和黄医药是一家处于商业化阶段的创新型全球生物医药公司，致力于发现、开发及 商业化治疗癌症及免疫性疾病的靶向疗法。公司专注于创新医药研发逾 20 年，已自主研 发了 13 个抗肿瘤创新分子药物，其中 3 款药物获批上市——爱优特®（呋喹替尼胶囊）、 苏泰达®（索凡替尼胶囊）和沃瑞沙®（赛沃替尼片）。 和黄医药于 2000 年由和记黄埔有限公司创立，长江和记为公司的最终母公司。公司 于 2002 年推出肿瘤与免疫业务，致力于开发治疗癌症与免疫疾病的新药。经过多年的发 展，已经在中国组建了领先的药物研发团队。当前，公司正在全球开展超过 45 项临床研 究，并且在中国和美国建立了商业化团队，在中国已经覆盖了超过 3000 家肿瘤医院。
公司执行董事、首席执行官兼首席科学官苏慰国博士在药物研发方面具有丰富的经 验，苏博士曾在哈佛大学攻读化学博士学位，师从诺奖得主 E.J.Corey 教授。在加入和黄 前曾在辉瑞的研发部门工作，自 2005 年加入和黄医药以来，领导发掘了所有的小分子候 选药物，在药物研发方面具有丰富的经验。 公司的高级管理团队都曾在跨国药企担任过重要职位，拥有丰富的研发和销售经验。 中国区首席医学官石明博士曾担任创胜集团的全球研发负责人兼首席医学官，将七个项 目推向临床开发，石博士曾在诺华工作超过 15 年，担任过全球项目临床负责人。国际首 席医学官 Marek Kania 博士曾在礼来任职超过 25 年，带领过多个肿瘤产品团队。首席运 营官安凯伦曾在阿斯利康任职 24 年，在商业化和品牌业务方面具有非常丰富的经验。首 席商务官陈洪曾担任百时美施贵宝中国区的全国销售和营销总监。 和黄医药 2021 年收入达到 3.56 亿美元，较 2020 年增长 56.21%。2022 年上半年， 公司营收 2.02 亿美元，同比增长 28%。其中创新产品销售额由 2020 年约 3370 万美元增 长至 9850 亿美元，主要来源于呋喹替尼销售额的增长以及 2021 年索凡替尼和赛沃替尼 获批上市。2022 年上半年，创新产品销售额达到 8730 万美元，未来核心产品在海外获 批上市有望推动销售收入稳步增长。
公司进一步加大研发投入，2021 年研发费用为 2.99 亿美元，同比增长 71.13%。2022 年上半年研发费用达到 1.82 亿美元，同比增长 47.97%，主要用于扩展十一种创新肿瘤候 选药物的研发和在美国和欧洲建立国际临床团队，为公司长期发展提供动力。
经过二十年的深耕，和黄医药在肿瘤和免疫领域建立了一系列的产品管线，目前已 有自主研发的呋喹替尼、索凡替尼和赛沃替尼三款产品在中国获批上市，在海外也均处 于临床后期阶段。此外，公司自 Epizyme 引进的他泽司他已在中国海南先行区上市。公 司的其他在研管线中大部分为自主研发管线，所选择的靶点同质化竞争小，且有成为 first in class 或者 best in class 的潜力。
血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）在癌症的发生发展的 过程中发挥关键作用。增殖中的肿瘤细胞分泌大量的血管内皮生长因子刺激肿瘤周围血 管的形成，这些新生的血管能够为肿瘤细胞提供更多的氧气和营养促进肿瘤细胞增殖。 因此，通过抑制 VEGF/VEGFR 信号通路能够减少肿瘤周围血管的生成，从而抑制肿瘤生 长，发挥抗肿瘤效果。 据弗若斯特沙利文预测，2020 年全球已获批的 26 种 VEGFR 疗法（包括单克隆抗体及小分子）的市场约 200 亿美元，预期到 2025 年，全球 VEGFR 疗法市场将增至 337 亿 美元，年复合增长率为 11.0%。
