（一）公司简介及发展历史
康诺亚立足创新，专注研发，致力于为患者提供更多高质量，可负担的创新疗 法，打造为健康护航的诺亚方舟。以在全球和中国首创并获批上市的PD-1抗体药物 发明人为核心，领导团队均为生物制药行业顶尖专家，具有世界级的丰富科技成果 转化和卓越的国内外产业化经验。 康诺亚深度布局生物制药全产业链，拥有高效集成的内部研发实力，自主创新 能力覆盖分子发现、工艺开发、转化医学、临床开发到商业化生产药品开发全周期。 凭借专有的核心平台，包含新型T细胞重定向（nTCE）双特异性平台、创新抗体发 现平台、高通量筛选和生物活性评价平台、高产抗体生产平台等，打造行业领先的 药物发现引擎，加速推动抗体药物研发的源头创新。
目前，康诺亚针对自身免疫和肿瘤领域搭建起多元化且具世界范围竞争力的产 品管线，高效推进多项创新产品临床研究。自主研发的一类创新药逾30项，其中9 项已进入不同阶段临床研发，多项位于中国第一，世界前三，包含一项世界首创ADC 新药，两项获得国家“十三五”“重大新药创制”科技重大专项支持。符合中国 NMPA、 美国 FDA、欧盟 EMA GMP标准的临床供药基地凭借稳定高产的生产工艺和规范的 质量管理体系，保障临床供药的安全性。 为配套创新研发能力的持续提速和大规模商业化生产需求，位于成都天府国际 生物城高标准、国际化的抗体药物生产基地正在建设中。建成后可形成8万升发酵规 模，满足5-15个抗体商业化生产。 凭借领先的创新研发实力，快速发展的商业化生产能力，康诺亚正迅速成长为 覆盖全产业链的生物制药公司，为患者持续提供可信赖、可负担的创新生物药。
（二）公司管理团队行业经验丰富，带领公司持续创新
公司创始团队在生物药领域具有强大的专业背景和丰富的产业经验。（1）公司 创始人、董事会主席陈博博士是美国Albert Einstein College of Medicine博士、抗体 药物研发专家，拥有逾20年的药物开发经验和丰富的创业管理经历，是创新生物药 品研发的实践者和引导者。陈博士于2016年创立康诺亚生物，并于2021年7月引领 公司香港上市。在此之前，陈博士曾在Trellis Bioscience和StemcentRx公司从事领 导生物技术药物开发工作，而后作为董事长和总经理创立武汉华鑫康源生物医药有 限公司和上海君实生物医药科技有限公司，其研发的中国第一个抗PD-1人源化抗体 拓益（特瑞普利单抗注射液）已于2018年批准上市。目前，陈博士主持开发的多个 全球首个或国内首创的创新抗体药物已获批临床；（2）公司高级副总裁王常玉博士 拥有逾20年的生物制药研发经验，先后在美国Chiron、Medarex、Bristol-Myers Squibb及Pfizer担任资深研究科学家及管理角色。王博士领导开发了世界首款PD-1 免疫检查点抑制剂Nivolumab（Opdivo），该药物已于2014年获准商业化。王博士 于1994年在美国科罗拉多大学医学中心获得微生物学及免疫学博士学位，并曾在哈 佛大学及麻省理工学院担任博士后研究员。
（三）公司股权结构集中，有利于长可持久发展
截至2022年6月30日，康诺亚最大股东为陈博博士实际控制的Moonshot公司， 拥有公司27.85%的股份。Moonshot 公司由4名股东全资持有，实际控制人为陈博 博士，持股65.36%。
（四）研发管线布局：具备差异化竞争优势
公司已搭建了一条专注于自免及肿瘤领域、极具差异化竞争优势的研发管线。 （1）9种候选药物已处于临床研发/临床前阶段，在国产同类别药物或同靶点药物中， 均处于取得中国及/或美国IND批准的前三位；（2）核心产品包括CM310（IL-4R）、 CM326（TSLP）、CMG901（Claudin18.2 ADC）、CM313（CD38）；（3）公 司已建立全面一体化平台，涵盖生物药开发的所有关键功能，包括靶点验证、先导 化合物生成及优化、临床前评估、工艺开发、转化研究、临床开发及生产。该一体 化平台使公司能快速及以具成本效益的方式发现、构建、扩展及推进创新及差异化 抗体疗法的多元化管线，包括单克隆抗体、抗体偶联药物及双特异性抗体。
（一）CM310：BIC 潜力 IL-4Rα 单抗，国内研发进度
CM310是公司的核心产品，是多种临床试验中的一种针对IL-4Rα的高效、人源 化拮抗性抗体。其为首个国产且获得CDE的临床试验申请批准的IL-4Rα抗体。通过 靶向IL-4Rα，CM310可双重阻断IL-4及IL-13的信号传导。IL-4及IL-13为引发II型炎 症的两种关键细胞因子。通过该种方式，CM310特异性靶向导致多种疾病（如II型 过敏性疾病）的潜在II型炎症。 针对CM310，公司正在开展特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、哮喘及过敏性 鼻炎四个适应症，是适应症布局最全面的国产IL-4Rα单抗。
1. 过敏性疾病：主要由II型炎症导致，目标患者群广阔
过敏性疾病是由于与环境中无害的过敏原接触而导致的免疫系统超敏反应，从 而引发的一种自身免疫失调。常见的过敏性疾病包括特应性皮炎、慢性鼻窦炎、哮 喘及食物过敏。 免疫反应可大致分为三种类型：I型、II型或III型，每种类型均具有独特的特征， 包括特异性免疫细胞、炎症介质及生理功能。II型免疫包括GATA-3+ILC2S、Tc2细 胞及产生II型细胞因子的TH 2细胞，诱导激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞及嗜酸性粒细 胞，并诱导产生IgE抗体以保护免受蠕虫及毒液的侵害。研究表明，IL-4、IL-5、IL-13、 TSLP及JAK等多种细胞因子及通路参与II型免疫反应的激活。II型免疫反应的异常激 活可引起过敏性疾病。 在过去的十年，中国的过敏性疾病患者人数迅速增长。随着中国城市化的发展 及卫生条件的改善，预计未来中国过敏性疾病患者人数将进一步增加。
