快速成长的泌尿生殖领域创新药企
亚虹医药是专注于泌尿生殖系统肿瘤及其它重大疾病领域的全球化创新药公司。亚虹 医药成立于 2010 年，聚焦于泌尿生殖系统肿瘤及其它重大疾病领域，以推出全球首创 （First-in-Class）药物和其它存在巨大未被满足治疗需求的创新药物为目标，立志成为在 专注治疗领域集研发、生产和商业化为一体的国际领先制药企业，为中国和全球患者提供 最佳的诊疗一体化解决方案。公司核心产品 APL-1202 和 APL-1702 均已进入 III 期或关键 性临床试验，我们预计 APL-1202 有望在 2023 年完成试验并提交 NDA，2024 年获批上 市；APL-1702 有望在 2024Q1 提交 NDA，2025 年上半年上市。
公司依托于三大核心技术平台，在泌尿生殖领域建立深度的在研产品管线。公司坚持 以创新技术平台驱动新产品开发，通过深入探索药物的作用机理和建立高效率药物筛选评 价体系，打造自有的研发平台和核心技术，以实现高效和差异性的新药发现。目前公司已 构筑完整、高效的研发体系，搭建起三大核心技术平台，即靶向免疫调节正常化（TIMN）、 前药和精准药物递送（PADD）和基于分子片段组装的靶向蛋白降解（FASTac）。依托于 核心技术平台，以实现临床价值为导向，公司在泌尿生殖领域建立了深度的在研产品管线， 包括 9 个主要产品对应的 12 个在研项目，其中有 2 个产品（APL-1202 和 APL-1702）对 应的 3 项研究已处于 III 期或关键性临床试验阶段。截至 2022 年 6 月 30 日，公司共有 28 项发明专利，覆盖了 APL-1202、APL-1702、APL-1706 等多个核心品种。
股权结构稳定，管理团队阵容强大
公司股权结构及控制权稳定。公司创始人、董事长兼总经理潘柯博士直接持有公司 22.71%股份，通过 Pan-Scientific 间接持有公司 5.59%股份，通过员工持股平台泰州亚虹 和泰州东虹持有公司 4.28%股份，合计控制 32.58%股份，为公司的控股股东、实际控制 人。公司其余股东持股较为分散，股权结构合理，保障公司长期稳定发展。
管理团队阵容强大，行业经验丰富。公司拥有一支具备全球化视野、专业医学背景和 丰富的行业经验的管理团队。公司创始人、董事长兼总经理潘柯博士曾在和记黄埔医药、 强生、辉瑞等大型跨国药企担任研发、商务拓展等高级职务，拥有深厚的行业经验，为公 司产品线的整体战略布局奠定了基础。公司主要运营管理团队成员均具有超过二十年创新 药研发和跨国大型制药公司的管理经验，具备从创新药研发到商业化的成功经验，有效确 保公司在新产品研发及未来拓展销售渠道等方面高效运作。
创新研发不断加码，产品管线深度布局泌尿生殖领域
研发投入逐年升高，研发人员持续补充。公司创新研发不断加码，2018 年至 2021 年 公司研发费用分别为 0.50 亿、1.42 亿、1.72 亿和 1.91 亿元，2019 年、2020 年和 2021 年同比分别增长 185.16%、21.22%和 10.88%。公司研发费用持续增加，主要由于在研项 目的研发数量、研发进程不断推进以及研发人员人数不断增长。截至 2022 年 6 月 30 日， 公司拥有研发人员 126 人，占比为 70.00%，其中 48 人拥有硕士学位、25 人具有博士学 位；相比 2021 年同期新招募研发人员 35 人，其中博士 7 人。
公司产品管线深度布局泌尿生殖领域，两核心产品即将提交上市申请。截至 2022 年 6 月 30 日，公司拥有 9 个主要产品对应的 12 个在研项目，临床阶段产品均布局泌尿生殖 领域，在细分赛道深度布局。其中公司核心产品 APL-1202 正在开展两项 III 期或关键性临 床试验，其中二线 NMIBC 适应症已处于最后的随访阶段，我们预计 2023Q1 完成试验、 Q3 提交 NDA，最快有望在 2024 年下半年获批上市；APL-1702 在中国和欧洲等多国开展 的 III 期临床试验进展顺利，2022 年 7 月已完成全部患者入组，根据试验方案，我们预计 2023 年 Q4 完成试验，2024 年 Q1 提交上市申请，有望在 2025 年上半年获批上市。引进 的显影剂 APL-1706 已于 2022 年 2 月获批开展桥接试验，预计 2023 年内完成试验并提交 NDA。APL-1401 是全球首个进入临床阶段的靶向 DBH 的药物，用于治疗炎症性肠病（IBD）， 于 2022 年 11 月获 FDA 批准开展临床。二代 MetAP 抑制剂 APL-1501 正在澳大利亚开展 临床 I 期试验。另外，公司有多款产品处于临床前阶段，产品管线丰富。
公司集中力量推进核心产品的临床试验。公司研发费用主要投入 APL-1202 和 APL-1702，其中 APL-1202 的二线适应症关键性临床试验已进入尾声，一线适应症和海外 MIBC 新辅助治疗将成为新的主推方向；APL-1702 的 III 期试验正在全球开展，预计公司 两款核心产品在未来三年仍将是公司的研发投入重点。二代 MetAP 抑制剂 APL-1501 正在 澳大利亚开展 I 期临床试验，未来有望凭借更好的疗效实现与 APL-1202 的更新换代，研 发投入将持续增长。公司研发费用主要投入在临床后期、商业化和市场潜力较大的产品上， 研发目标明确且费用管控合理。