尽管 VEGFR 靶向疗法的抗肿瘤疗效已经在临床试验和真实世界应用中得到验证， 然而仍存在提升和改善空间。较早一代的小分子 VEGFR 抑制剂，如舒尼替尼、索拉非 尼、瑞戈非尼和帕唑帕尼等选择性较差，能够同时抑制多种激酶，由此产生的副作用限 制了药物的最大耐受剂量，导致对靶点的抑制效果不佳和/或抑制持续时间短。 呋喹替尼是新一代小分子 VEGFR 抑制剂，能够强效且高选择性地靶向 VEGFR1、2、 3，并且对所有其他激酶的抑制作用较弱或无抑制作用，在发挥特异性作用的同时能够减 少不良反应的发生。呋喹替尼于 2018 年 9 月获中国国家药品监督管理局批准上市，适用 于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者，包括既往接受 过抗 VEGF 治疗和/或抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS 野生型）的患者，商品 名为爱优特®。 自上市以来，呋喹替尼销售额快速增长，并于 2020 年 1 月成功纳入中国国家医保药 品目录。2021 年全年销售额达到 7,100 万美元，较 2020 年增长 111%，2022 年上半年销 售额达到 5,040 万美元，同比增长 25.7%。呋喹替尼的市场占有率也在快速提升，2022 年第二季度的市场占有率已达到 43%。
（一）FRESCO：呋喹替尼三线治疗结直肠癌疗效积极
结直肠癌是原发于结肠或直肠的癌症，为全球第三大常见癌症。早期结直肠癌通常 无症状，随着病灶的增大与并发症的发生才逐渐表现出症状。结直肠癌患者最先出现的 症状以便血最多（占 48.6%），其次为腹痛（占 21.8%），很多患者发现时已经是晚期。据 WHO 国际癌症研究机构发布的 2020 年全球最新癌症负担的数据显示，全世界有超过 193 万人被新确诊为结直肠癌，占全球新确诊癌症人数的 9.7%。在 2020 年，中国有超过 55 万人新患结直肠癌，占中国新确诊癌症人数的 12.2%。在美国，2022 年估计将新增 15.1 万例结直肠癌新症以及 5.3 万例死亡。 目前针对晚期结直肠癌的治疗方式主要为放疗和化疗，尚无有效的治疗方法，晚期 结直肠癌的 5 年生存率仅有 14%。结直肠癌的末线治疗方案主要为靶向和免疫治疗，目 前在国内只有瑞戈非尼获批用于治疗三线 mCRC，存在着大量未满足的需求。
和黄医药于 2014 年启动了呋喹替尼用于 CRC 三线治疗的概念验证试验，这是一项 随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床 II 期试验，旨在比较呋喹替尼联合最佳支持治疗和安慰剂联合最佳支持治疗的药效及安全性，共招募 71 名晚期结直肠癌患者，其中 47 名被随机分配至呋喹替尼组，24 名分配至安慰剂组。呋喹替尼组和安慰剂组的的中位无 进展生存期（PFS）分别为 4.73 个月和 0.99 个月，风险比为 0.30（p<0.001）；疾病控制 率（DCR）分别为 68.1%和 20.8%（p<0.001）。到数据收集截止日期为止，呋喹替尼组和 安慰剂组的死亡率分别为 46.8%（22/47）和 62.5%（15/24），中位总生存期（OS）分别 为 7.6 个月和 5.5 个月。相比于安慰剂，呋喹替尼展现出显著的优效性。
在 II 期概念验证试验积极数据的支持下，和黄医药于 2014 年底启动了 FRESCO 研 究。这是一项在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照的多中心 III 期临床研究，旨在评估 呋喹替尼治疗两线标准化疗失败的转移性结直肠癌患者的疗效和安全性，全国共 28 家研 究中心参与完成。FRESCO 试验共入组 519 名患者。416 名拟接受治疗的患者按照 2：1 的比例随机接受治疗周期为服药三周/停药一周，每天口服一次 5 毫克呋喹替尼并辅以最 佳支持治疗（278 名患者）；或安慰剂辅以最佳支持治疗（138 名患者）。 FRESCO 试验结果于 2018 年 6 月发表于《美国医学会杂志(JAMA)》。结果显示，与 其他疗法相比，FRESCO 达到所有主要及次要终点，包括 OS 及 PFS 显著改善。呋喹替 尼治疗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 9.30 个月和 6.57 个月，风险比为 0.65（95％CI： 0.51-0.83；双侧 p<0.001）；中位 PFS 分别为 3.71 个月和 1.84 个月，风险比为 0.26（95％ CI：0.21-0.34；双侧 p<0.001）。其他次要终点也有显著获益，呋喹替尼组和安慰剂组的 DCR分别为62.2％和12.3％（p<0.001），总体缓解率（ORR）分别为4.7％和0％（p=0.012）。
