1.1. 进入自主商业化验证阶段，明星高管团队掌舵
康方生物成立于 2012 年，是一家致力于研发、生产并商业化同类首创或同类 最佳创新抗体药的生物制药公司。2020 年 4 月，公司于香港交易所挂牌上市 （9926.HK）；2021 年 8 月，公司自主研发的 PD-1 单抗 AK105 获批上市；2022 年 6 月，公司自主研发的全球首创 PD-1/CTLA-4 双抗新药开坦尼®（卡度尼利单 抗注射液）获批治疗 2L/3L 线宫颈癌。2022 年 12 月，公司以高达 50 亿美元交易 总金额，授予 Summit Therapeutics 于美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业 化依沃西（PD-1/VEGF 双特异性抗体，AK112）的独家许可权。 公司开发建立了端对端全方位的药物开发平台（ACE 平台）、双特异抗体药物 开发技术（TETRABODY 技术）。公司目前 30 余个产品管线涵盖肿瘤、自身免疫、 炎症、代谢疾病等重大疾病的治疗，其中 17 个品种已进入临床阶段，其中包含 6 个潜在全球首创（first-in-class）或同类最佳（best-in-class）双特异性抗体。
公司股权结构稳定。公司于 2022 年 7 月完成新一轮配股。截至 2022 年 7 月 15 日，公司核心创始人夏瑜博士、李百勇博士、王忠民博士和夏羽博士通过名下 信托等机构合计控制约 25%股权，公司股权结构稳定。
核心团队均具有海内外知名药企工作经验。董事长夏瑜博士于制药业及学术 研究拥有逾 26 年的经验，曾在中美冠科、拜耳等多个药企任职，在战略决策、技 术平台构建、工艺开发等方面积累了深厚的经验。首席科学官李百勇博士拥有 20 余年学术界和生物制药工业界的从业经历，是免疫学和抗体新药研发专家，曾任 职于美国辉瑞制药公司，负责领导一系列癌症免疫疗法新药项目的药物发现工作， 负责或参与了多个新药的药物发现、临床前研究和临床研究。 新晋高管中，刘巍博士曾在安万特、阿斯利康等国际制药公司任职，在临床 开发、临床运营和药物警戒等药物开发环节拥有丰富的经验和深厚的专业知识， 于 2021 年下半年加入公司；胡明秀博士任美国辉瑞制药公司总监，于 2022 年上 半年加入公司，负责公司数据科学，临床药政事务，及临床开发策略；闵静博士曾 任职辉瑞、雅培和艾伯维，加入公司后主要负责药物发现工作。
1.2. 卓越的商业化团队与生产设施助力销售高增长
战略化布局和国际化团队：员工规模不断扩大，在职人数接近超 2300 人。截 至 2022 年 12 月 31 日，临床前研发团队 275 人，临床团队 422 人，分布在北京、 上海、南通、长沙、广州、中山、澳洲；生产团队共 605 人，主要分布在广州和 中山；商业化团队 652 人，分布于全国一、二、三线城市。 自主商业化团队搭建成功，产品销售取得亮眼成绩：截止 2023 年年初，公司 全国销售团队规模逾 650 人，2022 年在宫颈癌领域已开展超 3000 场全国、省级、 地市级的学术会议，涵盖全国 30+省份、200+城市，实现以核心省份为中心的多 层级覆盖。各类活动覆盖超 5 万 HCPs、3600+KOLs，覆盖医院 1500+，并积极 推动商保目录覆盖和医院准入等。PD-1/CTLA-4 双特异性抗体新药 (卡度尼利单 抗注射液)于 2022 年 6 月 29 日正式获批上市，2022 年年报显示实现首半年销售 业绩 5.46 亿元的亮眼成绩。
生产设施：公司现有运行总产能达 31500 升，并有计划稳定扩张以满足公司 未来临床和商业化需求，公司符合 GMP 要求的生产设施是按照 FDA、EMA 和 NMPA 的规章设计的，支持从药物发现到工艺开发、GMP 合规试点和商业生产的 药物开发全流程。1）山火炬开发区生产基地：GMP 合规产能达 3,500 升；2）广 州商业化生产基地：已运营产能目前已达 28,000 升，另有建设中产能约 32,000 升。其中，公司与东瑞制药合资公司康融东方于 5 月在广州新投产产能 8,000L； 3）中山翠亨商业化生产基地：一期和二期建设正在进行中，将提供可达 60,000 升产能。第三期建设项目正在规划中，建成后将提供可达 40,000 升产能。