2. IL-4Rα单抗：同时抑制IL-4与IL-13两条通路
尽管包括特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉在内的许多过敏性疾病均代 表影响不同目标组织的一系列异质性疾病，但它们的基本机理都相同，均属II型免疫 应答。Th2细胞属于CD4+ T细胞，在II型炎症中起着关键作用，具有嗜酸性粒细胞增 多及免疫球蛋白(Ig)E水平升高的特征。II型免疫应答对于宿主抵抗寄生虫感染至关重 要，但如果调节失调，则可能引起炎症反应，导致过敏性疾病。
IL-4及IL-13为II型免疫应答的标志性细胞因子。它们是由入侵的寄生虫或过敏原 触发的炎症反应的关键参与者。在T细胞中，IL-4诱导初始CD4+ T细胞（T0细胞） 分化为T2细胞；在B细胞中，IL-4推动Ig类别转换为IgG或IgE；在巨噬细胞中，IL-4 及IL-13诱导巨噬细胞替代性活化。IL-4及IL-13在诱导黏液产生、杯状细胞增生、平 滑肌收缩及诱导肥大细胞增多症方面亦有多种作用。 由于IL-4及IL-13在过敏性疾病的发病机理中起着重要作用，因此同时阻断IL-4 及IL-13信号将是治疗过敏性疾病的有力且有效的策略。IL-4及IL-13通过细胞表面受 体调节细胞功能，并促动转录机制。IL-4R分为两种类型：1型IL-4R及2型IL-4R。1 型IL-4R由IL-4Rα及共同的γ链(γc)组成，而2型IL-4R由IL-4Rα及IL-13Rα1链组成。 1型受体可被IL-4促动，2型受体可被IL-4及IL-13促动。这些受体存在于大量参与2型 过敏反应发病机理的细胞表面。 由于IL-4Rα是IL-4R共有的常见亚基，因此它在开发T2介导的过敏性疾病的疗法 中是颇有潜力的靶标。CM310是针对IL-4Rα的强效单克隆抗体。通过与IL-4Rα结合， CM310可抑制IL-4 及IL-13对IL-4R的活化，从而阻断诱导过敏反应的信号传导途径。
3. 特应性皮炎：发病人群广泛，现有治疗手段有限
特应性皮炎具有多种临床表现，范围包括单纯糠疹（干性色素减退斑）或手部 湿疹等轻微症状到红皮病型湿疹的严重症状。特应性皮炎可对患者的生活质量产生 不利影响，并可给患者及其家庭造成终身的社会、学业和职业负担。 特应性皮炎是最常见的慢性炎症性瘙痒疾病之一，尤其是对儿童而言。在世界 范围内，特应性皮炎影响多达20%的儿童及青少年以及1-5%的成人。如下图所示， 全球特应性皮炎患者的发病率于2019年已达到649.0百万例，其中儿童及青少年超过 50%，且估计于2030年将进一步增至755.3百万例。在所有特应性皮炎患者中，约 25%至30%的患者有中重度病症。 中国的特应性皮炎患者总数于2019 年已达到65.7百万例，2015年至2019年的 年复合增长率为2.8%，其中大多数为儿童及青少年。估计于2024年将达到73.7百万 例，并将于2030年进一步增至81.7百万例。下图载列中国按成人及儿童/青少年划分 的特应性皮炎患病人数。
特应性皮炎疾病管理的重点是避免过敏原、促进皮肤保湿、防控激发因素及藉 助局部和全身免疫抑制剂减少炎症。虽然全身类固醇激素药物存在严重的副作用， 但由于其便于使用及成本低，其仍是治疗特应性皮炎最常用的处方药。 特应性皮炎严重症状的治疗方案甚至更加有限，主要包括皮质类固醇等全身免 疫抑制剂。鉴于传统的局部和全身疗法对特应性皮炎的局限性，因此存在着巨大却 未获满足的临床需求，尤其是对病情更为严重的患者而言。亟需生物药及小分子靶 向药物等更安全有效的特应性皮炎药物来补充目前的治疗方案。治疗特应性皮炎的 其中一个主要治疗手段为靶向参与特应性皮炎发病机制的促炎性细胞因子和途径。 在中国和美国，生物药物度普利尤单抗已被批准用于治疗中重度特应性皮炎，且辉 瑞的小分子靶向药物克立硼罗（舒坦明）已被批准用于治疗轻中度特应性皮炎。克 立硼罗为一种磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂，可抑制特定细胞因子的分泌并可通过 其抗炎作用改善皮肤屏障功能。多种生物药和小分子靶向药物正在根据该治疗手段 开发，以用于治疗特应性皮炎。
度普利尤单抗 vs JAK抑制剂：JAK抑制剂疗效头对头击败度普利尤单抗，但 安全性问题严重，尤其不适合需要长期管理治疗的慢性疾病AD。（1）疗效：两款 JAK1抑制剂乌帕替尼、阿布昔替尼在治疗中重度AD的III期临床中，均头对头击败了 度普利尤单抗。以乌帕替尼为例，III期临床试验Heads Up研究中，相比度普利尤单 抗，乌帕替尼改善皮肤症状及缓解瘙痒的效果更好，且起效更快；（2）安全性：FDA 对几款JAK抑制剂均给出了黑框警告。以乌帕替尼为例，具有严重感染、死亡、恶 性肿瘤、MACE及血栓风险；（3）AD是需要患者终身治疗管理的疾病，因此对药物的安全性要求更高，被FDA在说明书中添加黑框警告的JAK抑制剂，虽然疗效上 优于度普利尤单抗，但安全性问题使其并不是一个理想的用药选择。
（1） CM310：治疗中重度特应性皮炎进展顺利，有成为BIC的潜力
CM310治疗中重度特应性皮炎IIb期临床试验，已取得积极成果。（1） CM310AD002研究（登记号：NCT04805411）是一项多中心、随机、双盲、安慰 剂对照的IIb期临床试验，共入组120名中重度特应性皮炎成人患者，按照1:1:1的比 例随机分配，分别接受CM310高剂量（600-300mg, Q2W，即首次皮下给药600mg， 之后每次300mg，每两周一次给药）、CM310低剂量（300-150mg, Q2W）和安慰 剂治疗8次；（2）主要终点：CM310高剂量组、低剂量组治疗16周EASI-75；（3）次要终点：在治疗16周IGA 0/1达标率和IGA较基线下降≥2分的达标率方 面，CM310 用药组也均显著优于安慰剂组。