实施股权激励彰显公司信心和决心。公司于 2022 年 7 月 27 日发布 2022 年限制性股 票激励计划，拟向激励对象授予的限制性股票数量为 983.62 万股，授予价格为为 6.79 元 /股，8 月 22 日首次授予 80%。本激励计划拟授予的激励对象总人数为 133 人，包括公司 董事、高级管理人员、核心技术人员等，占比公司总员工数 60%以上。本激励计划首次授 予限制性股票的考核年度为 2022-2024 年 3 个会计年度，每个会计年度考核一次。其中若 要达到业绩考核目标 A（即权益归属 100%），需满足 2022-2023 年度累积申报并获得受 理的 NDA 不少于 1 个，累积申报并获得受理的 IND 申请不少于 4 个，2022-2024 年度公 司累积营业收入不低于 1.5 亿元等条件。公司实施本次股权激励计划，体现出对 APL-1202、 APL-1702 等核心产品能够顺利申报 NDA 并最终上市商业化的信心和决心；并且股权激励 将股东利益、公司利益和核心团队个人利益绑定在一起，不仅有助于吸引和留住优秀人才， 充分调动公司员工的积极性，也有助于各方共同关注公司的长远发展，努力提升公司业绩。
公司已经开始进行商业化准备。目前，公司正在筹建 APL-1202 和 APL-1702 产品的 生产基地，生产基地位于泰州市医药高新技术产业园区。根据公司招股说明书，该基地将 按照 GMP 标准建设，预计达产后公司将具备 APL-1202 产能 1.8 亿片/年，APL-1702 产 能 82 万套/年。针对商业化营销，公司计划采取自营团队+第三方团队的模式：针对膀胱 癌患者较为集中的特点，自营团队主要覆盖一、二线城市的三甲综合性医院、知名专科医 院及相关 DTP 药房；针对核心市场之外的外围市场，公司将与具有成熟专业推广能力合 同销售企业（CSO）和国内领先的医药流通服务商进行合作。
膀胱癌发病人数众多，未满足临床需求巨大
膀胱癌病因复杂，发病人数众多。膀胱癌是一种在膀胱组织中起源于尿路上皮的恶性 肿瘤，由不受控制的膀胱内壁细胞异常增长造成，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。膀 胱癌的致病原因众多，膀胱癌的发生是复杂、多因素、多步骤的病理变化过程，既有内在的遗传因素，又有外在的环境因素。膀胱癌约 50%由吸烟引起，约 20%由职业因素引起 （长期接触工业化学品），此外慢性感染、环磷酰胺等药物、放疗暴露、不良饮食均是膀 胱癌发病的风险因素。 据世界卫生组织（WHO）的统计，2020 年全球新增膀胱癌病例 57.3 万人，死亡 21.3 万人，发病率在全世界恶性肿瘤发病率中排名第 10 位；据中国国家癌症中心 2022 年 2 月发布的全国癌症统计数据，膀胱癌发病率居全身恶性肿瘤第 7 位，其中在男性肿瘤中位 居第 6 位。据弗若斯特沙利文（转引自公司招股说明书）的预测，2020 年全国膀胱癌新 发人数达到 8.6 万人，到 2030 年将增加到 11.8 万人。由于膀胱癌患者生存周期可长达 7.5 年，我们推算 2020 年全球存量膀胱癌患者接近 430 万，中国膀胱癌存量患者接近 65 万， 膀胱癌的患者人数众多。
庞大的患者群体将带来快速发展的膀胱癌市场，预计 2030 年全球规模将超 150 亿美 元。目前晚期膀胱癌已经上市了 PD-1 抗体、FGFR 抑制剂、HER2 ADC 等多个产品，但 早期膀胱癌诊疗仍以传统的手术和术后灌注为主。据弗若斯特沙利文（转引自公司招股说 明书）的统计，2020 年全球膀胱癌市场规模仅有 38 亿美元，国内市场规模为 17 亿人民 币，规模相对肺癌、胃癌等癌种仍处于较低水平。随着膀胱癌市场被更多研究者挖掘，针 对膀胱癌的治疗手段将会逐渐推向市场，膀胱癌的市场规模预计将会在未来十年实现快速 增长。据弗若斯特沙利文（转引自公司招股说明书）预测，到 2030 年全球膀胱癌市场规 模将达到 151 亿美元，国内市场将达到 157 亿人民币，CAGR 分别为 14.8%和 28.9%。
膀胱癌的治疗根据分期和病理类型有所不同，NMIBC 术后仅有灌注辅助治疗。根据 肿瘤是否浸润膀胱肌层分为 NMIBC（非肌层浸润性膀胱癌）和 MIBC（肌层浸润性膀胱癌）。 NMIBC 约占膀胱肿瘤的 75%，包括 Tis 期（原位癌，5%~10%）、Ta 期（70%~75%）及 T1 期（20%~25%），其中原位癌（Tis 期）分化差，发生肌层浸润风险高，属于高风险肿 瘤。MIBC 为 T2 期及以上分期患者。根据国家卫健委《膀胱癌诊疗指南（2022 年版）》， NMIBC 的标准治疗手段首选 TURBt（经尿道膀胱肿瘤电切），并根据复发危险决定膀胱灌 注治疗方案；MIBC、鳞状细胞癌、腺癌、脐尿管癌等以外科手术为主的综合治疗，首选 根治性全膀胱切除术；转移性膀胱癌以全身化疗为主。目前已经获批的 PD-1、FGFR 抑 制剂与 ADC 药物均适用于转移性膀胱癌（属于 MIBC），而人数更多的 NMIBC 目前术后 仍然只有灌注治疗选择，缺乏靶向药物的布局，存在巨大的未满足临床需求和市场空间。
