泽璟制药已成功建立了两个特色核心技术平台，即小分子药物研发及产业化平台、 复杂重组蛋白新药和抗体新药研发及产业化平台。依托这两个技术平台，公司开发 了丰富的产品管线，覆盖肝癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、鼻咽癌、骨 髓增殖性肿瘤等多种癌症和血液肿瘤，出血、免疫炎症性疾病、肝胆疾病等多个差 异化的治疗领域。
1.1 股权结构清晰
公司股权结构清晰。控股股东为 ZELIN SHENG（盛泽林），实际控制人为 ZELIN SHENG（盛泽林）、陆惠萍。 截至 2022 年 9 月 30 日，ZELIN SHENG（盛泽林）直接持有公司 20.8%的股份、 陆惠萍直接持有公司 5.26%的股份；ZELIN SHENG（盛泽林）通过昆山璟奥控制 公司 0.71%股份，陆惠萍通过宁波泽奥和宁波璟晨分别控制公司 6.88%和 1.63% 的股份。通过上述方式，上述一致行动人共拥有公司 35.28%表决权。
1.2 领先的核心技术平台
一、小分子新药研发平台
小分子药物研发和产业化平台是公司小分子新药研发的基础。公司核心技术之一是 全球领先的药物稳定技术，即利用氘-碳键远较氢-碳键稳定的化学物理特性，通过 将待研化合物分子特定代谢位点的氢-碳键改为氘-碳键，从而可能获得药效更优、 和/或药代性质更佳、和/或不良反应发生率更低的专利新化合物，有效地保证新药 开发的成功率。同时，公司亦积极采用构效关系筛选、计算机辅助模拟设计、新晶 型等多种精准新药研发技术开发具有自主知识产权的小分子新药。
二、重组蛋白新药和抗体研发平台
多数重组治疗性蛋白质是复杂的修饰蛋白，其生产工艺复杂、极具挑战性。公司 利用其复杂重组蛋白新药研发及产业化平台，成功研发了重组人凝血酶、注射用 重组人促甲状腺激素等复杂蛋白质药物和双特异性抗体 ZG005。产品发展的目标 是成为国内领先。
GENSUN 建立了研发先进水平肿瘤免疫治疗抗体药物的技术能力，包括全新人 源化治疗抗体的发现、复杂双特异和三特异抗体分子的基因工程改造，以及通过 体外、体内的分析测试筛选和鉴定候选药物，从而拥有端到端（END-TO-END） 的蛋白质治疗药物发现和优化能力，可以识别出高潜力靶点及其组合的成功机会， 有望获得最佳候选药物及全球知识产权。这些抗体新药也可与公司的小分子靶向 新药形成极具潜力的产品管线组合。
1.3 在研管线丰富
公司在肿瘤、出血及血液疾病、免疫炎症性疾病和肝胆疾病等多个差异化的治疗领 域拥有丰富的产品管线 2021 年 6 月，公司产品多纳非尼片一线治疗晚期肝细胞癌获得上市批准; 2022 年 8 月，多纳非尼片治疗进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化 型甲状腺癌获得上市批准。 截至目前，拥有 16 个主要在研药品的 42 项主要在研项目，其中，除多纳非尼片 外，3 个在研药品（重组人凝血酶、盐酸杰克替尼片和注射用重组人促甲状腺激 素）的 8 项适应症处于新药上市申请、III 期或注册临床试验阶段，6 个在研药品 处于 I 或 II 期临床试验阶段（杰克替尼乳膏、奥贝胆酸镁片、ZG19018 片、ZG005 粉针剂、奥卡替尼胶囊和注射用 ZGGS18），6 个在研药品处于临床前研发阶段， 较公司首次公开发行股票时增加数项新的在研项目。 同时，公司子公司 GENSUN 将 GS02 (TIGIT 单抗) 及 GS19(PD-L1/TGF-β 双 特异抗体)项目的大中华区权益分别授权予齐鲁制药、开拓药业。
氢( Hydrogen，H) 在元素周期表中排第一位。氘(Deuterium，D)是氢的稳定性非放 射性同位素。由于氘和氢的原子质量相差显著，碳和氘形成的键会在较低的频率上 振动，其零点基础能量比相应的碳氢键能量要低，而他们的过渡态活化能是相近的， 所以使碳氘键断裂要比使碳氢键断裂需要更多的能量。氘代药物是指对某种药物分 子上特定位点进行一个或多个氘-氢原子替换所获得的药物，其中应用最广泛的是 碳-氢键替换成为碳-氘键。
50 多年前，科学家首次发现氘修饰化合物可限制其在动物体内的代谢，主要就是因 为碳-氘键在体内经肝药酶代谢的过程相比碳-氢键需要更高的能量。后续更多的研 究进一步发现，氘代化可能会改变药物代谢，明显改善药代动力学(PK) ，有效地 降低药物代谢速度，有助于延长其半衰期、降低毒性、改变分子手性或增加分子稳 定性等，从而减少给药频率和剂量，同时提高生物活性、临床疗效、安全性和耐受 性。
目前，国内外已有多家制药企业正在积极开发氘代药物，其中甲磺酸多纳非尼 (Donafenib mesylate)，即氘代索拉非尼，是第一个完成了与阳性标准治疗药物索 拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌随机对照、单药头对头比较的 III 期注册临床研究， 且达到研究主要终点和具有生存优势的国家 1 类新药，并且成为国内甚至全球首个 获批上市的氘代抗肿瘤药物。
多纳非尼的氘代化取代位点涉及药物的氧化、酰胺水解、去甲基和葡糖醛酸化等多 个代谢途径。多纳非尼既可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体 (PDGFR) 等多种酪氨酸激酶受体的活性，阻断肿瘤血管生成，又可 通过阻断丝氨酸-苏氨酸激酶( RAS / RAF / MEK / ERK )信号传导通路直接抑制肿 瘤细胞增殖 ，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。此外，多纳非尼的作 用机制使其可通过多条通路改善肿瘤免疫微环境，从而降低了对抗 PD-1 或抗 PDL1 抗体的耐药性，产生对肿瘤治疗的协同作用，增强疗效。
多纳非尼与索拉非尼的药物机制对比证明了在药效学、PK 和临床有效性、安全性 等方面多纳非尼的氘代药物特性，即体外抗肿瘤活性不变，体内抗肿瘤活性增强且 安全性提高。这也是多纳非尼在与索拉非尼头对头试验（ZGDH3）中展现出优效性的机制所在。 2021 年 6 月，多纳非尼正式获得 NMPA 批准，用于治疗既往未接受过全身系统 性治疗的不可切除肝细胞癌 (HCC)患者。目前多纳非尼已被多项国家级指南纳入。
3.1 多纳非尼对于晚期肝癌的疗效与安全性独占鳌头
肝癌是全世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤，是 46 个国家癌症死亡的三大原因 之一，也是全球 90 个国家癌症死亡的五大原因之一。根据预测，随着世界人口的 增长，未来 20 年的病例和死亡人数将持续上升。
肝癌在我国尤其高发，全球约一半的新发和死亡肝癌患者都发生在中国。 根据 GLOBOCAN 2020 公布的新数据，我国肝癌年新发病例达到 41 万人，死亡人数高达 39.1 万人。肝癌的死亡案例和新发案例如此接近，进一步说明了肝癌的凶险。 另一方面，由于肝癌发病隐匿，早期无特异性症状，很多肝癌患者确诊时就已经是 晚期，治疗难度大，预后也更差。
