH3 区较大的氨基酸突变为较小的氨基酸，形成凹陷的“holes”型结构，从而使两个重链结构可以咬合形成异源二聚体，减少约 90%的重链错配。目前KIH 专利保护期已过，多家企业在其基础上进行改良衍生出新的技术平台。从国家专利平台查询来看， 公司构建的双抗均为全长型双抗，并且也是通过在 Fc 端采用KIH 结构解决其重链错配问题。
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