TURBt 术后复发率高，灌注治疗并发症严重依从性差，多次灌注复发后可能面临膀 胱切除。NMIBC 患者 TURBt 术后复发率高，五年内复发率约为 60%（因早期复发比例更 高，每年复发率约 20%）。复发与原发肿瘤切除不完全、肿瘤细胞种植或新发肿瘤有关； 部分患者会进展为 MIBC，因此TURBt术后需考虑给予患者进行术后辅助性膀胱灌注治疗， 包括化疗灌注和免疫（BCG）灌注。灌注前患者需前禁水 6 小时，灌注时药物应通过导尿 管灌入膀胱，并保留 0.5~2 小时。由于灌注治疗是一个需要反复操作并且带有侵入性的疗 法，中危患者术后一年可能面临约 18 次灌注，严重影响患者的治疗依从性和生活质量。 灌注易引发的尿急、尿频、尿痛等局部并发症以及骨髓抑制、肾功能不全等系统性的症状， 操作不当还可能引发感染。由于 TURBt 术后复发率高，部分患者即使通过一定时间的灌 注治疗，仍面临着对灌注药物耐药、反复复发和进展风险，在没有更多后续治疗措施可供 选择的情况下，最终依然需要根治性膀胱切除术进行治疗，切除后需外置尿袋生活，使患 者生活质量极度下降。因此针对 NMIBC 灌注复发患者避免或延迟膀胱切除的二线治疗， 以及替代侵入性的 TURBt 术后灌注的一线治疗，均存在较大未满足的临床需求。APL-1202 目前进行中的两项 III 期临床试验即针对上述二线和一线适应症，市场潜力巨大。
APL-1202 有望成为首个治疗 NMIBC 的口服靶向药
APL-1202 是 MetAP2 抑制剂，独特 PK 特性使药物在尿液中有较高浓度蓄积，保证 了药物的疗效和安全性。APL-1202 是一个可逆的 II 型甲硫氨酰氨肽酶（MetAP2）抑制 剂，APL-1202 通过对 MetAP2 的抑制作用，既可以抗肿瘤血管新生、诱导肿瘤细胞的凋 亡，还可以通过调节肿瘤免疫微环境而增强抗肿瘤免疫的功能。但是 MetAP2 酶在全身正 常组织中也有表达，而 NMIBC 的肿瘤位于膀胱黏膜层，药物难以在此停留，若通过提高 剂量来提高疗效，又容易造成全身性的不良反应。临床前及临床药代动力学研究显示，绝 大部分 APL-1202 口服后在血液中停留时间很短，能够快速富集在尿液中，在膀胱中有较 高浓度的蓄积，具有明显组织分布特异性。因此 APL-1202 对膀胱内肿瘤作用的同时，大 大减少了对正常组织的杀伤，在保证了药物的疗效的同时，能够实现良好的安全性。
全球 MetAP2 在研管线较少，仅有 APL-1202 针对膀胱癌。MetAP2 是一种负责将对 代谢、生长及增殖等细胞功能特别重要的一组新生蛋白质进行 N 端甲硫氨酸进行裂解的酶， 故而 MetAP2 具有疾病治疗的广谱性，在糖尿病、精神类疾病、肿瘤等多个不同的领域均 展示出了潜在疗效。目前全球在研管线中仅有公司的 APL-1202 针对膀胱癌，且是所有 MetAP2 抑制剂中唯一一款进入 III 期临床试验的产品，拥有较大的竞争优势。
II 期临床数据初步显示 APL-1202 疗效和安全性均优于化疗。2014 年 3 月公司开展 了一项口服 APL-1202 单药用于治疗化疗或卡介苗（BCG）灌注复发的高危 NMIBC 的中 国Ⅱ期临床试验（YHCT-1）。APL-1202 采用间隔性给药方式，治疗期间口服给药 12 周， 随访期间间隔 3 个月（7-9 月，13-15 月）连续给药。根据公司招股说明书， ①在 FAS（全分析）集中，39 例化疗灌注复发的高危 NMIBC 患者经 APL-1202 治疗 后 12 个月的无复发率为 51.3%，显著高于历史研究数据中化疗灌注 35%的无复发率，达 到了主要疗效终点指标。 ②次要疗效终点指标方面，APL-1202 治疗组受试者的中位无复发生存期（mRFS）>15 个月，明显长于化疗灌注治疗同一患者人群的 6.9 个月 mRFS 历史研究数据。同时，接受 APL-1202 治疗后，12 个月内无受试者进展为 MIBC，肌层浸润性进展率为 0；以化疗灌 注的历史研究数据作为对比，在未接受治疗的高危 NMIBC 中，5%-17%的患者在膀胱化 疗灌注后 12 个月内会发生肌层浸润。③安全性方面，APL-1202 发生率较高的 TRAE 主要是胃肠道紊乱（4.88%），包括腹 泻/呕吐和肠炎，且均未超过 CTCAE 2 级，安全性优于化疗灌注类药物。
NMIBC 二线适应症关键临床已进入尾声，有望 2023 年提交 NDA，成为首个二线治 疗方案。目前，公司正在进行 APL-1202 联合表柔比星治疗化疗灌注复发的中、高危 NMIBC（对比安慰剂+表柔比星）的中国关键性平行、随机、双盲 II 期临床试验 （YHCT-NIT-R1）。根据 insight 数据库，试验实际入组 359 名患者，按 1:1 比例入组。 APL-1202 用法为：50mg/片，餐后口服，每日三次，每次 250mg。前 12 周连续给药期间， 4 周给药后进行安全性观察，连续 12 周给药后如果未复发，则间隔性地给与 3 个月的连 续给药，持续至受试者出组、试验提前终止或至入组后 24 个月。表柔比星灌注在 TURBT 术后诱导期治疗为每周一次，连续 6-8 周，维持期为每月一次，直至第一次灌注给药后 1 年结束。试验主要终点为无复发生存期；入组后 12、18、24 个月时的无复发率和无进展率、临床受益率，以及无进展生存期和总生存期。试验已于 2019 年 9 月完成全部受试者入组，目前正在持续随访收集事件数。根据既往患者复发节奏，我 们预计 2023 年 Q1 完成试验、Q2 读出数据、Q3 申报 NDA，最快有望在 2024 年获批上 市。APL-1202 有望成为化疗灌注复发的中高危 NMIBC 患者（二线治疗）的首个治疗方案， 为灌注复发患者避免或推迟膀胱切除术提供了有效的治疗手段，市场潜力巨大。