1.3. 领先的技术平台，丰富的在研管线
ACE 端对端药物开发平台——全方位探索平台（ACE 平台），涵盖了药物靶 点验证、抗体发现与临床前研究、CMC 生产工艺开发和符合 GMP 要求的规模化 生产。ACE 平台贯通药物全生命周期，使得公司对外部服务体系的依赖极低，保 证并促进新药开发过程的高效运作，提高成功率，且有效降低开发成本。 Tetrabody 技术平台：Tetrabody 技术是康方生物自主开发的、用于设计及生 产创新四价双特异性抗体的专有技术。该技术克服了由于双抗的高分子量导致的低 效表达水平、双抗的结构异质引起的工艺开发障碍、以及由于双抗缺乏稳定性而导 致的不可成药性等 CMC 难题。基于独有的 Tetrabody 技术，公司已成功开发了 6 个双抗药物，包括开坦尼®（PD-1/CTLA-4 双抗，卡度尼利单抗注射液），PD1/VEGF 双特异抗体新药依沃西（AK112），以及全球首个且唯一在研的 TIGIT/TGF-β双靶点抗体融合蛋白新药 AK130 等。
30 多个在研创新项目，涵盖肿瘤、自身免疫及代谢性疾病领域。17 个处于临 床试验阶段（包括 4 个对外授权的产品），其中包含 6 个潜在全球首创（first-inclass）或同类最佳（best-in-class）双特异性抗体。 1）肿瘤免疫治疗是公司重点专注的治疗领域之一。正在进行临床试验的产品 包括开坦尼（卡度尼利,PD-1/CTLA-4）、依沃西（PD-1/VEGF,AK112）、 莱法利单抗（CD47,AK117）、安尼可（派安普利,PD-1）、佐斯利单抗 （CD73,AK119）、普络西单抗（VEGFR-2,AK109）、AK127(TIGIT)、 AK115(NGF)、AK129（PD-1/LAG-3）和 AK130（TIGIT/TGF-β），覆盖 了包含血液瘤、实体瘤领域等多个广泛的适应症。 2）自身免疫性疾病领域，公司同样拥有丰富的产品管线布局，包括依若奇单 抗（IL-12/IL-23,AK101）、古莫奇单抗（IL-17,AK111）、和曼多奇单抗（IL4R,AK120）。此外，公司在代谢类疾病治疗领域的创新产品有伊努西单抗 （PCSK9,AK102）。
公司坚持自主创新研发，未来将不断有新药或新适应症获批上市，公司预计 未来 5 年将有超过 6 款自研重磅新药获批上市，覆盖肿瘤、自身免疫及代谢领域， 产品组合销售前景乐观，有望达成百亿量级。未来一年产品里程碑将集中兑现： 1）AK104 计划递交一线治疗宫颈癌的新适应症上市申请； 2）计划递交 AK112 依沃西的新药上市申请，适应症为 EGFR-TKI 耐药的 EGFR 突变的 NSCLC；计划 2023 年依沃西在海外开启注册临床研究； 3）CD47(AK117) 计划启动一线治疗 MDS 的 III 期临床研究； 4）依若奇单抗（IL-12/IL-23,AK101）：预计 2023 年中递交新药上市申请，治 疗中重度银屑病； 5）伊努西单抗（PCSK9,AK102）：预计 2023 年中递交新药上市申请，治疗 高胆固醇血症和 HeFH。
卡度尼利单抗（AK104）于 2022 年 6 月，正式获得国家药品监督管理局的批 准，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌（recurrent or metastatic cervical cancer，R/M CC）患者的治疗。AK104 是全球首个获批上市 的宫颈癌双免疫检查点抑制剂双抗，同时也填补了中国晚期宫颈癌免疫药物治疗 的空白。仅四个月后，AK104 被中国临床肿瘤学会 CSCO 列为晚期宫颈癌免疫治 疗指南的首位推荐方案。 