中国的肝癌如此高发而且难治，罪魁祸首之一就是肝炎。肝炎病毒感染是目前较为 明确导致肝癌发病的主要原因。大部分肝癌患者都经历过“肝炎-肝硬化-肝癌”这样 的三部曲过程。我国不仅是肝癌大国，也是乙肝大国，根据《慢性乙型肝炎基层诊 疗指南（2020 年版）》，目前估计有 7000 万的乙肝病毒携带者，甚至 84%的肝癌 患者都由乙肝病毒感染所致。这也造成了中国肝癌和西方肝癌在病理和治疗方面的 许多不同，急切需要更安全有效且适合中国患者的中国式解决方案。 南京金陵医院肿瘤中心秦叔逵教授和四川大学华西医院毕锋教授共同主导了多纳 非尼与索拉非尼头对头用于中国晚期肝癌患者一线治疗的临床试验 ZGDH3 研究， 结果于 2021 年 6 月 30 日公布在国际著名临床肿瘤期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）上。 秦叔逵教授和毕锋教授表示：“多纳非尼是晚期肝细胞癌治疗领域十四年来，全球 范围内第一个在单药头对头比较的大型 III 期临床试验中，生存获益和安全性均优 于索拉非尼的抗肿瘤新药。”
一、试验设计
ZGDH3 研究共纳入了 668 例晚期肝细胞癌患者，全都是中国患者。大部分患者体 能状况不佳，其中 90%患者都存在乙肝病毒感染，而伴门静脉侵犯和/或肝外转移者 也占到了 73%，人群基线疾病状态更差，更符合中国肝癌患者的普遍特征。
二、试验结果
在全分析集患者中，多纳非尼组和索拉非尼组的中位生存期（mOS）分别为 12.6 个 月和 10.4 个月，差异具有统计学显著意义；其中多纳非尼组的 18 个月 OS 率也高 于索拉非尼组（35.4%v 28.1%）。
多纳非尼的生存曲线和索拉非尼拉开了明显的差距，而且随着使用时间的延长，仍 然发挥着稳定的疗效，让更多肝癌患者的生存期超过 3 年甚至更长。 在基线无门静脉侵犯和/或肝外转移患者中，多纳非尼组的 mOS 较索拉非尼组延长 了 6.1 个月（21.7 vs 15.6 个月），效果更为显著。 多纳非尼在中国高发的乙肝肝癌患者中表现尤其令人兴奋。该研究表明，不仅仅在 乙肝病毒感染患者中，实际上在大多数预设亚组中，多纳非尼均显示了比索拉非尼更大的治疗获益，证实多纳非尼对中国肝癌患者，特别是乙肝肝癌患者的疗效。
三、安全性
多纳非尼单药具有良好的安全性，≥3 级的治疗相关不良反应（TRAE）发生率显著 低于索拉非尼（38% vs 50%）。两组导致停药及减量的不良事件发生率分别为 30.3% 和 42.5%，该研究证明，相比于索拉非尼，多纳非尼的安全性更好，患者的耐受性 也更高，更适合长期使用。
ZGDH3 试验是迄今为止针对中国人样本量最大的肝癌临床研究。而多纳非尼也是 自索拉非尼上市近 15 年以来，在全球范围内，唯一一个在单药与索拉非尼头对头 比较的 III 期临床研究中取得 OS 优效结果的药物。 对于确诊不能手术切除的中晚期肝癌患者来说，2022 年以前的指南推荐一线疗法 共有 5 种，其中单药方案有 3 个，除了多纳非尼以外，还有拜耳的索拉非尼 和卫材的仑伐替尼两种选择，均是小分子靶向药。另外还有罗氏的“T+A”组合（PDL1 免疫抑制剂阿替利珠单抗 Tecentriq+贝伐珠单抗），以及信达生物的“双达”组合 （信迪利单抗注射液+贝伐珠单抗注射液）。
索拉非尼是全球第一个上市的肝癌靶向药物，也是晚期肝癌的经典药物，于 2008 年 7 月在我国批准上市。2019 年，索拉非尼中国区销售额为 13.5 亿元。 仑伐替尼是全球第二个晚期肝癌一线治疗靶向药物，于 2018 年在中国获批上市。 据药融云全国医院销售数据库显示，2021 年医院端仑伐替尼的销售规模超 8 亿元， 同比增长 734.54%，预计 2022 年将突破 10 亿大关。其中原研企业日本卫材占据了 93.29%的市场份额，正大天晴仅占 3%。
仑伐替尼与索拉非尼的头对头研究（REFLECT）显示，仑伐替尼组的总生存不劣 于索拉非尼组，而无进展生存期、进展时间、客观缓解率等其他指标均优于索拉 非尼组。仑伐替尼 VS 索拉非尼的 mOS（中位生存期）是 13.6 个月 VS 12.4 个 月，研究达到非劣效终点。
IMbrave150 的研究结果显示全球人群“T+A”组较索拉非尼组的 mOS 延长近半年 （“T+A”：19.2 个月，索拉非尼：13.4 个月）。“T+A”组的客观缓解率（ORR）高 达 30%，显著高于索拉非尼组（11%），其中“T+A”组有 25 例（8%）受试者达 到完全缓解（CR）。而且，“T+A”组部分缓解（PR）率也更高（22% VS 11%）。
ORIENT-32 的研究结果表明，“双达”组合组和索拉非尼组的中位总生存期（mOS） 分别为未达到和 10.4 个月（NE VS 10.4 个月）；中位无进展生存期（mPFS） 分别是 4.6 个月和 2.8 个月。
值得强调的是， ZGDH3 试验与 REFLECT、ORIENT-32 以及 IMBrave150 研究相 比，入组患者的基线状态更差、病情更复杂，包括 HBV 病因占比较高、BCLCC 期 及伴有门静脉侵犯和/或肝外转移的比例较高等，贴近我国晚期 HCC 患者的实际状 态，更符合国情。虽然目前尚无多纳非尼与免疫组合疗法的头对头 RCT 研究，不同 研究的结果也无法直接进行横向比较，但是通过以上结果至少可以认为，单药治疗， 多纳非尼安全性独占鳌头，耐受性更佳，且多纳非尼拥有高度符合中国患者特点的 大样本高级别证据。 中国肝癌市场规模巨大，同时也是癌症药物市场中增速最快的子市场之一，目前肝癌靶向药物已经在临床上初步展示出了其优势，治疗渗透率逐年上涨，由 2017 年 的 1.2% 增长至 2018 年的 4.6%， 而同年美国市场的渗透率已达 23.3%。中国肝癌 靶向药物市场虽然起步较慢但放量迅速，临床未满足需求巨大。
晚期肝癌单药治疗与组合疗法的选择
当前的肝癌系统治疗主要分为两大类-分子靶向治疗及免疫治疗。目前在晚期肝癌 一线治疗研究中，多采取联合治疗方案，如免疫+分子靶向治疗（IMbrave150、 COSMIC-312、LEAP-002 等研究），双免疫联合治疗（CheckMate 040、HIMALAYA 等研究）。过去的一段时间便有两组组合疗法获得成功，分别为阿斯利康的 HIMALAYA 研究以及恒瑞的 SHR-1210-III-310 研究。 HIMALAYA 研究旨在考察双免联合的 STRIDE 方案（曲美木单抗+度伐利尤单抗） 在不可切除 HCC 中的疗效及安全性。在该研究中，STRIDE 方案的疗效和安全性 均得到了充分的证实。HIMALAYA 是晚期 HCC 一线双免治疗中唯一获得 OS 阳性 结果的大型三期临床研究。中国临床肿瘤学会也同步更新了晚期 HCC 一线治疗策 略（中国未上市）。
SHR-1210-III-310 研究旨在考察恒瑞自主研发的 PD-1 抑制剂卡瑞利珠单抗（艾瑞 卡）联合阿帕替尼（艾坦）（“双艾”组合）用于晚期肝细胞癌一线治疗的疗效及安 全性。研究结果显示，“双艾”组合一线治疗晚期肝癌具有显著的生存获益，中位总 生存期（OS）达到 22.1 个月，为目前晚期肝癌一线治疗最长 OS 获益组合。2023 年 1 月 31 日，双艾组合正式获批上市。 随着新组合疗法的陆续上市，晚期肝癌的一线治疗竞争格局也得到重塑。
因此，目前有观点认为新的联合疗法上市将会对多纳非尼未来销量造成较大冲击。 我们的观点如下：