NMIBC 一线适应症 III 期临床正在患者入组中，有望成为一线首个非介入式疗法。 APL-1202 单药口服治疗（对比表柔比星灌注）未经治疗的中危 NMIBC 的平行、随机、开 发中国 III 期临床试验（YHCT-NIT-R2）已于 2021 年 9 月开始入组患者，两个阶段预计总 共招募 800 名患者。第一阶段计划入组 200 名受试者（1:1），在 APL-1202 连续给药 6 个 月并完成访视（即第二次膀胱镜检查结束）后，进行期中分析，以决定是否进入第二阶段 临床试验。第二阶段计划入组 600 名受试者（1:1），APL-1202 连续给药，受试者，每 3 个月进行一次膀胱镜检查，如果受试者在治疗期（入组后 2 年）没有复发，将进入随访期， 每 6 个月进行一次膀胱镜检查，直至复发或整个临床试验结束。试验主要终点为无复发生 存期；次要终点为入组后 12、18、24 个月时的无复发率和无进展率、临床受益率，以及 无进展生存期和生存质量。目前患者正在入组过程中，我们预计将在 2024 年年中进行期 中分析，2026 年完成试验，在 2027 年获批上市。目前 TURBT 手术后患者仅有灌注治疗 选择，APL-1202 有望为这类患者提供更安全有效、依从性更好的口服非介入治疗方式。
国内尚无 NMIBC 靶向药物上市，APL-1202 竞争环境良好。目前 NMIBC 的 TURBT 术后药物治疗仍以灌注类药物为主，其中国内以化疗灌注为主，主要包括表柔比星、吡柔 比星、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素及吉西他滨等。据 insight 数据库统计，截至 2022 年 11 月，国内尚无针对 NMIBC 的靶向药物获批上市，有 8 款创新药物处于临床阶段， 其中 3 个为口服类药物，2 个为膀胱灌注类药物，3 个为以 PD-1 为靶点的注射类药物。除 APL-1202 外，其余药物二线治疗均是 BCG 失败的患者；辉瑞 PD-1 一线治疗亦是联用 BCG，但是我国目前 TURBT 术后灌注绝大多数采用化疗灌注，且 APL-1202 是其中在研 唯一一款口服单药一线治疗药物，患者覆盖面更广，竞争格局良好。
海外 K 药获批适应症范围有限，一线单药口服仍有广阔空间。2020 年 1 月 8 日，K 药获 FDA 批准治疗 BCG 无反应、高危性、伴有或不伴有乳头状肿瘤的原位癌（CIS）的 NMIBC、且不适合或不接受膀胱切除术的患者。因为原位癌在 NMIBC 患者中仅占 10%， 同时加上 BCG 无反应和高危的限制，实际 K 药覆盖的 NMIBC 患者群体非常有限，且存 在出现严重不良反应的患者。目前海外在研品种虽然较多，但大多数均为单药或联用 BCG 治疗 BCG 失败或无效的二线 NMIBC 患者，一线在研产品 VAX014 仍需通过膀胱灌注给 药，PD-(L)1 产品亦需联合 BCG 灌注，灌注本身的副作用和依从性问题仍未得到解决。 APL-1202 作为目前唯一在研的一线单药口服治疗 NMIBC 的药物，凭借其给药便利性、患 者依从性、疗效和安全性，在海外仍有广阔的市场空间。
APL-1202 联合 PD-1 有望为铂类不耐受 MIBC 患者提供全新新辅助治疗方案。罹患 膀胱癌的新发患者中，MIBC 约占 25%。相比于 NMIBC，MIBC 更可能扩散到身体的其他 部位，因此 MIBC 患者总体预后较 NMIBC 更差。根据 2022 年 CSCO 尿路上皮癌诊疗指 南，对于可耐受膀胱癌根治手术的患者，在耐受顺铂的情况下，新辅助化疗后行根治性膀 胱切除术是针对 MIBC 治疗的 I 级推荐治疗方案，常用化疗药物为吉西他滨+顺铂。由于顺 铂主要通过肾脏代谢，而很多膀胱癌患者存在肾功能不全，约 30%-50%的患者对顺铂不 耐受，缺乏可以获得生存获益的术前新辅助治疗方案。
APL-1202 MIBC 术前新辅助治疗已完成 II 期临床首例患者给药。根据公司公告， APL-1202 联合联合替雷利珠单抗（对比替雷利珠单抗单药）用于 MIBC 术前新辅助治疗 已获 FDA 和 CDE 批准在中美同步进行 I/II 期临床试验，计划国内外入组患者比例约 1:1。 APL-1202 的剂量爬坡阶段采用 3+3 设计。起始日剂量为 375 mg（125 mg，TID），并依 次爬坡至 750 mg（250 mg，TID）、1125 mg（375 mg，TID），每个治疗周期为 21 天， 共进行 3 个周期的治疗。替雷利珠单抗单次静脉注射给药 200mg，每个治疗周期为 3 周， 每个治疗周期的第 1 天给药，共给药 3 次。2022 年 11 月剂量递增阶段已完成，12 月完 成了 II 期临床首例受试者入组，主要终点为 pCR（病理学完全缓解）率。APL-1202 联用 替雷利珠单抗新辅助治疗铂类药物不耐受的 MIBC 患者，能够填补 MIBC 新辅助治疗领域 未被满足的临床需求。
