一、什么是连续性反应？——关键字：流动化学、连续性反应、连续化生产
什么是连续性反应？指通过泵输送物料并以连续流动模式进行化学反应的技术。微反应器（Microreactor，利用精 密加工技术制造的特征尺寸为10~300um的微型反应器）通常作为连续流反应器（Continuous Flow Reactor）使 用（相对于间歇式反应器即Batch Reactor）。 发展历史：化学领域十大新兴技术连续流反应技术起源于20世纪90年代，是在化工、能源、环境、材料等诸多过程 工程领域发展出的新型技术装备系统, 具有小体积、低能耗、高收率等性能。在深化微尺度基本规律认识推动下，21 世纪初的十年连续流系统得到了快速发展，至今已被广泛地应用于化学、生物、材料、能源、环境等诸多相关领域 的研究和生产中, 发展前景广阔。
连续性反应是合成化学家的工具箱：用于合成反应的典型连续流装置可分为八个基本区域：流体和试剂递送、混合、反应器、淬灭、压力调节、收集、分析和纯化。流体和试剂递送：相应进料通过流体和试剂递送系统准确进入流动系统；混合过程、反应器单元：进料在进入发生化学反应的反应器单元前通过专用装置进行混合；淬灭模块：该核心单元直接连接到淬灭模块从而精确控制停留时间；压力调节、收集过程：压力调节器用于实现高压状态，该 模块通常位于产品流的最终收集前；分析和纯化：可以应用多种分析工具以及连续纯化模块。
连续性反应相较于传统釜式反应优势明显：微反应器具有与大反应器完全不同的几何特性：狭窄规整的微通道、非 常小的反应空间和非常大的比表面积，适用于放热剧烈、反应物或产物不稳定、反应物配比要求很严的快速反应、 纳米材料和需要产物颗粒均匀分布的固体生成反应等。1）高温高压条件下的更优反应窗口；2）大幅缩短批次单元 操作所需时长；3）大幅提升药品生产效率、降低生产成本；4）绿色合成路线，极大减少“三废”生成；5）在单 抗（mAb）生产环节具备显著成本优势。
二、连续性技术：生物制品工业化生产的未来
连续性技术：生物制品工业化生产的未来。集成化连续化生产成为工艺发展轨迹上的重大变革，朝着高集约化、更 小设备、最大产能利用率和更小加工批次方向发展。 全球连续性技术市场持续扩张，微化工设备供应商多分布在欧洲。根据QYResearch数据，2019年全球流动化学市 场规模约为1.03亿美元，预计2025年将达2.18亿美元，2019-2025年该市场规模年复合增长率高达13.3％，其中制 药行业或将成为市场规模增速最快的细分领域。1990s以来，美、德、英、法、日等发达国家相继开展了微化学工 程与技术研究，目前全世界已有超过50家微化工技术与设备供应商， 其中欧洲企业占约60%。
使用连续化生产工艺的药品加速获批上市。近年来，连续性制造技术在制药行业受到极大关注和发展，药品生产将 从传统批次生产模式向前瞻性的连续化生产模式发生转变。自2015年FDA首次批准连续化生产工艺申请以来，多项 使用连续化生产工艺的口服固体制剂获批上市，截至2021年底共有获批上市品种9个，生产工艺包括连续湿法制粒 、连续干法制粒、连续直接压片等。
使用连续化生产工艺的药品全球监管趋于完善。国际人用药品注册技术协调会（ICH）2018年起逐步推进指南制定 工作，2021年7月27日签署Q13指南第2阶段文件并由ICH监管成员发布以征求公众意见，对于药品连续化生产发展 具有里程碑意义；此外，FDA、EMA、MHRA、PMDA等均出台相关监管政策以鼓励药品生产方式的持续创新。 2021年，《“十四五”医药工业发展规划》指出围绕原料药生产中应用面广的绿色生产技术， 如微反应连续合成、 生物转化、 手性合成、 贵金属催化剂替代、 电化学反应、 合成生物技术、 低 VOCs 排放工艺设备等开展绿色生产 技术应用示范项目，为连续性反应的大规模推广打开长期空间。