CM310治疗中重度特应性皮炎已被CDE纳入突破性治疗药物品种，临床试验已 推进至III期临床阶段。目前，公司正在进行一项CM310在中重度特应性皮炎受试者 中的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究（登记号： CTR20220326），计划招募500名成人中重度AD患者，已于2022年4月完成首个受 试者入组。主要临床终点为治疗16周时EASI-75达标率，及IGA 0/1且较基线下降≥ 2分的受试者比例。
（2）中重度特应性皮炎竞争格局：公司进度领先
目前，针对中重度特应性皮炎的生物制剂，国内均为靶向IL-4Rα的单抗，康诺 亚进度最快。全球范围来看，目前主要在研靶点并不局限与IL-4Rα，针对IL-13、OX-40、 IL-17等靶点的单抗，国际药企均有布局。
针对特应性皮炎的小分子药物在研管线，目前主要集中在JAK小分子抑制剂上， 但由于JAK小分子抑制剂带有黑框警告，所带来的心血管、致癌等风险不可忽视， 因此主要作为生物制剂进展后的后线治疗选择。
4. 慢性鼻窦炎伴鼻息肉：患者基数大，药物市场空间广阔
慢性鼻窦炎包括两个亚型，慢性鼻窦炎伴鼻息肉和慢性鼻窦炎不伴鼻息肉。慢 性鼻窦炎伴鼻息肉特征为鼻和鼻旁窦内膜出现肉样肿胀。慢性鼻窦炎的典型症状包 括鼻塞、鼻分泌物、面部疼痛及嗅觉减退或丧失。慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者一般占 所有慢性鼻窦炎患者的15-25%。 全球的慢性鼻窦炎患者人数由954.3百万例增至2019年的10亿例。该数字预计 到2024年及2030年将分别进一步增至11亿例及12亿例。中国的慢性鼻窦炎患者人数 于2019年达到117.7百万例，预计到2024年及2030年将分别增至127.0百万及136.6 百万例。 根据公司招股书援引弗若斯特沙利文的数据，2019年至2024年，中国的获批准 处方慢性鼻窦炎药物市场将达到642.4百万美元，年复合增长率为10.3%。此外，预 计到2024年及2030年，中国的慢性鼻窦炎药物市场将达到642.4百万美元及1,524.0 百万美元，年复合增长率为15.5%。
（1）慢性鼻窦炎伴鼻息肉现有治疗手段
慢性鼻窦炎是一种难以治愈的疾病，患者通常需要适当的长期治疗计划来控制 症状。通常首选药物治疗方法，有时可能需要进行手术。糖皮质激素由于其有效的 抗炎作用而经常用于治疗慢性鼻窦炎。若糖皮质激素未达到效果，可使用生物制剂 来减少息肉的大小并减轻充血，特别是对于难治性慢性鼻窦炎伴鼻息肉。
（2）CM310：治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉II期临床达到主要临床终点
CM310治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的II期临床试验已达到主要临床终点。 CM310NP001研究（登记号：CTR20210321）一项多中心、随机、双盲、安慰剂 对照、多次皮下给药的II期临床试验，共入组56名慢性鼻窦炎伴有鼻息肉患者，以1:1 的随机比例分别接受300mg CM310和安慰剂治疗共8次，主要临床终点为治疗16周 双侧鼻内镜息肉评分（NPS）较基线变化及鼻塞评分（NCS）较基线变化。 （a）有效性：该研究数据结果积极，两个主要疗效终点均完全达标。CM310 组治疗16周NPS和NCS较基线分别降低2.32和1.23，皆显著优于安慰剂组（分别降 低0.19和0.30，P值均<0.0001），具备显著的统计学差异； （b）安全性：该研究中CM310继续表现出良好的安全性。CM310组治疗期不 良事件（TEAE）发生率与安慰剂组相当，无3级及以上TEAE发生，且均为短暂出 现，未经医疗干预便自行恢复。
（3）CM310：治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉III期临床设计
该研究是一项评价CM310 重组人源化单克隆抗体注射液在慢性鼻窦炎伴鼻息 肉受试者中的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照III临床试验，双盲治疗期 （24周）按照1:1随机至CM310组与安慰剂组，维持治疗期（28周）CM310 持续给 药至52周，安全性随访8周。主要临床终点为治疗24周时鼻息肉评分（NPS）、鼻 塞评分（NCS）。
（4）慢性鼻窦炎伴鼻息肉在研生物制剂竞争格局
根据公司招股书援引弗若斯特沙利文的数据，目前CM310是国内唯一一款针对 慢性鼻窦炎伴鼻息肉的在研IL-4Rα单抗，阿斯利康的IL-5Rα单抗与TSLP单抗也处于 III期临床阶段，但这两个靶点的确定性并未完全证实。
5. 中重度哮喘疾病介绍
哮喘是一种影响肺部和呼吸功能的疾病。对于绝大部分患者来说，哮喘可能是 干扰日常活动的主要问题，哮喘发作亦可能导致威胁生命。哮喘的发展存在遗传倾 向，其与免疫反应的超敏反应有关。 哮喘作为一种全球性流行病，对于儿童/青少年及成人均是严重的公共健康问题 （包括重症病例高死亡率），中国的哮喘患病人数以较快的增长速度上升。根据公 司招股书援引弗若斯特沙利文的数据，自2015年至2019年，中国的患病人数由59.3 百万例增至63.6 百万例，年复合增长率为1.8%。预期该数目于2024年将达到70.4 百万例，2019年至2024年的年复合增长率为2.1%，并于2030年进一步增至78.1百 万例，2024年至2030年的年复合增长率为1.7%。