铂类不耐受 MIBC 患者的新辅助疗法尚在探索阶段，疗效与安全性的平衡成为开发关 键。基于顺铂的新辅助化疗已成为 MIBC 患者的标准治疗，然后大量顺铂不耐受患者的存 在让新辅助治疗仍存在大量未满足的临床需求。‘Treatment of muscle-invasive and advanced bladder cancer in 2020’（Vaibhav G. Patel, William K. Oh, Matthew D. Galsky， DOI：10.3322/caac.21631）指出，卡铂+吉西他滨（GCA）的 pCR 率仅为 20-30%；三 药（紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡铂/吉西他滨）联合方案也未能证实可进一步提高 pCR 率， 相反血液学毒性更高。与此同时，以 PD-1/PD-L1 抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在新 辅助治疗上的研究取得了初步成果，然而部分疗法出现较多 3/4 级不良反应与患者停药， 如何平衡疗效与安全性仍是 MIBC 新辅助治疗的一大关键。
APL-1202 是在 JHU 机制研究基础上由公司推进研发的产品，拥有完善的专利护城河。 APL-1202 是公司在约翰·霍普金斯大学（JHU）药物新用途专利独占许可的基础上，由 公司研发团队开展了大量药物新作用机制研究、药效学研究、毒理研究、药学研究、转化 科学研究、适应症开发等工作，并基于这些研究成果将产品推进至临床试验阶段。公司拥 有 APL-1202 在中国、美国和欧洲的完善专利，为后续国际化提供了坚实的保障。专利许 可的具体情况如下： 2014 年 3 月，JHU 与公司签订了《专利独占许可协议》，约定 JHU 将其拥有的“喹 啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及 SIRT1 的抑制剂，以及治疗病症的方 法”（以下简称“APL-1202 化合物”）的中国专利独占许可给公司，授予公司在中国内地 和香港地区使用、制造和销售相关产品等的权利。协议有效期内，公司向 JHU 支付许可费1,000 美元，年使用费 2,000-7,500 美元不等（随时间递增），里程碑款项合计约 393.50 万美元。 2020 年 7 月，JHU 与公司签订了《专利独占许可协议》，约定将上述 APL-1202 化合 物美国专利和欧洲专利独占许可给公司，授予公司在美国及欧洲地区使用、制造和销售相 关产品等的权利。协议有效期内，公司向 JHU 支付许可费 1 万美元，年使用费 1-1.5 万美 元不等（随时间递增），里程碑款项合计约 422 万美元。
APL-1706 是全球唯一获批的辅助膀胱癌诊断或手术的显影剂类药物
APL-1706 使用后在特定的蓝光照射下，肿瘤病灶会清晰地显示出与正常组织显著不 同的红色荧光。海克威®（APL-1706）是目前全球唯一获批的辅助膀胱癌诊断或手术的显 影剂类药物，在欧洲泌尿外科协会（EAU）、美国泌尿外科协会（AUA）和英国国家卫生 与临床优化研究院（NICE）等推荐的 NMIBC 指南中均作为膀胱癌诊断的一线用药。 APL-1706 的活性成分是 5-氨基酮戊酸己酯（HAL），APL-1706 经膀胱灌注后进入膀胱黏 膜细胞内，其活性成分 HAL 被分解成 5-氨基酮戊酸（ALA）。ALA 为亚铁血红素生物合成 过程中的一种内源性物质，在细胞内可转化为原卟啉 IX（PpIX）。与正常尿路上皮细胞相 比，PpIX 在肿瘤细胞中优先蓄积。用波长在 360nm 至 450nm 之间的蓝光激发后，富集 了 PpIX 的肿瘤细胞因此显示红色荧光，与背景为深蓝色的正常组织形成鲜明对比，从而 提高了膀胱癌的检出率。
白光膀胱镜检查具有局限性，APL-1706 用于蓝光膀胱镜能够有效提高膀胱癌检出率。 目前临床使用最为广泛的是白光膀胱镜，但白光膀胱镜检查有一定局限性，往往难以发现 微小的乳头状肿瘤或者扁平的原位癌，可能导致肿瘤漏检、检出不完全、TURBT 边缘不 清晰，这些问题会导致肿瘤未能完全切除，从而增加复发的风险。APL-1706 用于蓝光膀 胱镜诊断时，由于肿瘤组织与健康组织分界清晰，可以帮助医生更加快速、准确地做出判 断，有效提升膀胱癌的检出率。根据公司招股说明书，APL-1706 联合蓝光膀胱镜使用与 单独使用白光膀胱镜相比，对膀胱乳头状癌的检出率显著提高 24.9%，其中对原发患者提 高 20.7%，对复发患者提高 27.7%；CIS 检出率提高了 26.7%，其中对原发患者提高 28.0%，对复发患者提高 25.0 %。
公司引进 APL-1706 中国权益，目前正在开展桥接试验，有望 2023 年提交 NDA。2021 年 1 月，Photocure 与公司签订协议，指定公司在中国大陆和中国台湾地区独家注册和商 业化 APL-1706 产品。协议首付款 75 万美元，里程碑款项合计约 140 万美元，协议初始 有效期至 APL-1706 上市销售满五年，到期后将自动续期两次，每次延长二十四个月。2022 年 2 月，APL-1706 获批开展 III 期桥接随机、平行、开放临床试验，以探讨 APL-1706 联 合蓝光膀胱镜对比白光膀胱镜对 NMIBC（CIS、Ta、T1）额外检出率及安全性。2022 年 11 月，试验已完成首例受试者入组。试验计划入组 90 余例患者，由于试验无需随访等待复发，使用后对比检出率即可，我们预计有望 2023 年完成试验并提交 NDA，最快 2024 年获批上市。