目前 AK104 在 1L 宫颈癌、1L 胃腺癌、肝细胞癌术后辅助治疗等领域展开临 床布局。目前卡度尼利加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗一线治疗持续、复发或 转移性宫颈癌的 III 期临床研究已经入组完成；卡度尼利联合化疗一线治疗晚期胃 或胃食管结合部腺癌的 III 期关键性注册性临床研究入组完成；卡度尼利针对肝细 胞癌术后辅助治疗的Ⅲ期临床研究正在入组中。除此之外，涵盖肺癌、胃癌、结 直肠癌、食管癌、妇科肿瘤、鼻咽癌、胶质母细胞瘤等治疗领域的 20+项 IIT 研究 （Investigator Initiated Trial）正在全国范围内展开。
2.1. 宫颈癌适应症获批，颠覆现有治疗范式
宫颈癌是全球女性中最常见的妇科肿瘤之一，2020 年全球新发宫颈癌约 60 万例，死亡 34 万例；2020 年中国宫颈癌新发病例 11.0 万，死亡病例 5.9 万，为 世界第二大宫颈癌疾病负担国。据《宫颈病的发病与死亡变化趋势及其预防策略 进展》预测，预计到 2040 年，中国宫颈癌死亡病例将达 7.5 万例，相比 2020 年 增长 26.3%，是发病和死亡病例增长最快的肿瘤之一。据宫颈癌诊疗指南（2022 年版）数据显示，我国子宫颈癌患者中位发病年龄是 51 岁，发病高峰年龄主要在 40-50 岁，60 到 70 岁又有一高峰出现，小于 20 岁的比较罕见。但近年来平均发 病年龄有所降低，正有逐渐年轻化的趋势。 早期的宫颈癌主要以手术治疗或结合放疗为主；放射性疗法虽然降低了术后 复发率，但并发症较多，例如感染、放射性胃肠反应，并可能会危及身体器官，包 括膀胱、肠道、骨髓、肾脏等。化疗通常被用于辅助放疗以达到放疗增敏，也用于 晚期或复发性宫颈癌患者的姑息治疗，一线单药化疗药物有顺铂、卡铂、紫杉醇。 系统性化疗主要用于无法再进行手术或放疗的复发或转移性宫颈癌患者。
新兴肿瘤免疫药物表现优异，免疫疗法有多突破。相较于早期宫颈癌，晚期 及复发或转移性宫颈癌的预后较差，治疗有限，以放化疗为主。而近年来，靶向治 疗和免疫治疗也用于复发或转移宫颈癌的治疗。据宫颈癌诊疗指南（2022 年版） 显示，2018 年，NCCN 指南在宫颈癌二线治疗中，首先推荐帕博利珠单抗用于 PD-L1 阳性肿瘤。2021 年，在一线治疗的 PD-L1 阳性宫颈癌患者中，与化疗±贝 伐珠单抗相比，帕博利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗降低 36%的死亡风险，总生 存时间和无进展生存时间明显延长，因此 FDA 批准了帕博利珠单抗联合贝伐珠单 抗及化疗的复发或转移性宫颈癌的一线治疗。 目前已上市获批的宫颈癌靶向疗法有：VEGF 靶向药贝伐珠单抗，免疫检查 点 PD-1/PD-L1 抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达注射液，俗称 K 药），靶向 组织因子的 Tisotumab（Tivdak），以及康方生物研发生产的卡度尼利双抗 AK104。
AK104 针对 2L/3L 宫颈癌展现“高效低毒”，数据优于其他竞品。目前 PD1 药物帕博丽珠单抗长期随访的客观缓解率 ORR 为 14.3%，≥3 级的 TRAE 发生率 是 12%。巴替利+泽弗利单抗和纳武利尤+伊匹木单抗则是不同 PD1+CTLA 双单 抗的联合治疗方案，联用后 ORR 提升到 23%~26%，但联合疗法的毒性也显著增 强，≥3 级 TRAE 达到了 20%~29%。 AK104 针对 2L 宫颈癌患者的临床试验数据显示，在 100 例可评估疗效的全 人群患者中，ORR 为 33.0%，中位无进展生存期（mPFS）为 3.75 个月，中位生 存期（mOS）为 17.51 个月。在 PD-L1 阳性患者中，ORR 更高达 43.8%，mPFS 高达 6.34 个月。所有入组患者≥3 级的治疗相关性不良事件（TRAEs）发生率为 27.0%，可见 AK104 在疗效上显著优于 PD-1 单抗或 PD-1+CTLA-4 单抗联用疗 法，同时不良反应又低于联用疗法，对于宫颈癌现有免疫药物市场是突破性的产 品。