根据免疫反应引起的气道炎症的类型差异,可以分为2型炎症型哮喘和非2型哮 喘。2型炎症型哮喘的特征是2型细胞因子白细胞介素(IL)-4、IL-5和IL-13表达上调， 导致气道炎症，驱动哮喘病理生理。
（1）现有治疗方案：存在较多限制及未满足的临床需求
哮喘治疗的重点是控制症状和降低恶化的风险。在评估、治疗、调整和评估反 应的反复循环中调整哮喘治疗方案。哮喘药物包括控制药物和缓解药物。基本治疗 方案是不同剂量的糖皮质激素吸入剂与其他药物（包括生物药）的联合使用。一旦 患者被诊断患有哮喘，医生就会视乎该疾病的严重性开出药物，以增强患者的肺功 能并增加康复的可能性。 吸入糖皮质激素（ICS）广泛用于需要日常管理的全年龄段哮喘患者的长期治疗。 长效β2 受体激动剂（LABA）、长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）、短效β2受体激动 剂（SABA）、短效毒蕈碱拮抗剂（SAMA）是用于治疗哮喘的化学合成支气管扩张 剂。在患有中重度哮喘的患者中，由于长期给药后的耐受性及有害副作用等多种因 素，单独通过ICS及支气管扩张剂治疗可能不能有效控制疾病。对该等患者，生物制 剂在疾病管理中起着更为重要的作用，可作为LABA、LAMA、SABA、SAMA及/或 ICS的附加治疗。
（2）已上市生物制剂：哮喘异质性强，不同患者需要不同生物制剂
目前，针对中重度哮喘FDA已批准5款生物制剂，靶点包括IgE、IL-4Rα、IL-5 等。其中国内仅奥马珠单抗获批，适应症为严重过敏性哮喘的患者。
（1）IL-5：嗜酸性粒细胞的成熟、存活和这些细胞从骨髓转移到全身循环都需 要IL-5，因此抑制IL-5细胞因子是治疗哮喘的重要靶点。美泊利单抗与瑞利珠单抗均 为抗IL-5单抗，临床研究表明，两款药物均能使哮喘恶化率显著下降。美泊利单抗能 显著减少全身皮质激素的使用，瑞利珠单抗哮喘问卷评估均有改善但全身激素使用 剂量没有减少；贝那珠单抗是一种单克隆IL-5受体拮抗剂，能使哮喘恶化率显著下降、 减少全身皮质激素的使用、改善哮喘问卷评估。 抗IL-5最严重的不良反应是过敏反应，美泊利单抗与瑞利珠单抗均由于较高的过 敏反应发生率而被FDA给予黑框警告； （2）IL-4Rα：代表药物为度普利尤单抗，104名患者接受中高剂量联合治疗（吸 入ICS和LABA，和血嗜酸性粒细胞≥300个/µL或痰嗜酸性粒细胞≥2%）随机分为药 物组及安慰剂组，在撤除LABA与ICS，仅以度普利尤单抗治疗时，治疗组哮喘急性 加重下降87%，改善了FEV1及哮喘症状。在这研究背景下，将患者分为嗜酸性粒细 胞(≥300个细胞/μL)和非嗜酸性粒细胞(<300个细胞/μL)亚组，结论为两组均能减少哮 喘恶化率及改善FEV1，改善效果方面，试验认为嗜酸性粒细胞高疗效比嗜酸性粒细 胞低的患者显著。在血嗜酸性粒细胞(<150个细胞/μL)的患者中，哮喘恶化及FEV1 并无改善。
（3）与石药达成战略合作，助推哮喘适应症研发及商业化进程
根据石药集团公告，2021年3月，公司与石药集团就CM310呼吸系统疾病相关 的适应症中国（不包括港澳台）权益达成合作。（1）康诺亚生物将获得石药支付的 人民币7000万元首付款及根据该产品于该地区的开发进度支付的人民币1亿元开发 里程碑付款。未来康诺亚生物也将根据该产品于该地区达成的销售额获得销售里程 碑付款和销售提成；（2）通过此次合作，康诺亚生物与石药将积极发挥双方在产品 研发和商业化方面的优势，提前规划CM310在中重度哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD） 等呼吸系统疾病领域的商业化布局。 度普利尤单抗相对于安慰剂在改善肺功能和减少激素使用量的患者效果显著， 因此CM310哮喘适应症的疗效同样值得期待，目前已经进入临床II期阶段。
6. CM310销售收入测算
度普利尤单抗疗效好、安全性佳、适应症不断拓展，在商业化层面实现快速放 量，赛诺菲预期度普利尤单抗峰值销售额有望达到130亿欧元（不包括COPD适应症）。 度普利尤单抗的成功很好的验证了Il-4Rα这一靶点的潜力，有望成为“自免领域的 PD-1”。
作为首款国产IL-4Rα单抗，CM310具有明显的先发优势，预计AD+CRSwNP 适应症峰值销售额有望超过50亿元。（1）根据公司招股书援引弗若斯特沙利文，预 计2022年我国中重度特应性皮炎患者数1960万人，并将在2025年达到2090万人； （2）预计CM310特应性皮炎适应症在2024年获批上市，参照达必妥在中国上市首 年用药费用为18万/年，预计CM310上市首年价格14万/年，并在年底纳入医保后降 价至6万/年，2026年底的医保续约中进一步降价至4万/年；（3）预计IL-4Rα单抗在 接受治疗的特应性皮炎患者中的渗透率有望在2032年达到31%，作为首款上市的国 产IL-4Rα单抗，CM310具备显著的先发优势，并且相对于进口的达必妥具备价格方 面的优势，预计其市占率将为35%；（4）预计CM310鼻炎适应症在2024年获批上市，IL-4Rα单抗在接受治疗的患者中渗透率有望在2032年达到14%，考虑到度普利 尤单抗在国内没有获批鼻炎适应症，CM310有望成为首个获批鼻炎适应症的IL-4Rα 单抗，因此市占率有望达到60%；（5）与石药合作的哮喘适应症有望在2025年获 批，考虑到IL-4Rα单抗相比于奥马珠单抗的疗效优势，预计其在接受生物制剂治疗 的中重度嗜酸性哮喘患者中的渗透率有望在2032年达到70%，CM310市占率有望达 到45%。