技术壁垒：由自主研发能力+解决工艺难点+难度反应场景等决定。1）自主研发能力：据凯莱英官网披露，全球目 前已有60余家医药企业涉足连续反应生产，其中近80%企业将该技术运用于化学小分子领域。2019年近400项在美 递交申请或被批的相关专利中，多项来自AbbVie和Eli Lilly等大型药企，我国亟需具有自主研发实力的CDMO公司 开创更绿色、安全、可靠的绿色制药技术。2）工艺开发难点：连续性反应能否真正成为药物合成的通用方法仍面临 巨大挑战；3）难度反应场景：连续性反应拓展了传统反应器的性能，尤其增强了传质和换热效率，即使在极端处理 条件和涉及有害试剂时也可进行安全操作，能否在难度反应场景中成功应用连续性技术，也是相关企业关键技术壁 垒之一。
1.1、什么是连续性反应？——关键字：流动化学、连续性反应、连续化生产
连续性反应（Continuous Process），又称为“流动化学”（Flow Chemistry）：指通过泵输送物 料并以连续流动模式进行化学反应的技术。微反应器（Microreactor，利用精密加工技术制造的特征尺 寸为10~300um的微型反应器）通常作为连续流反应器（Continuous Flow Reactor）使用（相对于 间歇式反应器即Batch Reactor）。流动化学在石油化工行业的大宗化学品生产中已是非常成熟的技术 ，但在药物合成等精细化工行业尤其是实验室研发阶段还是相对较新的概念。
1.2、连续性反应发展历史：化学领域十大新兴技术
连续流反应技术起源于20世纪90年代，是在化工、能源、环境、材料等诸多过程工程领域发展出的新 型技术装备系统, 具有小体积、低能耗、高收率等性能。2000年后得以快速发展，关于微尺度下基本流 动规律的研究特别是多相微流动规律的研究，是认识微化工基本原理、发展微化工技术的关键。在深化 微尺度基本规律认识推动下，21世纪初的十年连续流系统得到了快速发展，至今已被广泛地应用于化 学、生物、材料、能源、环境等诸多相关领域的研究和生产中, 发展前景广阔。
1.3、连续性反应基本模块：合成化学家的工具箱
连续性反应作为一种模块化技术，为合成化学家提供了工具箱。用于合成反应的典型连续流装置可分为八 个基本区域：流体和试剂递送、混合、反应器、淬灭、压力调节、收集、分析和纯化。 流体和试剂递送：相应进料通过流体和试剂递送系统准确进入流动系统；混合过程、反应器单元：进料在 进入发生化学反应的反应器单元前通过专用装置进行混合；淬灭模块：该核心单元直接连接到淬灭模块， 从而精确控制停留时间；压力调节、收集过程：压力调节器用于实现高压状态，该模块通常位于产品流的 最终收集前；分析和纯化：可以应用多种分析工具以及连续纯化模块。
1.4、连续性反应相较于传统釜式反应优势明显
微反应器具有与大反应器完全不同的几何特性：狭窄规整的微通道、非常小的反应空间和非常大的比表面 积。传统混合过程依赖层流混合和湍流混合；微化工系统中，微反应器及其他微通道设备通道特征尺寸（ 当量直径）是微米级，雷诺数≪2000，流动多呈层流，因此微流体混合很大程度上基于扩散混合而不借助 于湍流。传输现象主要由扩散决定，对于扩散限制的反应，其反应时间与限速距离的平方成正比，因此， 将一个在直径10cm烧瓶中的反应改为直径100um微反应器中进行，其反应耗时可以缩短至百万分之一。
2.1、连续性技术：生物制品工业化生产的未来