（二）FRESCO-2：全球注册 III 期研究有望支持呋喹替尼海外上市
FRESCO-2 研究是一项在美国、欧洲、日本及澳洲开展的全球多中心临床试验，旨 在评估呋喹替尼加最佳支持治疗用于标准化疗及相关生物制剂治疗后疾病进展或对 TAS-102 和/或瑞戈非尼（regorafenib）不耐受的转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。 此研究共纳入来自美国、日本、欧洲、澳洲等 14 个国家 150 个临床研究中心的 691 例难治性 mCRC 患者。FRESCO-2 研究设计与 FRESCO 研究基本相同，但样本量更大， 且入组标准更加严格，要求入组患者需在此前接受过基于奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧 啶的化疗，抗 VEGF 抗体或抗 EGFR 抗体治疗，以及在 TAS-102 和/或瑞戈非尼治疗后进 展或不耐受。
结果显示 461 名接受呋喹替尼治疗的患者的中位 OS 为 7.4 个月，而 230 名安慰剂组 患者的中位 OS 为 4.8 个月（HR 为 0.66；95% CI 0.55– 0.80； p<0.001)。接受呋喹替尼 治疗的患者的中位 PFS 为 3.7 个月，而安慰剂组患者的则为 1.8 个月（HR 0.32；95% CI 0.27 – 0.39；p<0.001）。呋喹替尼组的 DCR 为 55.5%，而安慰剂组为 16.1%。两组患者的中 位随访时间均约为 11 个月。
FRESCO-2 研究中呋喹替尼的安全性特征与既往呋喹替尼临床试验中已知的特征一 致。接受呋喹替尼治疗的患者中有 62.7%发生 3 级或以上不良事件，而接受安慰剂治疗 的患者中则有 50.4%发生 3 级或以上不良事件。发生率超过 5%的 3 级或以上不良事件为 高血压（13.6%，安慰剂组 0.9%）、乏力（7.7%，安慰剂组 3.9%）和手足症候群（6.4%， 安慰剂组 0%）。
呋喹替尼用于三线后治疗结直肠癌的疗效在中国注册临床 III 期研究 FRESCO 与全 球注册 III 期研究 FRESCO-2 中高度一致，体现出相比安慰剂联合最佳支持治疗显著的临 床获益。
将呋喹替尼 FRESCO-2 研究的数据与已获批的三线疗法瑞戈非尼和 TAS-102 的数据 进行非头对头对比，呋喹替尼相比对照组将中位总生存期和中位无进展生存期分别延长 2.6 个月和 1.9 个月，展现出更强的优效性。安全性方面，呋喹替尼在 FRESCO-2 中未报 告严重肝毒性或重度骨髓抑制等其他严重不良反应。 根据 FRESCO-2 的积极数据，和黄医药计划将于 2023 年于美国、欧洲和日本完成上 市申请的提交。
（三）多项注册研究进一步拓展呋喹替尼应用场景
1、FRUTIGA：呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗胃癌达到 PFS 主要终点
FRUTIGA 研究是一项随机双盲 III 期临床试验，旨在评估呋喹替尼联合紫杉醇治疗 二线晚期胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌的疗效和安全性。研究计划纳入对一线标准 化疗无应答的患者。研究的主要疗效终点为 OS 和 PFS，次要疗效终点包括 ORR、DCR、 疾病缓解时间和生存质量评分。该试验已于 2017 年 10 月启动。约 700 名患者按照 1:1 的比例随机分配，接受呋喹替尼联合紫杉醇或安慰剂联合紫杉醇治疗。 和黄医药于 2022 年 11 月 14 日宣布 FRUTIGA 研究取得了阳性结果，达到了 PFS 的 主要终点，另一个主要终点 OS 未取得统计学显著性，但在中位 OS 上观察到改善。在次 要终点包括 ORR、DCR 和 DoR 上均观察到具有统计学意义的显著改善。此外，呋喹替 尼在 FRUTIGA 研究中的安全性特征与既往研究中观察到的一致。和黄医药正在进行进 一步的分析，并将提交至国家药监局，有望用于支持呋喹替尼新适应症的审评。
2、联合信迪利单抗治疗晚期结直肠癌相比单药展现潜在优效