一、靶向治疗与免疫治疗之间并非零和博弈
尽管过往的两项 TKI 联合 IO 治疗的临床试验未获得成功，但近期双艾组合的成功 已经显示了靶免疗法的潜力。实际上在双艾组合获批之前，由于靶向药在肝癌中广泛使用十余年，如多纳非尼这样的 TKI 联合 PD-1 抑制剂用于临床一线也已经非常 普遍。 2022 年 5 月 27 日，甲苯磺酸多纳非尼片两项研究最新数据被 ASCO 大会收录。其 中“多纳非尼、抗 PD-1 单抗联合经动脉化疗栓塞（TACE）治疗不能手术切除的肝 细胞癌（HCC）”以及“多纳非尼联合抗 PD-1 单克隆抗体辅助治疗肝细胞癌（HCC） 的有效性和安全性临床研究初步数据”两项研究均获得了满意的初步数据。这两项 试验的更新数据也于 2022 年 11 月 9 日登上 2022 年 CSCO 年会。 多纳非尼的双重高效抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用机制使得肿瘤血管正常化，改 善了肿瘤免疫微环境，从而增强免疫治疗的协同作用。根据公司 2022/12/1 投资者 互动记录，已有的数据表明，多纳非尼与 PD-1/PD-L1 联用、或与介入和化疗等多 联方案显示出良好的疗效和安全性，公司正在开展多项多纳非尼的上市后联合用药 研究，以多纳非尼单药体现出的疗效和安全性，我们有理由期待多纳非尼的联合疗 法将会获得更大的成功。
二、多纳非尼的安全性以及对乙肝的特异性无可动摇
关于多纳非尼的安全性，我们在前文已经作出了比较，在五项临床试验中多纳非尼 的安全性相对来看是最突出的。目前，几乎所有肝癌的临床试验都会根据病原进行 亚组分析，我们汇总了目前的一线疗法（双艾已公开信息尚不足）对于中国最高发 的乙肝肝癌患者的疗效。
不得不反复重复的是，不同的临床试验结果无法直接进行横向对比，但是根据我们 的汇总不难看出，多纳非尼的 ZGDH3 试验纳入的中国乙肝患者是最多的，因此多 纳非尼对于乙肝肝癌患者的疗效也是拥有最高的证据等级的。横向比较，多纳非尼 对于乙肝肝癌患者的 OS 在各组的绝对值中并不是最突出的，但是在组内的对比， 多纳非尼相对索拉非尼在乙肝病人组中所显现出的治疗获益优势是最大的。
目前还缺乏足够的数据支持根据病因选择特定的肝癌全身治疗方案。因此，根据 EASL、AASLD、ESMO、ASCO、NCCN、JSH 发布的肝癌临床实践指南的建议，T+A （阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）作为一线治疗的首选是合理的。但是，首先目前临 床上对于靶免治疗药物组合的选择很多，并不会完全将 T+A 作为第一选择；其次， 即使严格按照指南推荐，综合目前一线药物各方面的表现，T+A 之后的续惯治疗也 应该首选多纳非尼。另外，我国的指南目前并没有明确一线治疗的首选方案，这就 给了医生和患者更多选择的自主性。
三、多纳非尼的性价比最为出色
目前层出不穷的针对 HCC 一线治疗的 III 期 RCT 的存在让医生和患者在选择最有 效的治疗策略方面感到困惑。不同项目的有效性、安全性无法直接对比，我们不妨 从成本效益的角度出发进行分析。Cost- effectiveness analysis（CEA，成本-效果 分析）的模型建立相对复杂，在这里我们参考了中国药科大学的研究结果。
在有效性方面，与索拉非尼的 OS 相比，接受仑伐替尼、多纳非尼，双达和 T+A 方 案治疗的患者的生存期都有不同程度的改善。T+A 的 OS 和 PFS 都获得最佳结果。 在成本效益方面，与索拉非尼相比，仑伐替尼、多纳非尼，双达和 T+A 的 ICER 分 别增加了 40,667.92 美元/QALY，27,630.63 美元/QALY，51,887.36 美元/QALY， 130,508.44 美元/QALY，因此多纳非尼是中国 HCC 患者性价比之选。 需要强调的是，这项研究发表于 2022 年，用于对比的仑伐替尼也是采用原研药（未 参与集采）的价格。结果表明，治疗效果：T+A >双达>多纳非尼>仑伐替尼>索拉非 尼；成本效益：多纳非尼>索拉非尼>仑伐替尼>双达> T + A。之所以在治疗效果和 性价比之间出现如此大的倒挂情况，我们认为最主要的原因是TKI单药与IO+VEGF 单抗的组合之间本就不具备疗效的可对比性。未来需要在 TKI+IO，IO+VEGF 单抗， IO+IO 这样的组别间进行疗效与成本效益的对比，这样的结果才更符合当下的治疗 格局和趋势。而多纳非尼作为 TKI 单药的性价比之王，也有望在未来的组合疗法中 拔得头筹。 综上，尽管针对晚期肝癌的新疗法不断涌现，但是就目前而言，多纳非尼在疗效， 安全性，性价比等方面的表现仍然处于领先，并且未来在组合疗法中具有极大的潜 力。
3.2 多纳非尼治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌 （RAIR-DTC）
甲状腺癌筛查的普及以及诊断的加强是中国甲状腺癌新发病人数快速增长的重要 因素。根据公司招股书引用的沙利文预测数据，中国碘难治性分化型甲状腺癌的新 发病人数由 2016 年的 1.5 万人增长至 2020 年的 1.6 万人，年复合增长率达到 2.2%。随着我国总人口的下降以及医疗水平的提升，我们预测 2020-2025 年的复 合增长率为 2.1%，2026-2030 年的复合增长率为 2%，则 RAIR- DTC 新发人数将 于 2025 年达到 1.8 万人，2030 年达到 2 万人。
由于肿瘤细胞的去分化，分化型甲状腺癌（DTC）患者的促甲状腺激素受体（TSHR） 和钠/碘同向转运体（NIS）表达降低及功能异常，致使患者对 131I 治疗不敏感，进 而发展为预后不佳的碘难治性 DTC（RAIR-DTC）。根据 2020 年国家癌症中心数 据，RAIR-DTC 患者的 10 年生存率约为 10%，平均生存期仅为 3-5 年，显著短于 摄碘良好的 DTC 患者。 目前该领域治疗药物虽有索拉非尼，仑伐替尼，安罗替尼等药物上市，但因不良反 应暂停/减量/终止给药、患者生活质量下降等问题掣肘了这些药物的使用。此外，耐 药性的产生亦使得新型靶向药物/二线治疗选择的开发迫在眉睫。 2022 年 9 月，多纳非尼携 DIRECTION 研究结果登陆 ESMO 大会，并入选 ESMO 优选口头报告。DIRECTION 研究（ZGDD3）是一项由林岩松教授与秦叔逵教授共 同牵头的，纳入了 191 例 RAIR-DTC 患者的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期 研究，是目前纳入中国 RAIR-DTC 患者最多的研究。
研究结果显示，多纳非尼较安慰剂显著延长了 mPFS（12.9 个月 vs 6.4 个月， HR=0.39，p＜0.0001）。此外，无论是在 TKI 未经治亚组还是在 TKI 经治亚组中， 多纳非尼的 mPFS 较安慰剂均具有优势（表 5），提示多纳非尼作为 RAIR-DTC 患 者二线治疗的潜力。在依从性方面，多纳非尼平均日剂量为 522mg/天，占初始计量 （300mg BID）的 87%，提示其良好的耐受性和依从性。