（二）CM326：中国最领先的国产 TSLP，AD 适应症有望成为 FIC
CM326是一种针对胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP) 的高效、人源化单克隆抗 体，可防止TSLP与其受体结合。（1）CM326是中国首个及世界第三个获得临床试 验申请批准的国产TSLP靶向抗体；（2）在动物哮喘模型中，CM326在体外显示出 高功效，并对Th2免疫反应具有显著抑制作用；（3）临床研究表明，无论基线外周 血嗜酸性粒细胞计数如何，TSLP抗体治疗均会降低哮喘急性发作率，表明该疗法在 治疗无嗜酸性粒细胞炎症的哮喘患者方面可能是有效的。 CM326已获批中重度哮喘、中重度特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴有鼻息肉三项适 应症临床试验许可，已于2022年一季度启动AD适应症的Ib/IIa期临床试验，于年中 启动CRSwNP的Ib/IIa期临床试验。
1. TSLP：炎症联级反应上游通路的“总开关”
TSLP是一种重要的上皮细胞源性细胞因子，在多种炎症级联反应的顶部产生， 并涉及多种过敏性疾病中过度反应的免疫应答。TSLP已被证明在II型炎症中具有多 种作用。TSLP的关键作用看似是调节树突细胞(DC)功能。TSLP通过与其特异性受 体TSLP受体（TSLPR）及IL-7Rα建立复合物来启动细胞内信号传导。TSLP复合物 可诱导JAK1/JAK2磷酸化，并促动STAT1、STAT3及STAT5，以转导促炎信号，促 进树突细胞的成熟及分化，及初始CD4+T细胞变为变应原特异性CD4 Th2细胞，并 分泌IL-4、IL-5及IL-13。TSLP被证明可促进多种类型的先天免疫细胞（包括先天淋 巴样细胞(ILC)、肥大细胞、自然杀伤T（NKT）细胞及嗜酸性粒细胞）产生细胞因 子，并促进一部分嗜碱性粒细胞的发育及功能。最后，TSLP可能对Th1及Th17细胞 有影响，尽管影响程度可能远不及对Th2细胞的影响。 TSLP及TSLP调节的分子路径在过敏性疾病的发病机理中的作用表明，靶向该 路径可以有效治疗这些疾病。CM326是一种高效抗体，可与TSLP结合，阻断其与其 受体的相互作用。TSLP/TSLPR通路的阻断将抑制促动II型免疫应答的促炎信号传导， 从而控制过敏性疾病。
2. 抗TSLP单抗竞争格局
截至目前，全球范围内仅一款TSLP单抗获得FDA批准，是阿斯利康与安进共同 研发的Tezepelumab。该药于2021年12月17日获批上市，用于治疗用于治疗成人和 12岁及以上儿童的重度哮喘，此外，其CRSwNP适应症处于III期临床阶段，AD适应 症已经失败。 在研产品方面，目前共11款在研TSLP单抗，其中7款处于临床阶段，公司的产 品在国内进度最快。
3. 靶向TSLP：可能对II型高表型及II型低表型哮喘均有治疗效果
TSLP作为多种炎症级联反应中的关键上游细胞因子，可引起嗜酸性（包括过敏 性）、嗜中性及其他形式的炎症。因此，靶向TSLP可能会对自身免疫产生广泛影响， 并有效控制包括哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉及慢性阻塞性肺疾病在内的多种免疫疾 病。此外，它可能与II型细胞因子拮抗剂（如CM310）具有协同或互补作用。 嗜酸性粒细胞增多症（即嗜酸性粒细胞比正常水平高）是若干II型过敏性疾病的 关键特征，约60%的重度哮喘病例均存在该症状。批准用于治疗中重度哮喘的大多 数单克隆抗体，包括赛诺菲/再生元的度普利尤单抗（IL-4Rα）、葛兰素史克的美泊 利单抗（IL-5）及阿斯利康的贝那利珠单抗（IL-5Rα），主要针对哮喘的嗜酸性表型 （按外周血嗜酸性粒细胞计数≥300/μl、呼出气一氧化氮≥20 ppb、痰嗜酸性粒细 胞≥2%界定）。经发现，这些生物制剂的功效与II型生物标志物的水平相关。例如， 在度普利尤单抗的试验中，在外周血嗜酸性粒细胞大于300细胞/μL的患者亚组中， 哮喘急性发作的缓解程度最大(65-68%)，全身性糖皮质激素的减用量最多(70%)， 年急性发作率因度普利尤单抗而减少65-68%。
非嗜酸性表型构成了另外40%的重度哮喘病例。非嗜酸性哮喘的特征是在促动 非主要II型免疫通路后出现气道炎症，而嗜酸性粒细胞数目少，因此亦被称为低度II 型哮喘。在临床上，非嗜酸性哮喘对标准哮喘治疗（如吸入糖皮质激素）及目前的 生物疗法的反应较差，导致严重缺乏有效的治疗方法及疾病加重。因此，非嗜酸性 哮喘是亟待解决的未满足临床需求。 Tezepelumab已证明其在未得到控制的重度哮喘中的疗效，不论基线嗜酸性粒 细胞计数如何。与安慰剂相比，Tezepelumab疗法经证明大幅降低高达71%年急性 发作率，并且不论其基线外周血嗜酸性粒细胞计数如何，均在不同表型患者中观察 到大幅降低，表明Tezepelumab对各种炎症表型的患者可能具有类似功效。
4. CM326：具备疗效优于Tezepelumab的潜力
临床前研究显示，与竞争化合物相比，CM326表现出更高的功效及更强的活性。 通过靶向TSLP，CM326可有效抑制TSLP诱导的JAK/STAT通路活化，并抑制TSLP 诱导的细胞增殖及促炎性细胞因子的产生。如下图所示，CM326抑制TSLP诱导的细 胞增殖的功效比Tezepelumab类似物高出5倍。
5. CM326：AD适应症上有望成为FIC，具备与CM310联用的潜力