AK104 治疗一线宫颈癌关键 3 期临床已完成入组，预计今年提交上市申请。 AK104 联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的随 机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究。这是中国首个一线宫颈癌双免疫疗法的 III 期临床研究。已于 2022 年 6 月完成患者入组。该研究共在国内 63 家中心开 展，主要终点为由盲态独立中心影像评估（BICR）基于 RECIST v1.1 评估的无进 展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 AK104 治疗一线宫颈癌 2 期临床数据优异。公司于 2022 年 ASCO 年度会议 上公布的 AK104 联合铂类化疗+/-贝伐珠单抗针对一线宫颈癌治疗的临床数据显 示，AK104 联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗一线治疗 R/M CC 疗法安全性可控，无新 的安全性信号，在全人群中显示出良好疗效。
在 10mg/kg 剂量时，无论 PD-L1 表达，卡度尼利联合含铂化疗+/-贝伐 珠单抗的客观缓解率（ORR）为 79.3%；针对 CPS≥1 的人群，ORR 为 82.4%；针对 CPS＜1 的人群，ORR 为 75.0%。 无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据尚未成熟。 在接受 10mg/kg 剂量治疗的可评估患者中，PD-L1 阴性（CPS＜1）患 者占比达到 41.4%。本研究中，≥3 级治疗相关不良反应（TRAE）发生率为 60.0%。
2.2. 布局胃癌、肝癌等大适应症已进入三期
2.2.1. 一线胃癌进展快速，完成三期入组
2023 月 3 月 14 日，公司宣布 AK104 联合化疗一线治疗不可手术切除的局 部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）的关键性 III 期注册临 床研究已完成受试者入组。标志着 AK104 在胃癌大适应症的上市进程向前迈进一 大步。 此项关键 3 期临床试验（CTR20211567）是全球首个 PD-1/CTLA-4 双特异 性抗体联合化疗一线治疗胃癌的临床研究，共入组 610 例受试者，主要研究终点 为比较开坦尼®联合 XELOX 方案与安慰剂联合 XELOX 方案在意向治疗（ITT） 人群的总生存（OS）。预计试验的期中分析时间为 2023 年底。
世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的统计数据显示，2020 中国胃 癌发病患者约 48 万，80%的胃癌患者发现时已处于进展期或转移阶段。对于晚期 胃癌的一线治疗，免疫联合化疗已成为标准治疗方案，但单靶点药物的疗效仍然十 分有限，尤其相比其他免疫敏感的肿瘤，在有效率和生存期提高幅度方面仍有较大 差距。目前国际上已有多项 III 期研究结果证明了免疫检查点抑制剂联合化疗在 GC/GEJC 治疗中的协同作用。与 PD-1 单药治疗相比，抗 PD-1 和抗 CTLA-4 药 物的联合治疗拥有更高反应率，但单靶点药物联合的毒副作用也更高。 2021 年 ESMO 会议上一项 PD-1 单抗联合 CTLA-4 单抗治疗胃癌与食管癌的 研究显示，ORR 明显提高，但因为毒副作用同时也显著提升，该项研究最终宣告 失败。AK104 作为 PD-1/CTLA-4 双抗，有望针对 PD1 单抗对胃癌效用不足、联 用 CTLA-4 则毒性过大的痛点，打入胃癌免疫治疗市场。