目前 DIRECTION 研究的进一步数据并未发布，不过此前一项针对 RAIR- DTC 的 II 期临床（试验登记号：NCT02870569）数据曾经在甲状腺领域权威期刊 THYROID 中发表，该研究入组了 35 名中国 RAIR-DTC 患者。
研究结果显示多纳非尼的治疗效果显著，耐受性良好。两种剂量的多纳非尼在局部 晚期或转移性 RAIR-DTC 中的 ORR 方面表现出类似的疗效。该结果证明了多纳非 尼值得作为 RAIR-DTC 患者一种新的、可行的治疗选择被进一步研究。 目前，针对 RAIR-DTC 的系统治疗选择日趋丰富，但部分患者经 TKI 治疗后产生 的耐药性以及无法耐受的毒副反应等问题仍有待进一步解决。DIRECTION 研究结 果显示，多纳非尼能够降低 TKI 经治人群的疾病进展或死亡风险 77%，并延长 PFS 7.3 个月，有望为 RAIR-DTC 患者的二线治疗提供新的选择。基于 DIRECTION 研 究良好的期中分析结果，该研究提前结束，加速了多纳非尼在 RAIR-DTC 领域的获 批进程。 从 2021 年 8 月上市至 2022 年三季报，多纳非尼已获得销售收入 3.9 亿元左右， 2022 年二季度销售收入 6167 万元，环比一季度增长 41%；2022 年三季度销售收 入 9249 万元，环比二季度增长 50%，同比增长 65%。考虑到多纳非尼进入医保后 价格降低 69%的前提，2022 年三季度的实际销售量同比去年增长达到约 500%。 随着医保准入医院增加，公司相关部门人员配置越来越齐全，后续公司将进行更多 的医学专业推广，患者使用数量有望不断增加，销量有望稳步提升。
与多纳非尼一样，泽璟制药另外一款重磅在研产品杰克替尼系尚未上市的药物 Momelotinib 的氘代物，是一种新型 JAK 抑制剂类药物，属于 1 类新药。杰克替尼 对 Janus 激酶包括 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 具有显著的抑制作用，且对 JAK2 和 TYK2 的抑制作用最强。
2022 年 9 月 28 日，公司宣布杰克替尼已向 NMPA 递交新药上市申请，并于 10 月 份获国家药监局受理。本次递交新药上市申请的适应症是用于治疗中、高危骨髓纤 维化，根据 2023 年 1 月 4 日公司公告，公司已收到 CDE 签发的现场核查和临床 试验数据核查的通知。
4.1 高速发展的 JAK 抑制剂
酪氨酸激酶（JAK）家族共有 4 个成员:JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，在多种 I 型和 II 型细胞因子受体的信号级联中发挥重要作用。介导的信号通路 JAK－STAT 通 路调解细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节等生理过程，参与肿瘤、血液系统疾病和 多种自身免疫性疾病的发病机制。
JAK 抑制剂种类较多，主要分为两类：第一代非选择性抑制剂和第二代选择性抑制 剂。目前 JAK 抑制剂的全球药物研发共有 173 项，在全球开展临床试验 460 项， 已经上市的原研药有 10 款。
在中国，目前已有 5 款 JAK 抑制剂获批上市，分别为诺华的芦可替尼、礼来的巴 瑞替尼、辉瑞的托法替布、艾伯维的乌帕替尼、辉瑞的阿布昔替尼，适应症主要覆 盖类风湿关节炎、骨髓纤维化、特应性皮炎等。其中，托法替布和巴瑞替尼被批准 用于治疗类风湿关节炎，芦可替尼被批准用于治疗中危或高危的骨髓纤维化。
当前中国药企研发的 JAK 抑制剂全部处于临床试验阶段，进展最快的只有泽璟制 药的杰克替尼，这是我国首款 JAK 抑制剂。杰克替尼目前进入临床试验的适应症 众多，包括了斑秃、特应性皮炎、银屑病和强直性脊柱炎等，其中治疗重症斑秃和 骨髓纤维化也获得了美国 FDA 的临床试验批准。
2019 年以前，全球范围内针对骨髓纤维化（MF）的靶向疗法仅有芦可替尼一款。 尽管价格并不亲民，但迫切需要满足的需求缺口让这款产品在 2019 年时的全球销 售额已逼近 30 亿美元大关，复合年均增长率（CAGR）超 20%。而国内的 JAK 靶 向药物市场起步较晚（2017 年），2019 年时，中国 MF 靶向疗法的市场规模仅为 1.8 亿元人民币。截止目前，中国患者仍旧仅有芦可替尼可用，治疗选择极为有限， 根据公开数据，临床可惠及人口的渗透率不足 1%，这与同年的美国市场渗透率（＞ 65%）相差甚远。 随着国民健康意识和患者教育的普及水平得到进一步提升，2030 年中国骨髓纤维 化（MF）靶向药物的整体市场规模有望持续扩张。而根据沙利文预测，未来国内 JAK 抑制剂在 2024 年、2030 年市场规模将分别达到 100 亿、481 亿元人民币，2019- 2024 年复合增长率达到 92.2%。尽管该预测看起来比较激进，但是观察芦可替尼 近三年的复合增长率也超过了 50%，我们认为国内 JAK 抑制剂市场将会保持较快 速度增长。
4.2 杰克替尼治疗骨髓纤维化
骨髓纤维化（myelofibrosis，MF）是一种弥漫性骨髓纤维组织增生性疾病，是骨髓 中生成正常血细胞的前体细胞被纤维组织取代，引起异形红细胞生成、贫血和脾脏 肿大的一种疾病。骨髓纤维化患者可根据国际预后积分系统（IPSS）和动态国际预 后积分系统（DIPSS）的积分被分为低危、中危 1、中危 2 和高危患者。根据 DIPSS， 中危 2 和高危骨髓纤维化患者的中位生存期分别为 4 和 1.5 年，严重影响患者的生 活质量和寿命。 中国骨髓纤维化的每年新发患者人数约 6 万人，存量患者人数达到 20 多万。而根 据公司招股书引用的沙利文数据，中国骨髓纤维化药物市场规模在 2020 年为 17.3 亿元，2016-2020 年复合增长率为 13.1%，随着我国人口总数的下降，医疗水平的 提升，我们预计 2021-2025 年我国骨髓纤维化的新发人数和药物市场规模复合增长 率约为 0.5%和 11.1%，2026-2030 年的复合增长率分别为 0.1%和 2.4%，则 2025 年和 2030 年中国骨髓纤维化药物市场规模预计将会增长至 29.3 亿元和 33 亿元。
目前已在国内上市的治疗中、高危骨髓纤维化的靶向药物仅有进口药物芦可替尼， 2021 年芦可替尼全球销售额约为 37 亿美元。 《原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国指南（2019 年版）》推荐的现有药物治疗手段 主要包括芦可替尼和羟基脲，芦可替尼具有较羟基脲等治疗药物更好的缩脾及改善 相关症状的作用，但是治疗费用较高，而且贫血毒副作用非常常见。因此，国内对 于中高危骨髓纤维化的治疗尚存在未被满足的临床需求，需要疗效优、安全性好、 价格可承受的国产新药。 2022 年 9 月，盐酸杰克替尼片治疗中高危骨髓纤维化患者的 II 期临床研究 （NCT03886415）被国际血液学领域顶级期刊《美国血液学杂志》（American Journal of Hematology，AJH）（IF：13.3）正式接收，并于近期全文发表，标志 着中国骨髓纤维化研究走向国际舞台。杰克替尼凭借该研究，成为首个登顶国际血 液学领域顶级期刊的中国原研 JAK 抑制剂。