集成化连续化生产成为工艺发展轨迹上的重大变革，朝着高集约化、更小设备、最大产能利用率和更小加 工批次方向发展。20世纪90年代，稳定蛋白质生产的主导设计主要基于10-20kL不锈钢生物反应器和大容 量纯化柱；十年后，生物技术公司开始转向更小（如2kL）的生物反应器和更高频率、更小加工批次的色谱 柱。近年来，产品滴度和细胞生产力不断提高，设备和批次规模趋于减少，而加工频率不断增加，呈现出 集成化连续性加工的渐进趋势；在未来，工厂的新设施设计或将围绕完全连续化生物制造展开。
2.2、全球连续性技术市场持续扩张，微化工设备供应商多分布在欧洲
连续性 技术市 场受 日益增 长的 对可持 续设备 、节 能设备 及安 全灵活 的工 艺需求 的持续 推动 ，根据 QYResearch数据，2019年全球流动化学市场规模约为1.03亿美元，预计2025年将达2.18亿美元，2019- 2025年该市场规模年复合增长率高达13.3％，其中制药行业或将成为市场规模增速最快的细分领域。
2.3、使用连续化生产工艺的药品加速获批上市
FDA定义的新兴制药技术包含原料药（活性成分）、药物制剂的连续性制造，基于模型的连续性制造控制 策略、连续无菌喷雾干燥、生物制品小型连续性制造平台等多项技术。近年来，连续性制造技术在制药行 业受到极大关注和发展，药品生产将从传统批次生产模式向前瞻性的连续化生产模式发生转变。随着质量 源于设计（QbD）理念在制药研发和生产中深入应用，以及过程分析技术（Process Analysis Technique ，PAT）的进步，药品连续化生产具备了实现的基础。
2.4、使用连续化生产工艺的药品全球监管趋于完善
国际人用药品注册技术协调会（ICH）：ICH较早前即倡导秉持QbD原则的连续化生产技术，已发布的系列 指南如Q8、Q9、Q10、Q11及Quality-IWG均为制药行业QbD的范围和定义提出了要求。连续化生产工 艺的开发过程基于对产品和工艺过程更深入的理解，且需要更先进的生产控制手段以提升药品质量，因此 ICH认为，连续化生产是QbD理念的完整体现。2018年，ICH开始逐步推进指南制定工作，目前已有11家 监管机构和行业组织加入该工作组。2021年7月27日，ICH签署Q13指南第2阶段文件，并由ICH监管成员 发布以征求公众意见，对于药品连续化生产的发展具有里程碑意义。
2.5、我国连续制造工艺迎来政策风口
连续性制造国产替代步伐正在加速。工业和信息化部、生态环境部、国家卫生健康委员会、国家药 品监督管理局等多部门纷纷发布政策，提出加快技术创新和应用，推广微通道、连续反应等绿色工 艺，突破一批关键核心绿色技术， 为医药行业健康高质量发展提供了政策保障。
2.6、技术壁垒：自主研发能力+解决工艺难点+难度反应场景等共同决定
自主研发能力：基于连续流技术的自主反应开发和优化平台改变了化学工艺的开发，据凯莱英官网 披露，全球目前已有60余家医药企业涉足连续反应生产，其中近80%企业将该技术运用于化学小分 子领域。2019年近400项在美递交申请或被批的相关专利中，多项来自AbbVie和EliLilly等大型药 企，我国亟需具有自主研发实力的CDMO公司开创更绿色、安全、可靠的绿色制药技术。
工艺开发难点：连续性反应能否真正成为药物合成的通用方法仍面临巨大挑战：1）相对于系统性 间歇工艺过程，流动化学工艺处于起步阶段，能提供参考的成功案例有限；2）工艺过程如可操作 性和经济性来看，流动化学目前并无绝对优势；3）许多已知间歇工艺转换为流动工艺必须进行较 大调整，如有固体物料参与或产生的工艺过程，涉及高粘度物料或中间体的反应等；4）连续性反 应仍需不断创新的理念和设备才能实现进一步突破。
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