阿斯利康已于2017年放弃Tezepelumab的AD适应症。（1）在一项IIa期的临床 试验中，入组了155名成人中重度特应性皮炎患者，并接受12周Tezepelumab或安 慰剂的治疗；（2）Tezepelumab相比于安慰剂并未展现出统计学上的疗效优势，未 达到主要临床终点。 鉴于CM326在临床前表现出的更高的功效及更强的活性，在AD适应症上具备更 高的潜力。目前，CM326治疗中重度特应性皮炎的Ib/IIa期临床研究已完成全部患者 的招募，公司已于2022年8月开启一项评价CM326注射液在治疗中重度特应性皮炎 成年患者中的有效性、安全性的随机、双盲、安慰剂对照II期临床研究，目标入组240 名患者。 机理上，TSLP处于Th2的上游，作用机制与IL-4Rα单抗不同，因此，CM326与 CM310具备联用的潜力，有望通过两种机制，为AD患者带来更好的疗效。
6. CM326销售收入测算
作为首款国产TSLP单抗，CM326具有明显的先发优势，仅考虑哮喘及皮炎适 应症，预计峰值销售额有望超过20亿元。（1）根据公司招股书援引弗若斯特沙利文， 预计2022年我国中重度哮喘患者预计2370万人，并将在2026年达到2560万人；（2） 参考度普利尤单抗在国内上市首年18万/年的定价，预计CM326上市首年年治疗费用 为15万/年，并在年底纳入医保谈判，降价至7万/年；2028年底续约降至5万/年，之 后价格维持稳定；（3）TSLP单抗在哮喘患者中的渗透率有望在2032年达到0.45%， 预计CM326市占率为40%，哮喘适应症峰值销售额有望超过15亿元，预期获得石药 分成15%；（4）TSLP单抗在中重度特应性皮炎患者中的渗透率有望在2032年达到 9%，CM326市占率有望达到60%；皮炎适应症峰值销售额有望超过20亿元。
（三）CM338：国内进展最快的人源化 MASP-2 高效拮抗剂
CM338是一种针对甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2 (MASP-2)的高效、人 源化拮抗性抗体。目前，全球并无MASP-2抗体获批。奥麦罗制药的Narsoplimab是 目前多个aHUS、IgA肾病、狼疮性肾炎、膜性肾病、补体3肾小球病及COVID-19临 床试验中最领先的MASP-2候选抗体。Narsoplimab已就造血干细胞移植相关的血栓 性微血管病向FDA提交BLA。
临床前研究表明，CM338可以远高于Narsoplimab类似物的亲和力与MASP-2 结合，且可以大于Narsoplimab类似物50倍的效价强度抑制凝集素途径补体激活。目 前，公司正开展CM338治疗IgA肾病的I期临床研究。
1. MASP-2：激活补体的三种主要途径之一，先天性和适应性免疫的重要调节剂
MASP-2是凝集素途径的一种效应器酶和关键介质。这是激活补体系统的三种主 要途径之一，是先天性和适应性免疫的重要调节剂。凝集素途径的不受控制激活是 引起补体介导疾病，例如IgA肾病、狼疮性肾炎、补体3肾小球病(C3G)及非典型溶 血性尿毒症综合征(aHUS)的病因。该等补体介导疾病对人们的生活具有毁灭性影响， 治疗方案十分有限。 CM338是一种MASP-2拮抗剂，可有效抑制C3转移酶（C4b2a复合物）生成所 需的酶活性。抑制MASP-2的酶活性可有效阻断凝集素途径激活而无需干预经典补体 途径，使其成为在不损伤先天性免疫其他途径的各项功能的同时预防和治疗多种补 体介导疾病具有吸引力的治疗方法。
2. CM338：临床前数据优异，更有效地抑制凝集素通路的激活
（1）临床前研究表明， CM338可以远高于Narsoplimab类似物的亲和力与 MASP-2跨物种结合（人体MASP-2，36.4 pM对比7.15 nM）；（2）相较于Narsoplimab 类似物，CM338抑制凝集素途径激活的效价强度是50倍以上；（3）CM338在食蟹 猴中具有良好的耐受性，显示出优越的安全性。目前未发现严重不良反应。亦在老 鼠的毒性研究中发现类似安全性。
3. IgA肾病：尚无特定药物获批，公司产品国内进度最快
IgA肾病是世界范围内最常见的肾小球疾病，也是慢性肾脏疾病和终末期肾脏疾 病的重要病因。当异常的免疫球蛋白A (IgA)抗体滞留在肾脏，尤其是在肾小球时， 它们会引发炎症，并逐渐对器官造成不可逆的损伤，最终导致免疫。 国内，男性患IgA肾病的比例高达62.8%，而25至34岁人群的比例在各年龄组中 最高，占全部IgA肾病患者的38.4%。2019年，中国IgA肾病患病人数约为1.4百万人， 预计到2030年将进一步增加至2.0百万人。在IgA肾病患者中，疾病的发展不尽相同， 一小部分患者发展迅速，并在几个月内发展为肾功能衰竭。
（一）CMG901：全球首个获批临床的 Claudin 18.2 ADC
CMG901是世界首个获得临床试验申请批准的Claudin 18.2抗体偶联药物，用于 治疗晚期胃癌、胰腺癌及其他实体瘤。其通过将高性能有效载荷附在Claudin 18.2 特异性抗体上，实现选择性抗癌。世界首个获得临床试验申请批准的Claudin 18.2 抗体偶联药物。
1. Claudin 18.2：胃癌及胰腺癌明星靶点，ADC有望成为最佳药物形式
抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate, ADC）由三部分组成：一个单克隆 抗体、一个细胞毒性有效载荷及一个结合抗体与有效载荷的连接符。通过将抗体独 特的靶向能力与细胞毒性有效载荷的抗癌能力相结合，与传统化疗剂相比，抗体偶 联药物可提高抗体的效力及有效性，同时表现出较低副作用。