UroViu 膀胱软镜为患者提供更安全舒适的膀胱镜检体验
传统膀胱硬镜依从性差且有感染风险，UroViu 膀胱软镜将显著提高患者舒适度和安 全性。膀胱镜检查是诊断膀胱肿瘤的金标准，在膀胱肿瘤的诊断、筛查、手术和随访阶段 均有广泛使用。由于膀胱镜需要经尿道至膀胱进行检查，硬镜镜体比较坚硬、且不能弯曲， 使用时患者舒适性较差，并且硬镜重复使用的过程中若消毒不干净容易出现交叉感染。膀 胱软镜镜体较柔软，且较膀胱硬镜细，对尿道刺激作用轻，患者检查过程中更容易耐受， 一次性使用也能够避免重复使用中的潜在感染。同时膀胱软镜的检查时间比膀胱硬镜短， 医生使用更加便捷。此外，台式膀胱硬镜目前多从国外史赛克、奥林巴斯等厂家进口，单 台设备高达数百万元；而膀胱软镜整个手柄仅需 5000 美元，更加经济实惠。
公司引进的 UroViu 膀胱软镜已在博鳌先行使用，我们预计 2023 年在国内正式获批。 2021 年 5 月，UroViu 与公司签订经销协议，指定公司在中国（包括中国大陆、香港、 澳门、台湾）独家注册和商业化一次性软性膀胱镜产品。该协议在各授权区域内的有效期 至产品上市销售后满五年。2022 年 6 月，Uro-G 和 Uro-3500 获批在海南人民医院乐城院 区先行使用；7 月 Uro-3500 注册申请获 NMPA 受理；8 月 Uro-G 和 Uro-3500 在海南博 鳌完成首次使用。我们预计 UroViu 系列产品将在 2023 年正式在国内获批。
多产品围绕膀胱癌打造诊疗一体化解决方案
以 APL-1202 为核心的膀胱癌诊疗一体化解决方案正逐步落地。在发展战略上，公司 差异化地选择了泌尿生殖系统疾病作为核心聚焦领域，深度挖掘该领域未被满足的临床需 求，从而开发出具有全球竞争力的创新产品，并以膀胱癌作为首个重点市场，以自主产品 APL-1202 为核心构建了优势产品组合，形成了从诊断到治疗到随访全流程的诊疗一体化 解决方案。诊疗一体化的形成将能够提升产品管线的多元化和协同性，有利于各产品线进 行协同销售推广；同时为医生和患者提供覆盖疾病全流程的优势产品组合，树立公司在泌 尿生殖市场的领导地位。
自主搭建“泌医荟”线上平台，为医生提供全病程管理服务。公司打造的专业医生服 务平台“泌医荟”，将线上疾病管理与线下医院科室诊疗服务一体化结合，为医生提供全 病程管理服务，推动创新药械诊疗惠及更多患者。其中“交流研讨”板块包括手术视频、 会议预告、名家视角、病例讨论四部分，为医生持续科普和教育 TURBt 手术、蓝光技术、 膀胱软镜等与公司产品系列相关的内容；“学术专区”则不断更新膀胱癌的最新诊疗技术， 持续为医生提供优质的学术服务。
宫颈癌前病变人数众多，HSIL 目前首选为手术治疗
宫颈癌前病变人数久居高位，HSIL 的治疗对宫颈癌防治有重要意义。宫颈癌发生在 子宫颈，主要由持续的高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染引起，多发于 40-60 岁女性。宫 颈癌的发病特点是要经历癌前病变，这一阶段常因高危型 HPV 持续感染子宫颈上皮细胞 导致。通过细胞学和组织病理学诊断分类，宫颈癌前病变可分为宫颈低级别鳞状上皮内病 变（LSIL）和宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL），其分级采用采用宫颈上皮内瘤变（CIN） 三级分类法，CIN1 为 LSIL，CIN2 和 CIN3 为 HSIL。其中，HSIL 多为高危亚型 HPV 的 持续感染所致，约 20%的 HSIL 可能在 10 年内进展为浸润性宫颈癌。因此，对于宫颈癌 前病变的早期筛查和治疗尤为重要，尤其对 HSIL 患者的干预治疗对于宫颈癌的防治具有 重要意义。 据弗若斯特沙利文的预测（转引自公司招股说明书），2020 年全球约有 1400 万人患 有 HSIL，预计到 2030 年将增长到 1600 万人；2020 年中国约有 210 万人患有 HSIL，预 计到 2030 年将增长到 220 万人。若按照统计数据测算，2020 年我国女性人数为 6.87 亿 人；根据国家统计局人口抽样调查样本数据，20-64 岁女性占比（2019 年）为 34.20%（宫 颈癌筛查建议 20-65 岁）；根据《中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识》，HSIL 在人群中平均检出率为 0.45%，据此测算 HSIL 人数约为 204.04 万人。