一项评估呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期结直肠癌的 I/II 期试验结果于 2021 年 ASCO 发布，结果显示呋喹替尼联合信迪利单抗能够显著的延长晚期结直肠癌患者的中 位 PFS。
3、多项联合 PD-1 疗法正在推进
和黄医药与信达及百济神州订立合作协议，共同探索呋喹替尼与 PD-1 单克隆抗体联 合疗法在其他癌种中的安全性、耐受性和疗效。 和黄医药启动了一项开放标签、多中心、非随机的 II 期研究，以评估呋喹替尼与信 迪利单抗联合疗法治疗晚期宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌或肾 细胞癌患者的安全性和疗效。部分队列的初步数据已在 2021 年美国临床肿瘤学会（ASCO） 年会和中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上公布。基于这项临床的积极数据，公司将呋喹 替尼联合信迪利单抗治疗晚期子宫内膜癌队列扩展为超过 130 名患者的单臂注册性 II 期 研究。2022 年 10 月 28 日，和黄医药在中国启动呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期肾细 胞癌的 II/III 期研究，评估联合疗法对比阿昔替尼或依维莫司单药疗法用于二线治疗晚期 肾细胞癌的疗效和安全性，研究预计纳入约 260 名患者。 合作伙伴百济神州已启动一项开放标签、多中心的 II 期研究，以评估呋喹替尼与替 雷利珠单抗联合疗法治疗晚期或转移性、不可切除的胃癌、结直肠癌或非小细胞肺癌患 者的安全性和疗效。和黄医药在美国启动了一项开放标签、多中心、非随机、Ib/II 期研 究，在晚期难治性三阴性乳腺癌、子宫内膜癌和结直肠癌中探索联合疗法的疗效。
（一）MET 异常活化与多种癌症发生密切相关
MET 是一种受体酪氨酸激酶，在哺乳动物的生长发育过程中发挥重要调控作用。原 发性 MET 基因异常主要包括 MET 扩增、MET14 号外显子跳跃突变和 MET 过表达等， 而继发性 MET 基因异常则多为 EGFR 突变患者使用 EGFR-TKI 治疗后出现的获得性耐 药突变。 MET 基因的异常活化与多种癌症的发生与发展密切相关，包括肾癌、肺癌、胃癌、 结直肠癌及食管癌等，主要的作用途径包括促进肿瘤的增长、存活、侵袭、转移和抑制 细胞死亡及促进肿瘤血管的生长。在新诊断的非小细胞肺癌患者中，约有 2%-3%的患者 伴有 MET 外显子 14 跳跃突变。MET 小分子抑制剂已被多种实验证明可以有效的治疗由 MET 基因异常引起的癌症。
肺癌是世界各国发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。近年来中国肺癌的发病率和 死亡率呈明显上升趋势，据中国国家癌症中心统计，2016 年我国肺癌发病率和死亡率均 居恶性肿瘤首位，其中新发病例约 82.8 万，死亡病例约 65.7 万。肺癌通常分为非小细胞 肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中 80-85%为非小细胞肺癌。大部分（约 75%） 非小细胞肺癌患者在确诊时已是晚期，亚洲人群中存在 EGFR 突变的患者比例超过 40%。 目前已有三代 EGFR-TKI 用于肺癌患者的治疗，患者使用后会出现耐药突变，导致治疗 无效，疾病发生进展。其中 MET 突变就是主要的一种突变类型，约 7-15%的患者发生 MET 扩增，因此 MET 抑制剂也有望用于治疗 EGFR-TKI 耐药的 NSCLC 患者。
目前 FDA 已经批准了两款针对 MET 突变的小分子抑制剂，中国首款获批的 MET 抑制剂是和黄医药研发的赛沃替尼。此外，EGFR/c-MET 双抗 Amivantamab 已获批上市， 另一款双抗 MCLA-129 和 c-MET ADC 药物 Telisotuzumab vedotin 处于临床研发阶段。
据弗若斯特沙利文预测，由于 2021 年后具有高选择性的 MET 抑制剂首次上市，全 球及中国的市场规模将出现快速增长，预期到 2030 年，全球及中国的小分子 MET 抑制 剂市场将从 2025 年的 65 亿美元及 19.7 亿美元增长至 162 亿美元及 48 亿美元，年复合 增长率为 20%及 19.7%。