AK104 针对一线胃癌适应症 Ib/II 期临床数据出色。此研究入组患者为晚期 胃癌一线未经治疗且不考虑 PD-L1 表达水平。在 II 的剂量确认阶段，患者接受了 AK104（6 mg/kg Q2W 或 10mg/kg Q3W）与 XELOX 联合治疗。主要研究终点为安全性和有效性。研究共入组 98 名患者，PD-L1 CPS≥5 的人群占比仅为 15%， 该人群比例远低于纳武利尤单抗联合化疗（Checkmate 649）和信迪利单抗联合 化疗（Orient-16），后两项研究 PD-L1 CPS≥5 的人群占比均超过 60%。
1）AK104 针对全人群显示出长期生存获益的优势。研究对 91 名患者进行了 至少一次的基线后肿瘤评估。结果显示 ORR 达到 68.1%，其中 62 达到 PR，DCR 高达 92.3%。而高剂量组 10mg/kg Q2W 中的 ORR 高达 83.3%，疾病控制率 （DCR）高达 100%。全人群的中位 PFS 为 9.2 个月，中位 OS 为 17.08 个月， 显著高于化疗（10-12 个月）和纳武利尤单抗联合化疗（Checkmate 649 13.8 个 月）。 2）AK104 在 PD-L1 低表达患者中仍维持显著的疗效与安全性。PD-L1 CPS ≥1 和 CPS＜1 的患者中，中位 OS 分别为 17.41 个月、14.65 个月。在 4mg/kg 和 6mg/kg 剂量组的成熟数据中，对于 PD-L1 CPS<5 的人群也有显著优势，mOS 达到 17.2 个月，对全人群的贡献优于 PD-1 疗法。 3）相对于 PD-1 单抗，AK104 未发现新的安全性信号，安全性良好。≥3 级 药物相关性不良反应（TRAEs）发生率为 62.5%。药物相关性严重不良反应 （TRSAEs）发生率为 41.7%。 AK104 联合化疗治疗一线胃癌临床数据优于其他药物。与 PD-1 单抗+化疗、 PD-1 单药+CTLA-4 单药方案相比，AK104 联合化疗的 ORR 显著提升；同时 mOS 和 mPFS 也较高于其它临床方案。大于等于 3 级 TRAE 不良反应事件发生率 （62.5%）则约等于 O 药+化疗（60%）。
2.2.2. 肝癌辅助：前线蓝海市场进度领先
据 GLOBOCAN 2020 统计数据，2020 年全球肝癌新发病例 90.6 万。中国约 42.3 万例，占全球肝癌新发病例 46.7%。目前我国肝癌 5 年生存率仅为 12.1%。 肝细胞癌（HCC）是最常见恶性肿瘤之一，占原发性肝癌 85%~90%，而且发病 率呈上升趋势。 肝癌术后复发率高，全球尚无公认标准治疗方案。约 30%的 HCC 诊断时为早 期，而对于肝功能良好的早期 HCC，手术切除是首选治疗方案。但手术治疗后， 5 年复发率达 50%~70%，2 年复发率高达 70%。与无复发和晚期复发（>2 年）的 患者相比，早期复发（≤2 年）的患者总生存期（OS，P<0.001）及复发后生存期 （PRS，P<0.001）显著更差。因此降低术后复发率是提高 HCC 整体疗效的关键。 目前 NCCN 指南（2022 v1）、CSCO 指南（2022）等国内外指南均无肝癌术后辅 助标准治疗方案推荐。免疫治疗在晚期 HCC 中的疗效已被证实，而针对免疫治疗 在 HCC 术后辅助治疗中发挥作用的相关研究仍在探索阶段。
中国肝癌术后辅助治疗以靶向单药联合免疫治疗为主。在中国临床具况方面， 医生使用的术后辅助治疗比例最高的是靶向单药治疗，其次是 TACE 和多手段联 合治疗。在使用多手段联合治疗的医生中，靶向药物联合免疫治疗最常被使用。因 此可见，靶向药物是术后辅助治疗的基石选择。医生认为患者经济状况和不良反应 发生率是影响其治疗依从性的主要因素。医生对未来术后辅助治疗药物最大的需求 是希望新药的不良反应低、新药疗效更好且医保报销比例高。
AK104 单药术后辅助治疗肝癌的 3 期注册临床入组中，尚无数据公布。目前 其他肝癌术后辅助治疗的在研疗法主要有索拉非尼的单药治疗、阿帕替尼的单药 治疗以及阿替利珠单抗与贝伐珠单抗的联合治疗。