HPV 疫苗接种率仍然较低，反映到患病人数下降仍需较长时间。HPV 疫苗是针对 HPV 病毒感染导致的宫颈癌的重要的预防方式，我国目前已陆续有 2 价/4 价/9 价 HPV 预防性 疫苗获批上市。然而，据公司招股说明书，根据过往 HPV 疫苗批签发数量测算，截至 2020 年底 HPV 疫苗在 APL-1702 适用人群中的接种渗透率尚不足 2%。我国尚未将 HPV 疫 苗纳入国家免疫规划（NIP），而日本、香港等非 NIP 国家或地区的 HPV 疫苗渗透率均未 超过 10%，HPV 疫苗的接种对宫颈癌前病变基础人群的影响程度有限。并且，HPV 越早 接种保护效果越好，世界卫生组织推荐的最佳接种年龄是 9 至 14 岁。据 Lancet 的文献报 道，16-18 岁、14-16 岁和 12-13 岁接种者的宫颈癌发病率分别降低 34%、62%和 87%，CIN3 发病率分别降低 39%、75%和 97%。而根据“Histopathologic follow-up and HPV test results with HSIL Papanicolaou test results in China's largest academic women's hospital（Tao X, Austin RM, Zhang H, et al. Cancer Cytopathol. 2017 Dec; 125(12): 947-953）”，HSIL 患者的平均年龄为 42.5 岁，因此当前接种最佳年龄段的 女性能够反映到 HSIL 患者数量的减少仍需超过 10 年的时间。
HSIL 目前首选手术治疗，宫颈器质性损伤易造成妇女早产、流产。《中国子宫颈癌筛 查及异常管理相关问题专家共识》指出，非妊娠期宫颈 HSIL 患者优先选择宫颈切除手术 治疗，最常见的治疗方式包括宫颈环形电切术（LEEP）和冷刀锥形切除术（CKC）。其中， LEEP 最常见的并发症为术中、术后出血，另外手术可能会导致盆腔感染、宫颈瘢痕、早 产及剖宫产风险增加等远期不良预后。CKC 是最早应用于临床的传统锥切方法，相比 LEEP 具有操作复杂、术中及术后易出血、易感染、术后宫颈管狭窄等缺点。对于可疑浸 润面积较大，或移行带延伸到宫颈管内较深的情况，手术切除厚度大、切除部分体积所占 比例高，对妊娠有一定影响，容易造成流产、早产、分娩时易致宫颈裂伤等不良结局。
HSIL 在育龄期妇女占比近三成，亟待无创治疗方案保持宫颈结构和功能完整。目前 推荐的 HSIL 治疗方案 LEEP 和 CKC 均对妊娠结局有一定影响，尤其是增加了早产和流产 风险。因此对于有生育要求的育龄期女性及孕期女性患者来说，临床医生会酌情考虑患者 妊娠计划，谨慎决定是否进行手术治疗或酌情延后手术治疗时间。复旦大学妇产医院对该 单位 2011-2015 年近 90 万例就诊女性宫颈细胞学 HSIL 报告率进行了研究，结果发现 HSIL 的检出率随年龄增加而逐渐升高，其中 20-40 岁年龄段的育龄 妇女 HSIL 检出率为 0.32%，HSIL 患病人数占到所有年龄段的 41.3%。我们预计，尽管年 龄女性进行筛查的比例更高，育龄期妇女的实际 HSIL 患病人数仍将占到所有年龄段的约 30%。因此，对于已诊断患有宫颈癌前病变的、有生育要求的患者，探索更低风险的宫颈 癌前病变治疗和处理手段对于减少妊娠流产和早产具有重要临床意义。
创新光动力药械组合产品 APL-1702 为 HSIL 患者带来非手术治疗新选择
APL-1702 是集药物和器械一体化的创新光动力疗法产品，通过活性氧和抗原刺激两 条途径杀死病变细胞。APL-1702 活性成分是 5-氨基酮戊酸己酯（HAL），细胞吸收性比 ALA 更好，进入细胞后被分解成 ALA。ALA 为亚铁血红素生物合成过程中的一种内源性物 质，在细胞内可转化为原卟啉 IX（PpIX），即光活性卟啉（PAP）。PAP 在细胞内的合成 量与细胞的代谢程度成正比。由于感染 HPV 病毒的病变细胞或癌前病变细胞的代谢比正 常细胞快，而病变细胞有限的酶难以将 PAP 充分转化为亚铁血红素，从而导致 PAP 在病 变细胞中积聚。PAP 经过特定波长的光波照射后被激活，激活的 PAP 与组织氧作用生成 活性氧，后者诱导病变细胞凋亡、坏死，从而消灭病变细胞。另外，细胞在凋亡过程中释 放 HPV 抗原，刺激宿主免疫系统，进而增加了 T 淋巴细胞水平，帮助杀死感染 HPV 的细 胞。
APL-1702 使用简单、操作方便，且不会对宫颈造成任何损伤。治疗时，医生将 APL-1702 的药物软膏施于器械装置上，并将装置置于患者的宫颈口。药物在预先设置的 时段内（5 小时），被病变细胞吸收并代谢成用于光动力治疗的分子，之后产品内置光源会 自动打开，用以激活光动力治疗分子，其经过化学反应形成的产物对肿瘤细胞具有杀伤作 用，从而起到治疗效果。在完成设定时长光照后（4.6 小时），内置光源自动熄灭，治疗过 程结束。患者在医院完成装置放置之后即可离院，整个治疗期间患者可自由活动，生活不 受任何影响，治疗结束后患者可自行通过预留在体外的线取出装置。
公司引进 APL-1702 全球权益，国际多中心 III 期临床稳步推进。2019 年 7 月， Photocure 与公司签订了《许可协议》，授予公司 APL-1702 相关专利技术、专有技术、产 品商标等的独占许可，许可公司在全球范围内对 APL-1702 进行开发、制造及商业化。公 司需向 Photocure 支付首付款 500 万美元、研发里程碑款项合计约 7,025 万美元、销售里 程碑款项合计约 19,000 万美元。协议有效期自 APL-1702 的相关专利权或独家许可权利 失效及上市销售满十年后截止。