Claudin 18.2已被确定为在肿瘤中广泛表达的高度选择性分子，包括胃癌、胃食 管连接部腺癌、胰腺癌、食道癌及其他多种实体瘤。研究发现，Claudin 18.2通常埋 藏在胃黏膜中，在正常组织中几乎接触不到，而其表位则暴露在肿瘤细胞表面，可 用于单克隆抗体靶向治疗。这些生物学特征表明，Claudin 18.2是治疗胃癌的理想肿瘤靶点。 根据公司招股书援引弗若斯特沙利文的数据，Claudin 18.2分别约在60%及50% 的胃癌及胰腺癌患者中高度表达。此外，约78%的胃癌病例呈HER2阴性，因此可能 对HER2靶向治疗无反应；及62.8%的HER2阴性胃癌病例为Claudin 18.2高表达。
胃癌及胰腺癌发病人数大，未满足的临床需求大。（1）胃癌是中国第二大常见 的癌症。全球2019年新诊断病例为1.1百万例，其中42.9% 来自中国。多数胃癌患 者被诊断为处于疾病晚期，几乎无法治愈。目前晚期胃癌的标准治疗是姑息化疗， 但在中国，胃癌患者的5年生存率仅为35.1%左右；（2）胰腺癌是全球第七大癌症 死亡原因，2019年估计有471,500例新增病例及443,800例死亡。根据公司招股书援 引弗若斯特沙利文报告，2019年中国估计有约108,400例新增胰腺癌病例，其中 96,700例死亡。中国胰腺癌患者的五年生存率约为7.2%。 发表于Frontiersin的临床数据表明，亚洲及欧洲超过70%的胃癌患者是 Claudin18.2阳性，同时Claudin18.2在正常组织中几乎没有表达，因而具有出色的治 疗潜力。2016年ASCO会议上，抗Claudin18.2单抗Zolbetuximab以黑马身份横空出 世，将GC患者mPFS由8.4个月显著延长到13.2个月，使得Claudin18.2成为各大药 企争相布局的胃癌明星靶点。
单克隆抗体Zolbetuximab能够与肿瘤细胞表面的Claudin18.2结合，通过ADCC 及CDC效应杀伤肿瘤细胞。然而由于Zolbetuximab对Claudin18.2亲和力不够强的问 题，使其只对Claudin18.2高表达的病人有效，对表达水平中等或较低的患者效果不 明显。 CMG901可通过两种机制杀死肿瘤细胞。（1）CMG901可专门将细胞毒性有效 载荷传递给Claudin 18.2阳性肿瘤细胞。一旦在内部结合并释放细胞毒性有效载荷 MMAE，CMG901将被肿瘤细胞内化。MMAE是一种抗有丝分裂剂，可阻止微管蛋 白的聚合并因此导致细胞死亡；（2）CMG901抗体部分(CM311)可刺激激活ADCC、 CDC的细胞及可溶性免疫效应子。
2. CMG901：临床前试验展现出优异的有效性
CMG901对Claudin 18.2具有高亲和力及特异性。（1）CMG901的抗体成分 CM311以高亲和力特异性地结合Claudin 18.2，且其不结合Claudin 18的密连剪接变 体1Claudin 18.1。与有效载荷结合后，较单独使用CM311，CMG901对表达Claudin 18.2靶细胞表现出结合活性；（2）相较Zolbetuximab类似物（EC50=2.2 nM），CM311 （母本抗体）分别以较高的结合活性（EC50=1.2 nM）与靶细胞结合。最突出的是， 在Claudin 18.2低表达细胞中，CM311 表现出较Zolbetuximab类似物高得多的结合 活性。
3. Claudin 18.2靶向药竞争格局：CMG901是首款获批临床的ADC，先发优势明显
作为首个获批进入临床的Claudin 18.2 ADC药物，CMG901具备较强的先发优 势。（1）已完成在中国进行晚期实体瘤I期剂量递增阶段患者入组以探索CMG901 的安全性，或将通过学术会议/学术期刊等形式披露数据；（2）已于2022年第二季 度启动剂量拓展阶段研究，以评估CMG901的初步疗效；（3）CMG901就在美国进 行胃癌及胃食管结合部腺癌的临床试验已获得FDA临床试验许可、孤儿药资格及快 速通道资格认定；在国内，CGM901被纳入CDE突破性治疗品种，用于治疗经一线 及以上治疗失败或不能耐受的Claudin 18.2阳性晚期胃癌。
4. CMG901销售收入测算
作为全球首款CMG901，CMG901具有明显的先发优势，仅考虑胃癌适应症， 预计CMG901中国+美国的峰值销售额有望达到18亿元+7亿美元。（1）根据公司招 股书援引弗若斯特沙利文，预计2022年我国中胃癌患新发患者数49.73万人，并将在 2025年达到54.03万人；（2）根据公司招股书援引弗若斯特沙利文，胃癌患者中 Claudin 18.2阳性率为60%；（3）预计CMG901在中国胃癌患者中渗透率有望在2032 年达到8%，其中一线患者占比85%，三线患者占比15%；（4）预计CMG901上市 首年年治疗费用为18万/年，并在年底纳入医保谈判，降价50%至9万/年；2028年底 续约再降25%，之后价格维持稳定；（5）CMG901中国销售峰值有望在2032年达 到18亿元；（6）根据ACS的数据，美国2022年新发胃癌患者数为2.64万人；（7） 参照Keytruda等抗肿瘤药物美国的定价，预计CMG901在美国的定价为1.4万美元/ 年；（7）考虑到美国医疗商业保险发达，对于患者治疗药物的选择仅考虑疗效，不 考虑成本，因此CMG901将在美国达到高于国内的渗透率，预计CMG901在美国胃 癌患者中渗透率有望在2032年达到30%，其中一线患者占比92%，二线患者占比8%； （8）预计CMG901美国峰值销售额有望在2032年达到7亿美元。
（二）CM313：人源化高效 CD38 单抗，适应症有望拓展至 SLE
CM313是靶向CD38的人源化单克隆抗体。（1）CM313是中国首款获国家药监 局临床试验申请批准的国产CD38抗体，有望成为复发/难治性多发性骨髓瘤、淋巴 瘤及其他血液系统恶性肿瘤的创新型治疗选择；（2）公司目前正在积极推进针对复 发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的I期爬坡临床研究，剂量拓展阶段试验已于2022 年一季度末启动；（3）CM313治疗系统性红斑狼疮（SLE）处于I期临床阶段，已 于10月完成首例患者给药。