治疗 24 周脾脏体积较基线缩小≥35%的受试者比例（简称 SVR35），在 100 mg Bid 组为 54.8%，在 200 mg Qd 组为 31.3%。同时，在基线血红蛋白≤100 g/L 的 受试者中，有 35.6%的受试者在治疗期间血红蛋白水平升高≥20 g/L。安全性方面， 治疗期间最常见的≥3 级的不良事件为贫血，100 mg Bid 和 200 mg Qd 组的发生率 分别为 24.2% vs. 28.8%。
根据《中华血液学杂志》2016 年 10 月第 37 卷第 10 期发表的《JAK 抑制剂芦可 替尼治疗中国骨髓纤维化患者的疗效和安全性：A2202 随访一年结果》，进口药物 芦可替尼在中国骨髓纤维化患者中的单臂研究历史数据：24 周的脾脏体积较基线 缩小≥35%的受试者比例（SVR35）为 27%。且≥3 级血液学不良事件贫血的发生率 达 47.6%。
我们汇总分析了目前已在国外上市或处于三期临床的同类药物。尽管不同药物的基 线水平无法完全提供横向水平的对比，但是通过杰克替尼与其他三款 JAK 抑制剂 治疗 MF 的临床数据结果可知，杰克替尼治疗中国 MF 患者的疗效和安全性均较现 有治疗，显示出了相似或更佳的优势，特别是在 24 周的 SVR35 和骨髓纤维化患者 治疗中高发的 3 级贫血上，表现尤为突出，具有 Best-in-Class 的潜质，有望为 MF 患者提供“中国方案”。
4.3 杰克替尼治疗斑秃
斑秃（AA）是一种常见的炎症性非瘢痕性脱发，是全球发病率较高的一种脱发症状。 这种疾病的临床表现为突然的、不明原因的局部性或者全部性脱发，并同时形成显 著斑块状脱发，易对患者造成沉重的精神负担。斑秃症状经常在儿童时期就会首次 发作，任何年龄、性别和种族的人群都可能患上斑秃。公开资料显示，目前斑秃的 治疗手段有限，在中国尚无特效治疗的获批药物。 根据公司招股书引用的沙利文 数据，2020 年，中国约有 381.2 万斑秃患者，2016 至 2020 年的年复合增长率为2.5%。我们预计随着总人口的下降以及医疗水平的提高，斑秃患者增长率将会逐年 降低，2021-2025 年及 2026-2030 年的复合增长率分别降低至 2.1%及 1.9%，2030 年，患者人数将达到 464.7 万人。
研究表明，斑秃是一种由免疫介导的过程引起的自身免疫性疾病，科学家们在斑秃 患者中观察到炎症介质的增加，最显著的是干扰素（IFN）和白细胞介素（IL）-15， 它们是依赖 JAK-STAT 通路激活和增殖自身反应性 T 细胞的细胞因子， 因此 JAKSTAT 被认为是斑秃治疗中有吸引力的一个信号通路。
公司已经公布关于杰克替尼片治疗重症斑秃的 II 期临床试验（ZGJAK003）取得成 功，目前正在国内开展治疗重症斑秃的 III 期临床试验。ZGJAK003 临床试验共有 82 例受试者完成 24 周疗效评价，50mg BID、150mg QD 和 200mg QD 三组的有 效率分别为 59.2%、63.3%和 60%，各剂量组的耐受性和安全性良好。该试验结果 已在 2021 年欧洲皮肤病与性病学会年会这一皮肤疾病领域国际学术会议上作为口 头报告进行公布。 我们汇总了目前国内外主流 JAK 抑制剂治疗斑秃的临床试验结果。同样 的，不同药物的基线水平无法完全提供横向水平的对比，且杰克替尼与巴瑞替尼， 利特昔替尼的临床研究疗效终点也不同，因此无法直接进行有效率的对比。但是由 现有的结果可知，杰克替尼治疗斑秃患者的疗效已经得到有效的验证。
截至现在，在全球主要市场上市的仅有 1 个治疗斑秃的口服 JAK 抑制剂巴瑞替尼 （礼来）， 除此之外，全球已有多款用于治疗斑秃的 JAK 抑制剂处于临床中后期 研究阶段，也验证了此靶点在治疗斑秃上的应用潜力。目前除了辉瑞的利特昔替尼 已提交上市申请，国内仅有杰克替尼在斑秃适应症上处于 III 期临床阶段（巴瑞替 尼尚未在中国上市）。 公司目前正在开展盐酸杰克替尼片治疗重症斑秃的 III 期临床试验，由于 II 期试验 数据优异，预计上市申请将于 2024 年获批，且上市后能获得重要市场。
4.4 其它适应症
2022 年 9 月 14 日，公司宣布自主研发产品盐酸杰克替尼片用于治疗活动性强直性 脊柱炎（AS）患者的多中心、随机双盲、安慰剂平行对照 II 期临床试验（ZGJAK008） 取得成功。公司将与 CDE 沟通交流（pre-III 期沟通交流）后开展关键注册临床试 验。
盐酸杰克替尼片治疗移植物抗宿主病获得了临床试验许可，正在开展用于治疗激素 反应不足或不耐受的急性移植物抗宿主病患者安全性和有效性的多中心 II 期临床 试验。 此外，盐酸杰克替尼片治疗特发性肺纤维化、中重度特应性皮炎、中重度斑块状银 屑病等适应症均在 II 期临床试验阶段。
重组人凝血酶是一种高度特异性人丝氨酸蛋白酶，是凝血机制中最为核心的成份。 当外用于出血部位时，凝血酶可以有效地活化血小板和催化纤维蛋白原转化为纤维 蛋白，这是血液凝块形成的必要步骤。凝血酶也能活化 XIII 因子，引发纤维蛋白的 交联并维持凝块的稳定性。凝血酶可以绕过凝血通路的起始酶促步骤而发挥促进凝 血药理作用。
重组人凝血酶是公司通过复杂重组蛋白生物新药和抗体新药研发及产业化平台自 主研发的蛋白质药物。根据公司招股书，已完成的 I/II 期临床试验结果显示，该产 品具有良好的安全性和突出的临床止血效果，在肝脏切除外科手术中 6 分钟止血率 为 85.19%，总出血量比空白对照组下降约 50%。 “外用重组人凝血酶用于术中止血的多中心、分层随机、双盲、安慰剂对照、III 期 临床试验(ZGrhT002)”，共计划入组 510 例左右患者，主要目的为: 评价重组人凝 血酶在肝脏切除术后毛细血管和小静脉渗血/小出血的辅助治疗及任何常规外科止 血(如缝合、结扎或烧灼)无效或不适用时的止血疗效。独立数据监查委员会 (IDMC) 对结果审核后判定 ZGrhT002 试验有效性和安全性结果符合预期，试验达到预设 的主要终点。
公司的重组人凝血酶的 BLA 已获 NMPA 受理; 2022 年 7 月，公司收到 CDE 签发的现场核查通知以及临床试验数据核查通知，预计将在 2023 年获批上市。 随着中国外科手术台数的增长，外科手术局部止血药物市场呈现出较为稳定的增长， 根据公司招股书引用的沙利文数据，由 2016 年的 63.1 亿元增长为 2020 年的 70.7 亿元，年复合增长率为 2.9%，2020 年由于不可抗力影响，外科手术台数下降，外 科手术局部止血药物市场也随之下降。随着大环境转好，外科手术局部止血药物市 场重新恢复上升的趋势。 根据 2019 年沙利文《中国重组人凝血酶行业市场研究报告》，由于微创手术技术 的进步，外科手术中局部止血药物的渗透率持续下降，从 2014 年的 58.5%下降到 了 2018 年的 52.5%，但是由于总体手术量的迅速增长，使用止血药物的外科手术 台数依然呈增长趋势，我们预计在未来，随着术中局部止血药渗透率稳定到 40%左 右的水平（随着微创技术的进步，我们判断局部止血药的渗透率将进一步下降）， 而外科手术量仍维持在 2020 年疫情前 8%（数据来自沙利文报告及公司招股书） 左右的速度稳定增长的前提下，外科手术局部止血药物市场将持续增长，并于 2025 年及 2030 年分别达到 98 亿元及 153 亿元。