2.3. AK104 盈利预测
用药价格：开坦尼的当前价格为 13220 元/125mg/瓶，每次用药为 3 瓶，每 两周给药一次。根据目前相关赠药政策，患者实际年治疗费用为 15.8 万元。假设 大适应症获批后，AK104 于 2025 年谈判进入医保，26 年开始执行，降价后赠药 政策取消，患者统一按照医保价格进行支付，假设医保后年治疗费用 15.1 万元， 实际年费需根据用药时长测算，此后价格根据医保续约规则调整。
AK104-宫颈癌适应症盈利预测： 1）适应症获批：2022 年 6 月，AK104 获批用于治疗既往接受含铂化疗失败 的复发或转移性宫颈癌（R/M CC）患者。目前针对 1L 宫颈癌治疗的 3 期 注册临床研究已完成入组，我们假设 2023 年提交上市申请，预计 2024 年获批。 2）用药时间：二线 CC 的（mPFS）为 3.75 个月，PD-L1 阳性患者中超过 6 个月；一线 CC mPFS 数据尚未成熟，相比二线预计会延长用药周期，假 设为 9 个月；医保前根据赠药政策，均用满整个赠药自费周期。医保后， 按照实际用药周期。 3）市占率：2/3 L 宫颈癌治疗中，疗效优势明显，考虑未来其他治疗产品在 国内上市，假设峰值市占率为 50%；一线治疗中已显示出更优的疗效，考 虑价格较高，假设峰值市占率为 30%；
AK104-胃癌适应症盈利预测： 1) 适应症获批：目前针对 1L 胃癌治疗的 3 期注册临床研究已完成入组，假 设 2024 年提交上市申请，预计 2025 年获批。2) 用药时间：根据 AK104 已公布的 Ib/II 期临床数据，一线 G/GEJ 的 mPFS 为 9.2 个月，我们假设实际用药市场为 9 个月；根据赠药政策，均用满整 个赠药自费周期。 3) 渗透率：根据 CSCO 胃癌诊疗指南，当前一线胃癌疗法主要以免疫治疗 为主，因此假设免疫疗法渗透率峰值为 80% 4) 市占率：一线胃癌治疗中，AK104 基于 Ib/II 期出色的安全性和有效性结 果的循证支撑，考虑当前一线免疫疗法药物众多，假设峰值市占率为 4.5%。
AK104-肝癌术后辅助适应症盈利预测： 1) 适应症获批：目前针对肝细胞癌术后辅助治疗的 3 期注册临床研究正在 入组中，我们假设 2024 年提交上市申请，预计 2025 年获批。虽然目前 尚无数据读出，但注册 3 期临床正在入组中，因此我们假设上市概率为 70%。 2) 用药时长：根据目前在研 3 期临床终点指标，结合患者实际用药情况，我 们保守假设用药时长为 9 个月。 3) 渗透率：考虑肝癌手术治疗后，5 年复发率达 50%~70%，2 年复发率高 达 70%。我们合理假设术后接受辅助治疗的比例为 50%。 4) 市占率：考虑到国内针对肝癌术后辅助治疗布局的生物药物不多，竞争格 局良好，因此我们假设峰值市占率可达 25%。
AK104- 1L PD-L1 阴性 NSCLC 适应症盈利预测： 1) 适应症获批：目前针对 1L PD-L1 阴性 NSCLC 的 3 期注册临床研究正在 筹备中，我们假设 2024 年提交上市申请，预计 2025 年获批。虽然目前 尚无数据读出，但鉴于在其他瘤种中已取得优异数据，因此我们假设上 市概率为 80%。 2) 渗透率：在当前一线 NSCLC 治疗中，指南重点推荐 PD-1 免疫疗法，因 此我们假设 PD-1 渗透率峰值为 90%。 3) 市占率：鉴于 AK104 为 PD-1/CTLA-4 双抗，作用范围更广，因此假设 疗效更优（在其他瘤种中，如宫颈癌、胃癌疗效已经证实更优），因此保 守假设市占率峰值 10%。
根据目前 AK104 研发进展，仅考虑 3 期关键临床阶段的适应症，我们预计 AK104 销售峰值可超 50 亿元。