目前 APL-1702 正在开展一项评估 APL-1702 的疗效及安全性的随机、双盲、前瞻性、 安慰剂对照国际多中心 III 期临床研究。试验共招募 396 例受试者，按照 2:1 的比例将受试 者随机分配至治疗组或安慰剂组，主要疗效终点和安全性终点分别为首次治疗后 6 个月时 的应答者比例和首次治疗后6个月内不良事件患者的比例，其中应答者定义为经 APL-1702 治疗后组织病理学正常或转变为 LSIL 且基线 HPV 清除的受试者。如第一次治疗后 3 个月 时的细胞学检查结果是 LSIL 或 HSIL，则对其给予第二次治疗。所有受试者都在第一次治 疗后 6 个月时评价主要疗效和安全性。另外，所有治疗组的受试者都将进入一项开放性研 究，即接受额外 6 个月的访视，并在第 12 个月时评价疗效和安全性。2022 年 7 月试验已 完成全部受试者入组，根据试验方案我们预计将在 2023 年 7-8 月完成试验，Q3 有望读出 数据，2024Q1 提交 NDA，最快 2025 年上半年获批上市。
HSIL 治疗竞争格局良好，市场空间广阔
HSIL 国内在研仅三家，APL-1702 适用范围更广、进度更快。目前国内进入临床阶段 的治疗 HSIL 创新产品仅有三款，除 APL-1702 外还有复旦张江的 ALA 和东方略生物引进 的 VGX-3100。APL-1702 活性成分是 HAL，相比复旦张江产品的 ALA，增加了透皮吸收 性；并且复旦张江产品适应症为中重度宫颈上皮内瘤变（CIN2 蛋白阳性且高危 型 HPV 感染，APL-1702 适用于 CIN2、CIN3 患者，且适用于所有 HPV 亚型感染的人群， 范围更广；此外，公司药械一体化的设计更便于宫颈的给药和吸收。VGX-3100 是东方略 生物从 Inovio 引进的 DNA 基因治疗的疫苗，使用时 DNA 疫苗需肌肉注射，并依赖外部设 备电脉冲仪进行细胞内递送，给药便利性较差，且有注射部位疼痛的不良反应；并且治疗 性疫苗临床试验周期较长。
海外 HSIL 治疗产品多在临床早期，APL-1702 自身优势有助于实现国际化。海外目 前尚无针对宫颈癌癌前病变的新药获批上市，产品均处于临床阶段且在研厂家较少。Inovio 的 DNA 疫苗 VGX-3100 进入临床 III 期，但是 2022 年 FDA 推荐其正在进行的 REVEAL2 试验作为一项探索性研究来评估生物标志物阳性人群，然后在生物标志物阳性人群中进行 1-2 个额外的对照试验以支持 NDA，为其顺利上市蒙上了阴影。除 VGX-3100 外，其余产 品均在 I/II 期临床阶段，多数产品主推适应症仍是 HPV 感染的宫颈癌，针对癌前病变的治 疗尚在探索之中。此外，海外在研产品中仅有公司一款产品是通过光动力疗法药械一体化 给药，患者完全无创、无介入，有望在众多注射类产品中为患者提供依从性更好的差异化 解决方案。
APL-1501：具有缓控释特性的二代APL-1202 口服药
APL-1501 为前药分子设计，缓控释特性有望减少患者的服药频率。APL-1501 是公 司基于 PADD 技术平台特有的定向寡肽转运体（PEPT1）底物前药分子设计，并在制剂 设计环节运用了缓释技术。APL-1501 在胃肠道吸收和肝脏代谢过程中，经水解酶作用可 迅速且完全转化成 APL-1202 化合物。APL-1501 通过延缓药物释放，延长在体内的有效 药物浓度的时间，以期达到提高药效的目的。同时，APL-1501 在胃肠道稳定且不具有生 物活性，有望降低胃肠道副作用，从而提高产品的安全性。此外，APL-1501 的缓控效果 预计可以减少患者的服药频率，从而提高患者服药的依从性。在比格犬中的 PK 试验表明， 给药 APL-1501 缓释制剂后血浆中的 APL-1202 的 Cmax明显降低而 AUC 不变，药物有效 浓度的暴露时间从 2~3 小时延长到 4~6 小时，即 APL-1501 的一天两次（BID）给药方式 与 APL-1202 的一天三次（TID）给药方式在比格犬体内实现了生物等效，可以达到提高 患者用药便利性和依从性的目的。
APL-1501 正在澳大利亚进行临床 I 期试验，未来有望实现和 APL-1202 的更新换代。 公司目前正在澳大利亚开展的一项 APL-1501 的 I 期临床试验（YHGT-PN-01），主要评估 APL-1501 的安全性、耐受性和药代动力学。由于 APL-1501 即为 APL-1202 的前药设计， 在体内体现出和 APL-1202 一致的抗肿瘤作用机理；但由于其缓控释特征改变了其 PK 特 性，有望实现一日两次甚至一次给药，提高患者的依从性，未来有望与 APL-1202 更新迭 代，占领更多的膀胱癌市场。
APL-1401：全球首个进入临床阶段用于治疗 IBD 的靶向 DBH 药物
APL-1401 是全球首个进入临床阶段用于治疗 IBD 的靶向 DBH 药物，用于治疗炎症 性肠病。APL-1401 是公司基于 TIMN 技术平台自主研发的一种具有全新作用机制用于治 疗自身免疫疾病的临床前候选化合物，是一种多巴胺β-羟化酶（DBH）抑制剂，能够提高 多巴胺（DA）并降低去甲肾上腺素（NE）浓度，使肠道免疫稳态恢复正常。APL-1401 在炎症性肠病等多种自身免疫疾病模型中可显著延缓疾病进展。同时，在自身免疫疾病动 物模型中机制探索发现，APL-1401可通过降低外周血及淋巴结中促炎因子如 IL-17A、TNFα及 IFN-γ等控制疾病进展。2022 年 11 月，APL-1401 获 FDA 批准开展临床试验，用于 治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎。
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