（二）赛沃替尼治疗原发性或耐药性 MET 驱动 NSCLC
1、国内获批治疗 MET 外显子 14 跳跃突变 NSCLC
赛沃替尼（沃瑞沙）是一种强效、高选择性的口服 MET 酪氨酸激酶抑制剂，可阻断 因突变（例如外显子 14 跳跃突变或其他点突变）或基因扩增而导致的 MET 受体酪氨酸 激酶信号通路的异常激活。赛沃替尼于 2021 年 6 月获中国国家药品监督管理局批准上市， 用于治疗接受全身性治疗后疾病进展或无法接受化疗的 MET 外显子 14 跳跃突变的非小 细胞肺癌患者，是中国目前针对 MET 外显子 14 唯一获批的疗法。自上市以来，超过 4000 名新患者接受了赛沃替尼治疗，2022 年上半年销售额为 2330 万美元，相比 2021 年下半 年的 1590 万美元增长 46%，放量迅速。目前公司正在为赛沃替尼进入 2023 年国家医保 目录作准备，未来随着进入国家医保以及新适应症获批，销售额有望稳步增长。
赛沃替尼在中国获批是基于一项在既往全身治疗失败或无法接受化疗的 MET 外显 子 14 跳变 NSCLC 患者中开展的 II 期注册性研究，共入组 70 名受试者，接受每日一次 赛沃替尼治疗，直到出现疾病进展或出现不可耐受的毒性。截止 2021 年 6 月 28 日，8 例患者仍在治疗中，14 例（20%）患者的治疗时间超过 18 个月。ORR 和 DCR 分别达到 42.9%和 82.9%。中位随访时间为 28.4 个月时，70 例患者的中位 OS 为 12.5 个月，18 和 24 个月 OS 率分别为 42%和 31%。安全性方面，整体耐受性良好，32 例（45.7%）患者 报告了≥3 级的治疗相关不良事件，最常见的是 AST 升高（12.9%），ALT 升高（10.0%） 和外周水肿（8.6%）。 目前，赛沃替尼单药治疗 MET 外显子 14 跳变 NSCLC 患者的 III 期确证性试验正在 进行中，首例患者已于 2021 年 9 月成功入组。
2、与阿斯利康合作探索奥希替尼联合疗法潜力
和黄医药与阿斯利康于 2011 年达成一项全球许可和合作协议，共同推进赛沃替尼的 开发和商业化。赛沃替尼在中国的开发由和黄医药主导，并由阿斯利康主导其海外开发 和在全球的商业化。目前正在开展 7 项注册性临床研究，包括 3 项全球研究和 4 项中国 研究。
TATTON 研究是一项全球性的 Ib/II 探索研究，共招募了超过 220 名既往曾接受过任 何 EGFR TKI 治疗的伴有 MET 扩增、EGFR 突变的非小细胞肺癌患者，结果显示在接受 第一/二代 EGFR TKI 治疗后疾病进展的三个患者队列中，ORR 为 62-67%，中位 PFS 为 9.0-11.1个月。而在接受过第三代EGFR TKI治疗后疾病进展的患者队列中，ORR为33.3%， 中位 PFS 为 5.5 个月。该试验的结果为推进全球 II/III 期注册性研究提供了支持。
和黄医药与阿斯利康开展了一项全球 II 期研究 SAVANNAH，针对既往曾接受奥希 替尼治疗的伴有 MET 扩增或过表达的 EGFR 突变 NSCLC 患者，除持续接受奥希替尼治 疗以外，同时接受 300 mg 每日一次、300 mg 每日两次或 600 mg 每日一次的赛沃替尼治 疗。这项研究共招募 294 例受试者，其中符合高 MET 异常水平的患者占经中心实验室入 组检测总数的 34%。 数据截止时间为 2021 年 8 月 27 日，结果显示随着 MET 异常水平升高，疾病缓解率 有提高的趋势。此次分析结果的所有患者中，ORR 为 32%，中位 DoR 为 8.3 个月，中位 PFS 为 5.3 个月。而在符合高 MET 异常水平阈值的患者中（n=108），ORR 为 49%，中 位 DoR 为 9.3 个月，中位 PFS 为 7.1 个月。安全性数据方面显示联合治疗的安全性与既 往研究一致。目前 SAVANNAH 研究仍在进行当中，并将继续评估加速批准的可能性。