外科手术局部止血药物市场由多个种类的生化药物组成。中国现有的外科手术局部 生物止血药物主要为人血来源 /动物血来源提取的凝血酶、蛇毒血凝酶以及纤维蛋 白粘合剂。凝血酶是一种重要的局部外用止血药物。然而由于血浆来源的日益缺乏、 血浆提取产品潜在的残留病毒或免疫原性等安全性风险和血浆提取产品的生产成 本日益升高等原因，中国市场上血源生化提取的多数凝血酶产品已经停产，且市场 上也没有进口和国产的重组人凝血酶产品。
根据国家卫健委 2020 年 12 月 20 日发布的《关于印发国家短缺药品清单的通 知(国卫办药政发〔2020〕25 号)》，凝血酶属于《国家临床必需易短缺药品重点监 测清单》中的品种。重组人凝血酶由于其快速止血的特点和安全性上的优势，预计 上市后将会占据外科手术局部止血药物的主要市场。
根据中国癌症中心 2022 年全国癌症报告显示，甲状腺癌是主要恶性肿瘤发病前十 位的癌症，近年来我国甲状腺发病率明显上升。分化型甲状腺癌（DTC）是甲状腺 癌的主要亚型，占甲状腺癌新发病例数约 90%。由于早期诊断手段的进步和筛查 加强，分化型甲状腺癌新发病例数以远超其他癌种的速度增加，根据公司招股书引 用的沙利文数据，由 2016 年的 19.2 万人增长到了 2020 年的 21.0 万人，年复 合增长率为 2.2%。 作为预后较好的癌种之一，甲状腺癌患者通常拥有五年甚至更长的生存期，但中国 目前的生存现状依然和成熟市场有较大差距。目前，医学实践中开始更关注甲状腺 癌患者全生命周期的疾病管理，即患者在治疗结束后及时进行复诊，这为甲状腺癌 的复发诊断带来了新的市场机会。
DTC 术后疾病状态的实时评估及碘-131 治疗前准备均需升高体内促甲状腺激素 （TSH）水平，达到刺激甲状腺球蛋白（Tg）分泌和促进碘-131 摄取的目的，从而更好地评估病情或提高碘-131 治疗疗效。升高 TSH 水平的方式主要有两种：一是 停服 L-T4（简称“撤药”,THW），二是给予外源性的重组人促甲状腺激素（rhTSH）。 全球市场上，Thyrogen（rhTSH）已于 1998 年获得美国 FDA 的批准用于辅助 DTC 患者病情评估与监测。然而，我国目前仍缺乏类似药物，使得我国的 DTC 患者仍 需要忍受撤药带来的甲状腺功能减退症状。根据公开数据，2014 年 Thyrogen 年销 售额为 2 亿美元。由于中国甲状腺癌新发病人数的快速增长和未来复查监测与辅助 治疗和诊断的巨大需求（我们预测 DTC 患者人数将以 2%左右的复合增长率持续增 长，而考虑到目前国内 rh-TSH 市场尚处空白阶段，假设 2023 年 rh-TSH 渗透率达 到 10%, 并以 5%的速度递增至 25%），2023 年理论市场规模约为 5.4 亿元，并于 2030 年达到 15.6 亿元。
rhTSH 用于分化型甲状腺癌患者的术后辅助诊断与传统撤除甲状腺激素方法相比 具有较好的一致性和良好的安全性。 2022 年 7 月 4 日，由北京协和医院核医学科林岩松教授牵头的新型重组人促甲状 腺激素（rhTSH）辅助分化型甲状腺癌（DTC）术后评估的 I/II 期临床研究（方案编 号：ZGTSH001）结果被欧洲核医学会官方学术期刊 EJNMMI 在线发表，这标志着 具有我国自主知识产权的重组人促甲状腺激素的效果和安全性得到国际认可。该研 究旨在评价 ZGrhTSH 和停服 L-T4 两种不同方式辅助 DTC 术后评估的效果和安全 性。研究结果证明：ZGrhTSH 显著改善 DTC 患者生活质量，有效性比肩传统停服 L-T4 方式。 有效性方面，末次注射 ZGrhTSH 后 24h 的平均 TSH 水平峰值显著高于中位撤药 23 天（P<0.001）。各剂量组的血清 TSH 变化趋势相似，末次注射 ZGrhTSH 后 14 天降至接近基线水平。57 例（89.1%）患者在 ZGrhTSH 和撤药两阶段的 Dx-WBS 结果一致，7 例（10.9%）不一致。以 1μg/L 为 Tg 水平界值时，两阶段的 Tg 一致 率为 84.7%。
上述研究结果提示，与撤药相比，ZGrhTSH 在升高 DTC 患者的 TSH 水平、提高 碘-131 摄取和刺激 Tg 分泌方面的能力相当，且患者的生活质量更高。 ZGrhTSH 有望成为辅助 DTC 患者术后评估和病情监测的有效替代方式。目前国内同类产品 仅有苏州智核生物医药科技有限公司研发的重组人促甲状腺素处于上市申请阶段。
氘代是突破化合物专利最简单的方式，也是最能规避新药研发风险方式。运用 FastFollow 策略的一般都是已上市的大品种，作为原研药企业，多数情况下不希望别人 通过只改变一个结构式，就轻易成为 Me-better 而抢走市场。因此，氘代技术在实际 应用中面临的第一道障碍是专利障碍，主要表现在当前企业在开发新药时越来越倾 向主动将分子的氘代化合物同时加入专利保护，从而给后续的氘代药物开发带来难 度。不过，除非原研药公司合成并保护了具体的氘代化合物，否则氘代化合物仍具 有一定的专利空间。
在满足新颖性和实用性的前提下，氘代化合物可专利性的核心在于相对于原药物具 有显著的优越性。只要做到这一点，就能很大程度上满足专利审查中对创新性的认 可，从而获得授权。另外，开发新的适应症，也能获得用途专利授权。专利根据权 利要求的类型分为产品发明专利和方法发明专利，其中用途发明专利属于方法发明 专利的一种。对已有药品，任何单位和个人均可以在剂型、给药方式、生产工艺、 新的用途等方面持续开展研发和创新，并根据创新成果申请专利。 看上去，氘代药物是冲击小分子创新药的绝好策略，但有个前提条件，便是集天时 地利人和于一身。
具体到泽璟制药，多纳非尼上市一年多，已经开始面临上述挑战。2022 年 7 月 12 日，第七批全国药品集中采购在南京开标，拟中选药品平均降价 48%，降价幅度系 历次国采中最温和。相比之下，肝癌一线靶向药仑伐替尼的价格降幅却显突出。据 官宣结果，仑伐替尼胶囊有先声药业、奥赛康、正大天晴、齐鲁制药等 7 家企业中 标国采，其中先声药业以 3.2 元/颗（规格 4mg）的最低价中标，与集采给定的 108 元/颗的限价相比，该价格大幅下降 97%。仑伐替尼的原研企业日本卫材与科伦药 业落选。
仑伐替尼的仿制药进入集采，短期会对肝癌药物的竞争产生一定的影响。但是，集 采有总量，且会按照省份分配到不同的医院和科室，从行业经验和长期趋势分析， 一般竞品进入集采，对于处于专利期内的产品是一个潜在拓展市场的机会，根据 2022 年 12 月泽璟制药投资者关系活动记录，公司已经根据集采的实施情况，积极 采取应对措施，如继续进行医学研究投入和教育、专门推出 D+轮转方案等。从长期 趋势分析，我们认为竞品进入集采对多纳非尼不会有负面的影响：（1）肝癌系统治疗目前多采取免疫联合靶向治疗的方案，单药价格变化对于治 疗费用影响并没有那么大； （2）多纳非尼目前成为唯一一个在专利期内治疗一线肝癌的靶向创新药，也是 唯一一个相比索拉非尼单药显示优效的药物；仑伐替尼相对于多纳非尼的劣势是 其在对比索拉非尼的试验中是非劣效，而多纳非尼则是优效且毒副作用更小； （3）多纳非尼专利期到 2032 年，专利期内多纳非尼不会进入集采，会对价格体系有较好的维护； （4）多纳非尼是纳入医保的新药，且得到国家和行业各级治疗指南的优先推荐； （5）根据行业普遍规律，仿制药进入集采，企业就可能不会投入更多的资源用于 产品学术推广。因此竞品进入集采，对于处于专利期内的产品是一个潜在拓展市 场的机会，公司有机会逐渐扩大多纳非尼的市场份额。