1. 抗CD38单抗已成为多发性骨髓瘤的一线用药
CD38通过与CD31或透明质酸相互作用，参与细胞迁移的调节及受体介导的粘 附。此外，CD38亦在产生核苷酸代谢产物时具有胞外酶活性，并在控制多种细胞功 能方面扮演着重要角色。CD38在正常骨髓细胞和淋巴样细胞及部分非造血组织内的 表达水平较低，而在正常浆细胞和多发性骨髓瘤细胞内水平较高，表明其有望作为 一种有效的肿瘤靶点治疗血液系统恶性肿瘤，特别是多发性骨髓瘤。 CM313可在靶细胞表面与CD38进行高亲和力结合，并通过ADCC、CDC、ADCP 等机制以及细胞凋亡杀死多种CD38阳性血液肿瘤细胞。CM313亦具有抑制CD38胞 外酶活性的作用。
最新版NCCN指南中，抗CD38单抗已被纳入一线治疗。自从达雷妥尤单抗2015 年11月获批单药治疗4L+ MM适应症后，凭借着出色的疗效和安全性不断向前线拓 展，并在2018年获批四药联合一线及以上治疗不适合ASCT MM患者，2019年获批 四药联合一线及以上治疗适合ASCT MM患者，目前共获批7个适应症，涵盖MM的 全线治疗。 最新版《多发性骨髓瘤临床实践指南（V.7.2021）》推荐的一线治疗方案为“佐 米”类、“度胺”类、达雷妥尤单抗及化疗联合地塞米松的组合用药方案，根据患 者年龄、身体状况及疾病风险因素选择合适的药物组合。
2. 在研格局：国内仅达雷木一款产品获批上市
截至目前，有两种CD38抗体药物获FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤，即强生杨 森的达雷木单抗(Darzalex)及赛诺菲的伊沙妥昔单抗(Sarclisa)。2019年，达雷木单 抗在国内获批，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。
3. CM313临床前研究：高亲和力及强大的抗肿瘤作用，毒性研究中的安全性良好
CM313具有较强的ADCC、CDC、ADCP及凋亡活性，并能调节CD38的酶活性。 在Daudi-Burkitt淋巴瘤CDX模型中，CM313显示出的抗肿瘤活性（3mg/kg的TGI值 为200%）高于达雷木单抗（3mg/kg的TGI值为186%）。在毒性研究中，CM313被 证明是一种具有高度特异性且脱靶活性极低的CD38抗体。CM313并无引起红细胞 聚集、人红细胞溶解或显著细胞因子释放。另外，在对食蟹猴进行的CM313多次给 药毒性试验中，进行最高可行给药206mg/kg并无发现任何明显的异常。
4. 拓展自免，空间广阔
系统性红斑狼疮（SLE）是一种潜在致死的系统性自身免疫性疾病。SLE往往 累及全身多系统、多脏器，且治疗后容易复发。如不及时治疗，可能造成受累脏器 的不可逆损害，最终导致患者死亡。根据弗若斯特沙利文的统计，2020年我国SLE 患者数约100万人，有望在2025年达到约107万人，并在2030年达到约110万人。 临床前研究已经证明，直接抑制以及选择性的耗竭致病性B细胞及浆细胞是治疗 SLE的有效手段。Ostendorf等人进行了达雷妥尤单抗治疗难治性SLE患者的临床试 验，展现出了较好的疗效；在SLE存在巨大的未满足需求的。
（三）CD3 双抗：基于 nTCE 平台，系统化构建 TCE 双抗产品组合
1. nTCE平台：最大化T细胞介导细胞杀伤效应，最小化细胞因子释放综合征
公司基于nTCE平台来开发强有力及具有高度肿瘤特异性的双特异性T细胞复位 向。近年来，衔接T细胞的双特异性抗体已引起特别关注，其作为一类前景广阔的免 疫疗法，可用于治疗非免疫原性肿瘤。nTCE平台旨在通过最大化T细胞介导的细胞 灭杀效果，最小细胞因子释放综合征及高稳定性及产能克服该等限制。 T细胞复位向为一种种类不断增加的双特异性抗体，同时与肿瘤细胞的靶抗原及 T细胞的刺激受体（如CD3）结合，以重新导向T细胞攻击靶细胞。通过在免疫细胞 与癌细胞之间建立桥梁，T细胞复位向可触发信号级联反应从而导致癌细胞的消亡。 值得注意的是，两种已获批双特异性抗体中的一种即为T细胞复位向双特异性抗体。 CD3靶向T细胞复位向为靶向位于T细胞的CD3及肿瘤相关抗原的最大一组T细 胞复位向。通常，T细胞仅将其细胞毒性活性指向表达主要组织兼容性(MHC)分子的 细胞，这些分子带有通过T细胞受体(TCR)识别的表位。CD3靶向T细胞复位向可在 不触发MHC/TCR相互作用的情况下有效引起T细胞反应，且其不受涉及抗原呈递下 调的逃逸机制影响。正如在多CD3靶向T细胞复位向的临床试验中所观察到的，与单 克隆抗体相比，该治疗方法在肿瘤杀伤方面呈现出更高的安全性及疗效。
2. 三款CD3双抗处于I期临床，临床前数据显示出较高潜力
公司目前已有3款CD3双抗处于I期临床阶段。 （1）CM355：与诺诚健华联合开发的CD20xCD3双特异性抗体，适应症为淋 巴瘤。相较其主要竞争对手显示出更强的TDCC活性，且释放更少的细胞因子。已 于2022年1月完成首例患者给药；（2）CM336：BCMAxCD3双特异性抗体，适应症为RRMM（复发性或难治性 多发性骨髓瘤），对BCMA的高亲和力及强大的抗肿瘤活性，目前处于I期临床阶段， 已于9月完成首例患者给药； （3）CM350：磷脂肌醇聚糖3(GPC3)xCD3双特异性抗体，适应症为实体瘤。 与其主要竞争对手相比，CM350能诱导更强的TDCC机制。CM350于2022年1月获 得NMPA的《药物临床试验批准通知书》，已于2022年5年完成首例患者给药。
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