基于以上研究的出色结果，阿斯利康开展了赛沃替尼联合奥希替尼的 III 期注册性临 床 SAFFRON 研究，针对既往曾接受奥希替尼一线或二线治疗作为最近治疗后疾病进展、 伴有 EGFR 突变、MET 驱动的局部晚期或转移性 NSCLC 患者，其中伴有更高 MET 异 常水平的患者将被前瞻性地纳入研究。SAFFRON 研究将评估赛沃替尼与奥希替尼联合 疗法对比培美曲塞加铂类双药化疗（标准疗法）的疗效及安全性已于 2022 年中开始患者 招募，计划招募约 324 名受试者。 和黄医药在国内主导开展了两项赛沃替尼联合奥希替尼治疗非小细胞肺癌患者的 III 期研究：SACHI 研究及 SANOVO 研究。SACHI 研究针对接受 EGFR-TKI 治疗后进展的 伴有 MET 扩增的 EGFR 突变阳性的 NSCLC 患者，计划入组 250 名受试者，分别给予赛 沃替尼联合奥希替尼治疗或者培美曲塞联合顺铂/卡铂治疗，首例患者已于 2021 年 11 月 入组。SANOVO 研究则针对 MET 阳性的未接受治疗的不可切除或转移性 EGFR 突变阳 性的 NSCLC 患者，试验组给予赛沃替尼联合奥希替尼治疗，对照安慰剂联合奥希替尼， 首例患者已于 2021 年 9 月入组。
（三）赛沃替尼治疗 MET 驱动的肾癌和胃癌初步数据积极
MET 基因的异常活化不仅存在于肺癌患者当中，还广泛存在于其他癌症当中，例如 肾癌及胃癌。乳头状肾细胞癌是肾癌中第二大亚型，占比约 15%-20%，2020 年全球新增 4.85 万例患者。MET 异常活化在乳头状肾细胞癌中较为常见，扩增、突变和过表达的发 生率分别为 64%、17-33%和 55%。 阿斯利康开展了一项联合英飞凡®（PD-L1 抗体，度伐利尤单抗）用于治疗 MET 驱 动且不可切除的局部晚期或转移性乳头状肾细胞癌的全球 III 期研究，此研究的开展是基 于 SAVOIR 单药疗法和 CALYPSO 联合疗法出色的研究结果。
SAVOIR 研究是一项全球 III 期研究，对比赛沃替尼单药疗法与舒尼替尼单药疗法在 MET 驱动的乳头状肾细胞癌患者中的疗效和安全性。该试验于 2017 年 6 月启动，共入 组了 60 名受试者。赛沃替尼表现出了出色的疗效，ORR 为 27％，而舒尼替尼组的 ORR 则为7％，两组的中位PFS分别为7.0个月和5.6月（HR 0.71; 95% CI 0.37-1.36; p=0.313）。 CALYPSO 研究是一项研究者发起的开放标签 I/II 期研究，评估了赛沃替尼与度伐利 尤单抗联合治疗肾细胞癌患者的安全性和疗效。在 ASCO 2021 年年会上，和黄医药公布 了该研究中 41 名乳头状肾细胞癌患者的分析数据，所有患者 ORR 为 29%，其中 14 名 MET 驱动的患者中 ORR 达到 57%，中位 DoR 为 9.4 个月，中位 PFS 为 10.5 个月，中位 OS 为 27.4 个月，相比整体人群展现出更优的临床获益。在该研究中没有出现新的安全 信号。
基于 SAVOIR 单药疗法和 CALYPSO 联合疗法出色的研究结果，阿斯利康启动了一 项关键性的 III 期研究 SAMETA，评估赛沃替尼联合度伐利尤单抗相比舒尼替尼或度伐 利尤单抗单药治疗 MET 驱动乳头状肾细胞癌的疗效和安全性，该研究的首位受试者已于 2021 年 10 月入组。 此外，和黄医药还开展了一项赛沃替尼联合度伐利尤单抗治疗 EGFR/ALK/ROS1 野 生型非小细胞肺癌的中国探索性研究。
和黄医药还开展了一项赛沃替尼单药疗法治疗 MET 扩增的晚期或转移性胃癌或胃 食管结合部腺癌患者的 II 期研究，旨在评估赛沃替尼在至少接受过一线标准治疗后疾病 进展的局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中的疗效、安全性和药代动力学 特征。首例患者已于 2021 年 7 月入组。 该项临床试验是基于在亚洲开展的多项赛沃替尼治疗 MET 驱动胃癌的 II 期研究， 例如 VIKTORY 研究。VIKTORY 是一项在韩国开展的研究者发起 II 期伞式临床研究， 共有 715 名胃癌患者接受测序后纳入分子驱动的患者组，在其中 20 例伴有 MET 扩增的胃癌患者中，经过赛沃替尼单药治疗，ORR 达到 50%。