氘代可能是一把双刃剑，但同时也是创新药企“从 0 到 1”的绝佳路径, 并且泽璟制 药是一家“两条腿走路”的药企。除了小分子新药研发平台之外，还有重组蛋白新药 和抗体研发平台。公司及子公司 GENSUN 建立了研发肿瘤免疫治疗抗体药物的技 术平台，目前公司在研十多个抗体产品，其中双特异性抗体产品 ZG005（PD-1/TIGIT） 和双功能抗体融合蛋白 ZGGS18（VEGF/TGF-β）已经在中国进入 I/II 期临床研究阶 段，并已获得美国 FDA 的临床批准。
ZG005
根据公开查询，ZG005 是全球率先进入临床研究的同靶点药物之一，目前全球范围 内尚未有同类机制药物获批上市；研究(CITYSCAPE Ⅱ)证实，PD-L1 抑制剂(阿替 利珠单抗)与 TIGIT 抑制剂(Tiragolumab) 联合在一线治疗 PD-L1 阳性转移性非小细 胞肺癌显示疗效，与 PD-L1 单药相关，联合治疗客观缓解率提高，中位无进展生存 期改善。该研究揭示了 PD-1 和 TIGIT 共同阻断疗法的抗肿瘤机制，PD-1 和 TIGIT 共同调节共刺激性受体 CD226 活性，调控 T 细胞抗肿瘤免疫功能，CD226 表达水 平与 PD-L1 抑制剂治疗非小细胞肺癌的临床疗效相关，或可作为 PD-1/PD-L1 抑制 剂疗效预测指标。
临床前研究结果显示，ZG005 具有显著且长效的抗肿瘤作用，疗效优于单药（抗 PD1 抗体或抗 TIGIT 抗体）及联合给药；ZG005 在非人灵长类动物中显示出药物半衰 期等方面优良的药代动力学特征及良好的安全性特征。目前肿瘤免疫和分子靶向联 合治疗已经显示出突出的治疗效果，是未来肿瘤治疗的重要趋势之一。ZG005 有 望成为治疗实体瘤的肿瘤免疫创新型生物制品，并且具备与泽璟制药现有小分子靶 向新药开展联合治疗的潜力。 值得一提的是，先前 TIGIT 抗体单独用药的临床表现并不突出，而 2020 年 tiragolumab 与 PD-L1 抗体联用的临床积极结果发布之后，TIGIT 便成为了热门 靶点，仅 2021 年就出现了几笔重磅交易，涉及阿斯利康、百时美施贵宝、葛兰素 史克、吉利德等，各家的研发策略也都是和 PD-（L）1 抗体联合治疗。 在国产项目中，进展最快的是百济神州的 Ociperlimab，目前正处于晚期非小细胞 肺癌的 III 期试验中。2021 年 12 月，百济神州宣布与诺华扩大合作，双方将在北 美、欧洲和日本共同开发、生产和商业化百济神州在研 TIGIT 单抗 ociperlimab，交 易总额高达 27.95-28.95 亿美元，刷新了当时中国本土创新药单品种海外授权交易 的最高纪录。可见市场对 TIGIT 靶点对期待与信心。根据 Fierce Biotech 的统计， 截至 2022 年，各生物制药企业有关抗 TIGIT 抗体的交易已经超过 60 亿美元。
ZGGS18
ZGGS18（VEGF/TGF-β）是一款双功能抗体融合蛋白。公开资料显示，ZGGS18 可 以特异性地结合 VEGF 和“捕获”TGF-β，起到抑制肿瘤新生血管形成和降低肿瘤转 移发生等协同抑制肿瘤生长的多重作用。另外，ZGGS18 也可以改善和调节肿瘤微 环境，从而可以和抗 PD-1/L1 抗体、抗 PD-1/TIGIT 双特异性抗体 ZG005 等肿瘤免 疫治疗药物联合增强肿瘤杀伤作用。 临床前研究结果显示，ZGGS18 在人非小细胞肺癌、结直肠癌等模型上具有显著的 肿瘤抑制作用，且在和抗 PD-1 抗体联合治疗后，可以导致显著比例的小鼠肿瘤完 全消退，说明 ZGGS18 具有强效的肿瘤杀伤作用和增强肿瘤免疫治疗药物疗效的潜 力。在非人灵长类动物中，ZGGS18 显示出长半衰期等优良的药代动力学特征及良 好的安全性特征。目前暂无与 ZGGS18 相同作用机制的药品在国内外获批上市或 进入临床研究。后续还将有多个利用 T 细胞免疫和肿瘤特异性或相关抗原设计的分 子 ZG006、GS11 等即将申请临床研究，从而获得更强效和精准杀伤肿瘤的效果。
8.1 多纳非尼销售预测
当前，影响多纳非尼后续销量最重要的外部因素是仑伐替尼和索拉非尼仿制药进入 集采造成的冲击。而影响销量的内部因素则在于，公司后续面对外部环境的变化， 将采用怎样的应对方式，以及应对措施的后续效果如何。 我们前文已提到，多纳非尼目前是唯一一个在专利期内治疗一线肝癌的靶向创新药， 也是唯一一个相比索拉非尼单药显示优效的药物；仑伐替尼相对于多纳非尼的劣势 是其在对比索拉非尼的试验中是非劣效，而多纳非尼则是优效且毒副作用更小。根 据行业规律，仿制药进入集采，企业不会再投入更多的资源用于产品学术推广。因 此竞品进入集采，对于处于专利期内的产品是一个潜在拓展市场的机会，公司有机 会逐渐扩大多纳非尼的市场份额。
根据药融云数据库查询，目前多纳非尼的价格为2592 元/盒，月治疗费用 7776 元， 而上述的仑伐替尼仿制药的月治疗费用在 192-1669.2 元，可以看到费用差距相当 大，然而药物的价格高低并不能单纯的成为其优势或劣势。多纳非尼拥有安全性和 有效性的双重优势，对于追求疗效及安全性的医生/患者，多纳非尼就是目前晚期肝 癌靶向药的首选。另外前文提及的多纳非尼片两项最新研究“多纳非尼片、抗 PD-1 单抗联合经动脉化疗栓塞（TACE）治疗不能手术切除的肝细胞癌（HCC）”以及“多 纳非尼联合抗 PD-1 单克隆抗体辅助治疗肝细胞癌（HCC）的有效性和安全性临床 研究”均获得了满意的初步数据，也提示了多纳非尼新适应症及联合用药的空间。我 们预计多纳非尼的渗透率将稳步提升。
在定价策略上，考虑到多纳非尼长期降价趋势不可避免，我们假定公司在经营层面， 主动让多纳非尼在未来 10 年，价格每年稳定降低 5%。在平均用药时间上，由于 ZGDH3 试验中多纳非尼的中位治疗时间为 110 天，而药物指南建议持续服用直至 患者不能获得临床受益或出现不可耐受的毒性反应，因此我们估算多纳非尼用于HCC 的平均用药时间在 4 个月左右。预计 2022-2024 销售收入 3.05/8.16/10.99 亿元，并在 2027 年达到峰值 18.33 亿元。
8.2 杰克替尼销售预测
目前磷酸芦可替尼片已纳入医保，药价从 8000 元每盒降到 3468 元每盒（数据来 自药融云数据库）。芦可替尼的推荐用药剂量依据患者血小板水平分别为 20/15/5mg bid，我们取中间值 15mg bid, 测算出芦可替尼的月用药费用约为 10404 元。根据 市场规律，假设杰克替尼上市初期的价格高于目前芦可替尼价格，而假设杰克替尼 上市 1 年后顺利纳入医保，此时的价格将可能会略低于芦可替尼，因此我们取 1 万 元为杰克替尼的月治疗费用，且每年降价 5%。 我们假设杰克替尼用于治疗中、高危骨髓纤维化的适应症于 2023 年 6 月成功获批 上市，用于治疗重度斑秃的适应症于 2024 年 6 月获批，用于治疗芦可替尼不耐受、 复发/难治的骨髓纤维化的适应症于 2025 年 6 月获批。此外，有别于在我国销售的 多纳非尼，杰克替尼面对的是全球市场，因而我们至少也要考虑杰克替尼在美国的 销售额。
ClinicalTrials 显示杰克替尼在美国的临床试验 NCT05279001 启动时间为 2022 年 3 月，当前状态为“Recruiting”。按临床项目推进的一般节奏，我们假定在项目启 动一年半的时间内，临床处于边入组边推进的状态，而在一年半以后最后一名患者 完成入组( 2023 年年底)。按照正常的节奏，该项目有望在 2025 年 1 月- 6 月启动 注册申报。之后再经 FDA 标准的 10 个月的新药评审流程，杰克替尼有望于 2026 年 1 月-2026 年 6 月获准美国上市。为简化计算假定 2026 年 1 月初上市。 预测杰克替尼未来三年的销售额分别为 0.15/1.42/4.08 亿元，并于 2031 年达到销 售峰值 26.73 亿元。
8.3 重组人凝血酶销售预测
重组人凝血酶的主要竞品为人源/畜源凝血酶、蛇毒凝血酶以及纤维蛋白粘合剂。目 前蛇毒血凝酶主要产品已纳入集采，平均每台手术费用为 200 元左右，人源/畜源 凝血酶的平均每台手术费用为 250 元左右，纤维蛋白粘合剂的平均每台手术用药费 用为 1300 元左右。（数据来自沙利文《中国重组人凝血酶行业市场研究报告》） 考虑到重组人凝血酶的成本因素，我们估算重组人凝血酶的平均每台手术用药费用 在 1000 元左右，并将在纳入医保后降至 500 元/台，并以 5%每年的速度递减。假 设 2023 年成功上市，预测重组人凝血酶未来三年的销售额分别为 1.81/3.86/4.92 亿元，并于 2031 年达到销售峰值 19.73 亿元。
8.4 重组人促甲状腺激素销售预测
由于 Thyrogen 未在国内上市，因此目前注射用重组人促甲状腺激素（rhTSH）的 市场不存在竞品。与泽璟制药 rhTSH 同处在上市前阶段的还有智核生物的 rhTSH。 2022 年 7 月 22 日，智核生物重组人促甲状腺素注射液（SNA001）的 BLA 已获 CDE 受理，假设泽璟制药 rhTSH 于今年申报上市，其上市进度可能会落后 SNA001 半年到 1 年。 据全国肿瘤登记中心的数据显示，我国每年新发甲状腺癌病人约 22 万人，并以每 年 20％ 的速度持续增长。分化型甲状腺癌（DTC）占所有甲癌病例数的 95％ 以 上，虽总体死亡率较低，但仍处于增长态势。手术切除+TSH 抑制治疗+ 131I 治疗是 目前国际公认的分化型甲状腺癌治疗的金标准，2020 年接受 131I 治疗的 DTC 患 者为 8.4 万人次，我们预计 2023 年将达到 11 万人次（相关数据来自金融界网 站）。
131I 治疗或随访复查前，均需要将病人血清 TSH 水平升高至 30mU/L 以上。提升 TSH 的方法有 2 种：一是传统的甲状腺激素撤退（THW），即停服甲状腺素 3- 4 周，以提高内源性 TSH 的分泌；二是给予外源性 TSH，即肌肉注射 rhTSH。 国内外多个指南强力推荐使用 rhTSH 作为停用甲状腺素的取代疗法，如《欧洲甲 状腺学会（ETA）共识（2022 版）》、中国肿瘤临床诊疗指南《甲状腺癌诊疗指南 （2022 版）》等。 与 THW 方式相比，使用 rhTSH 能够安全、快速提升血清 TSH 水平，仅需 1-2 天即可达到治疗要求，缩短治疗等待时间，还能够满足特殊患者的 需求：即使停服甲状腺素后，体内 TSH 水平仍达不到治疗要求的患者。此外，选 择 rhTSH 方式不需要停服甲状腺素，不会引起甲状腺功能减退如体重增加、畏寒、 抑郁等不适症状，提高患者生活质量，最大程度的降低疾病复发的风险。因此，国 产 rhTSH 的上市将会真正解决患者迫切需求。
目前 Thyrogen 未在中国上市，根据医伴旅网站查询，在中国香港购买价格约合人民 币 16000 元/盒。我们估算国产 rhTSH 的治疗均次价格在 12000 元左右。假设泽璟 制药 rhTSH 于 2023 年下半年提交上市申请，预计 2025 年 1 月左右获批上市。预 测 rhTSH 上市后前三年的销售额分别为 0.44/0.89/1.83 亿元，并于 2030 年达到销 售峰值 3.59 亿元。
8.5 其它估值因素
公司其它的估值因素来自两方面: 1)我们在前文中没有详述的适应症拓展，包括： 多纳非尼用于肝癌辅助治疗；多纳非尼与抗体类肿瘤免疫治疗药物联合使用; 杰克替尼的其它适应症。
除了前文详述的进度较快的适应症，杰克替尼用于治疗中重度特应性皮炎也有着不 错的前景。特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，疾病特征为皮 肤干燥、慢性湿疹样皮损和明显瘙痒，严重者影响生活质量。目前特应性皮炎的确 切发病机制尚未完全明确，与遗传和环境等因素关系密切。根据公司招股书引用的 沙利文数据，2020 年中国特应性皮炎患病人数达 6,737.3 万人，2016 年至 2020 年年复合增长率为 2.7%。2020 年，中国特应性皮炎药物市场规模达 37.7 亿元， 2016 年至 2020 年年复合增长率为 8.1%。我们预计 2020 年至 2025 年期间中 国特应性皮炎药物市场将保持快速增长。
2)已披露早期项目的发展空间 -- 布局新型抗体赛道
泽璟制药美国子公司 GENSUN 致力于发现和开发新型抗体。公司目前有两个主要 抗体产品 ZG005（PD-1/TIGIT）和 ZGGS18（VEGF/TGF-β），均已在中国进入 I/II 期临床研究阶段，并均已获得 FDA 的临床批准。其中，ZG005 是重组人源化抗 PD1/TIGIT 双特异性抗体粉针剂，ZG005 是全球率先进入临床研究的同靶点药物之一，目前全球范围内尚未有同类机制药物获批上市。ZGGS18 是一种重组人源化抗 VEGF/TGF-β 的双功能抗体融合蛋白，目前暂无相同作用机制的药品在国内外获批 上市或进入临床研究。
预计2022-2024年公司营收分别为3.1/10.1/16.3亿元，同比增长60%/232%/61%。 多纳非尼：随着仑伐替尼进入集采，对于多纳非尼是一个潜在拓展市场的机会， 公司有机会逐渐扩大多纳非尼的市场份额。2022/2023/2024 年多纳非尼销售额 为 3.04/8.16/10.99 亿元。 杰克替尼：我们预计杰克替尼用于治疗中、高危骨髓纤维化的适应症于 2023 年 6 月成功获批上市，用于治疗重度斑秃的适应症于 2024 年 6 月获批。预计 2023/2024/2025 年杰克替尼销售额为 0.15/1.42/4.07 亿元。 重组人凝血酶：随着 2023 年医院手术量回到疫情前水平，预计 2023/2024/2025 外科手术会回到正常合理增速。如果 2023 年成功上市，预计 2023/2024/2025 年 重组人凝血酶销售额为 1.81/3.86/4.92 亿元。 重组人促甲状腺激素：由于目前尚未申报上市，中性预测 rhTSH 于 2025 年有希 望上市，因此 2023/2024 无法贡献营收。
（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）