索凡替尼（surufatinib）是和黄医药自主开发的一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂， 具有抗血管生成和免疫调节双重活性。索凡替尼能够特异性抑制血管内皮生长因子受体 VEGFR-1、-2、-3，成纤维细胞生长因子受体 FGFR1 及集落刺激因子-1 受体 CSF-1R 激 酶。VEGFR 和 FGFR 信号通路均可以介导肿瘤血管的生成。FGFR 信号通路调节多种基 本的生物过程，包括发育、血管生成及组织再生，FGFR 功能障碍导致的发育障碍被认 为和肿瘤的发生密切相关。CSF 是一种细胞因子，可以通过其受体 CSF-1R 控制肿瘤相 关巨噬细胞的增殖、分化、迁移及存活。肿瘤相关巨噬细胞会抑制 T 细胞的增殖和活化 并在肿瘤微环境中引起免疫抑制，因此通过抑制 CSF-1R 能够起到抑制肿瘤相关巨噬细 胞的作用，从而调节肿瘤微环境，提高肿瘤治疗的疗效。索凡替尼可通过抑制 VEGFR 和 FGFR 以阻断肿瘤血管生成，并可 CSF-1R 调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤 细胞的免疫应答。
索凡替尼于 2020 年 12 月 29 日获国家药监局批准用于治疗非胰腺神经内分泌瘤； 2021 年 6 月 16 日又获国家药监局批准用于治疗胰腺神经内分泌瘤，同年 12 月通过医保谈判成功纳入国家医保药品目录。2021 年实现销售额 1160 万美元，2022 年上半年受纳 入国家医保推动，销售额达到 1360 万美元，同比增长 69%，约有 7,500 名新患者接受治 疗，同比增长 280%。 神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一类起源于肽能神经元和神 经内分泌细胞且具有神经内分泌标记物、能够产生生物活性胺和（或）多肽激素的肿瘤。 NENs 的临床表现多样，大部分 NENs 生物行为表现为惰性，恶性程度低，预后较好；但 部分具有高侵袭性及转移性，预后差。NENs 的高度异质性为临床诊治带来了诸多挑战。 神经内分泌瘤通常分为胰腺神经内分泌瘤（pNET）和胰腺外（非胰腺）神经内分泌瘤 （epNET）。 与其他肿瘤相比，神经内分泌瘤的生存期相对较长，美国一项发表在《JAMA》的 研究显示，NENs 患者中位生存期为 9.3 年，局限期 NENs 患者的中位生存期较长，常常 超过 30 年，而存在区域转移和远处转移的 NENs 患者中位生存期明显缩短，分别为 10 年及 12 个月。据弗若斯特沙利文估计，2020 年美国神经内分泌瘤新诊断病例为 19,000 例，法国、德国、意大利、西班牙和英国约有 140,000 名神经内分泌瘤患者。在日本， 2016 年约新增 6,700 例胃肠胰神经内分泌肿瘤新症。在中国，每年新增约 34,000 名晚期 神经内分泌瘤患者。
针对一般的神经内分泌瘤，手术是常规的治疗方法，局部不可切除或转移性的神经 内分泌瘤一般采用综合治疗的方法。目前使用的靶向治疗药物主要包括括依维莫司 （mTOR 抑制剂）、舒尼替尼（酪氨酸激酶抑制剂）和索凡替尼（酪氨酸激酶抑制剂）， 舒尼替尼通常适用于分化较好的进展期患者，索凡替尼在疗效相似情况下不良反应更小， 更加具有优势。 索凡替尼在中国的获批是基于 SANET-ep 研究和 SANET-p 研究。SANET-ep 研究是 一项在中国晚期非胰腺神经内分泌瘤患者中开展的 III 期临床试验，在中期分析中成功达 到 PFS 这一预设的主要终点，索凡替尼治疗组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 9.2 个月和 3.8 个月。安全性方面，最常见的 3 级或以上治疗相关不良事件是高血压（36%和 13%）、 蛋白尿（19%和 0%）和贫血（5%和 3%）。 SANET-p 研究是一项在中国晚期胰腺神经内分泌瘤患者中开展的 III 期临床试验，在 中期分析中成功达到 PFS 这一预设主要疗效终点。研究显示索凡替尼将患者疾病进展或 死亡风险降低了 51％，中位 PFS 为 10.9 个月，而安慰剂组患者则为 3.7 个月。索凡替尼 展示可控的安全性，并与先前研究中的观察结果一致。
基于这两项研究结果，和黄医药向 FDA 和欧洲药监局（EMA）递交了上市申请， 2022 年 4 月收到了 FDA 对新药上市的完整回复函，FDA 认为基于两项成功的中国 III 期 研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批。该完整回复函 中表明，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持美国 获批。随后公司也主动撤回了欧洲上市许可申请。目前公司正在与 FDA 和 EMA 商讨获 得审批注册的发展方向。 和黄医药于 2021 年 9 月在日本启动了一项索凡替尼用于治疗晚期神经内分泌瘤的注 册性桥接研究，该研究是一项两阶段、开放标签研究，预计将招募约 34 名患者。在研究 的第一阶段，复发或难治性非血液恶性肿瘤患者将接受 28 天每日一次 300mg 给药治疗， 并评估索凡替尼的安全性及耐受性；第二阶段，将评估索凡替尼治疗局部晚期或转移性 神经内分泌瘤患者的疗效。目前已进入研究的第二阶段，预计将于 2023 年公布研究结果 后与日本医药品和医疗器械局（PMDA）讨论。 此外，和黄医药和君实、信达及百济达成了多个合作协议，以评估索凡替尼与 PD-1 单克隆抗体联合疗法的安全性、耐受性和疗效。和黄医药于 2021 年 9 月启动了一项索凡 替尼与特瑞普利单抗联合疗法的中国 III 期研究 SURTORI-01，旨在评估该联合疗法对比 FOLFIRI 方案用于治疗既往接受一线化疗后疾病进展或出现无法耐受毒性的晚期神经内 分泌癌患者的安全性和疗效，计划纳入约 200 名受试者，首名患者已于 2021 年 9 月 18 日接受治疗。
和黄医药在血液肿瘤领域进行了全面的布局，在研产品作用靶点互补，覆盖瘤种多 样，能够最大程度发挥协同作用。其中三款药物安迪利塞、索乐匹尼布和他泽司他处于 注册性临床阶段，HMPL-760、HMPL-306 和 HMPL-A83 三款产品处于早期临床研发阶 段。
安迪利塞（HMPL-689）是高选择性的强效 PI3Kδ（磷酸肌醇-3 激酶δ异构体）抑 制剂。PI3Kδ 是一种脂质激酶，是 B 细胞受体下游信号通路的重要激酶，与多种 B 细胞 淋巴瘤的发生密切相关。目前和黄医药已启动安迪利塞的国内注册临床，正在招募患者， 预计将于 2022 年底和 2023 年上半年完成滤泡性淋巴瘤及边缘区淋巴瘤的患者招募。此 前公布的概念验证研究结果显示，在 76 名疗效可评估的患者中，ORR 达到 54%，其中 CR 率为 12%。在滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤患者中，ORR 分别达到 82%和 50%。安 迪利塞的全球临床试验也正在稳步推进。 索乐匹尼布（HMPL-523）是一种选择性的小分子口服脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂。 Syk 是 B 细胞受体和 Fc 受体信号传导通路下游关键的激酶，能够用于多种 B 细胞淋巴瘤 及自身免疫疾病的治疗。目前和黄医药已经在国内启动索乐匹尼布治疗免疫性血小板减 少症的注册研究，以及温抗体型自身免疫性溶血性贫血的 II/III 期研究，同时全球临床试 验也在 9 个惰性非霍奇金淋巴瘤中进行剂量扩展研究。
他泽司他（商品名达唯珂®）是和黄医药自 Epizyme 公司引进的 EZH2 抑制剂，该药 物已于 2020 年获得 FDA 加速批准，用于治疗晚期上皮样肉瘤患者和某些复发／难治性 滤泡性淋巴瘤的患者。2021 年 8 月，和黄医药获得了在大中华区开展他泽司他研究、开 发、生产及商业化的权益，2022 年 5 月，他泽司他已作为临床急需进口药品获批在海南 博鳌先行区使用。和黄医药已启动单药疗法桥接研究，用于三线以上治疗复发/难治性滤 泡性淋巴瘤，首例患者于 2022 年 7 月入组。此外，和黄医药还主导 Epizyme 的 SYMPHONY-1 研究的中国部分，应该和瑞复美及利妥昔单抗联用用于二线治疗滤泡性淋巴瘤，首例患者已于 2022 年 9 月入组。和黄医药还计划开展与安迪利塞的联合疗法研究， 已获得临床批件。
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