全球首个进入三期的 PD-1/VEGF 重磅双抗。AK112 是康方生物自主研发， 全球行业内首个进入 III 期临床研究的 PD-1/VEGF 双特异性抗体。基于康方生物 独特的 TETRABODY 技术设计，AK112 可阻断 PD-1 与 PD-L1 和 PD-L2 的结合， 并同时阻断 VEGF 与 VEGF 受体的结合。鉴于 VEGF 和 PD-1 在肿瘤微环境中的 共表达，与联合疗法相比，AK112 作为单一药物同时阻断这两个靶点，可能会更 有效地阻断这两个通路，从而增强抗肿瘤活性。
临床试验已进展到关键 III 期，有望在 24 年获批上市。目前，AK112 单药对 比 帕 博 利 珠 单 抗 单 药 一 线 治 疗 PD-L1+ 的 NSCLC 的 III 期 头 对 头 研 究 （NCT05499390），以及 AK112 联合化疗对比化疗在 EGFR-TKI 耐药的 EGFR 突变的晚期非鳞状 NSCLC 的 III 期研究（NCT05184712）正在进行中。我们预计 其首个适应症将于 2023 年申报上市。AK112 也针对包括非小细胞肺癌、小细胞 肺癌的不同阶段治疗开展了研究探索。
3.1. TKI 失败后治疗：临床需求大，竞争蓝海
肺癌的发生率和死亡率均居所有癌症前列。2020 年全球估计约有 180 万例 死于肺癌，占癌症总死亡的 18%。根据生物学特性、治疗及预后，将肺癌分为非 小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），其中 NSCLC 约占 80%，包括非鳞癌和鳞癌。根据弗若斯特沙 利文统计，2020 年中国肺癌新增患者约 79 万，2030 年新发病人数可能达到百万 量级。
晚期非小细胞肺癌依赖分子靶向治疗和免疫治疗。肺癌治疗需要结合肿瘤进 展情况以及患者自身的身体情况，多数 I、II 期患者以及部分 III 期患者经评估后多 选择手术治疗或放化疗。根据 NCCN 指南，进入 IV 期后需要求检测常见的突变 基因，如：EGFR、ALK、ROS1、KRAS 等以明确是否有适宜的分子靶向药物。 在所有驱动基因阳性患者中，EGFR 突变在中国 NSCLC 人群中占比高达 40%， EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的上市也自此开创 NSCLC 精准治疗的时 代，显著延长了 EGFR 突变患者的生存期。针对驱动基因阴性患者，根据其 PDL1 表达量高低，采取不同的 PD1/PD-L1 联合/不联合化疗的治疗方案。
EGFR-TKI 耐药机制复杂，后线耐药仍有较大为满足临床需求。耐药机制基本可分为两大类：（1）原发性肿瘤耐药性：患者本身对使用 EGFR-TKIs 治疗的敏 感性低甚至无治疗作用；（2）获得性肿瘤耐药性（含 EGFR 通路依赖和非依赖）： 患者接受 EGFR 治疗数月后产生耐药性，阻碍药物的持续时间和治疗效果。 目前 EGFR-TKI 用药已经发展到第三代，与 EGFR 不可逆结合外，克服了一 代、二代常见的 T790M 耐药突变的问题，已成为一代/二代 EGFR-TKI 治疗进展 后伴 EGFR T790M 突变患者的标准治疗。同时，由于三代 EGFR-TKI 一线治疗 较一代 EGFR-TKI 显著延长中位 PFS 并带来总生存（overall survival, OS）获益， 也使其成为了 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的一线标准治疗。然而，尽管三代 EGFR-TKI 为 EGFR 突变 NSCLC 患者带来了更多的生存获益，耐药问题仍然无 法避免。在临床一线使用中，18.9 月左右，第三代 EGFR-TKI 会出现耐药。
TKI 耐药存在巨大的未被满足的临床需求。尽管四代 EGFR-TKI 已有了早期 阶段性的成果，但对目前的 NSCLC 患者而言，耐药问题如何解决仍然迫在眉睫。 NCCN 指南和 ESMO 指南中指出，EGFR-TKI 耐药后仍有可治疗的靶点，因此患 者需先行驱动基因突变检测，后根据检查结果，针对不同的耐药机制进行精准管 理。
EGFR-TKI 耐药适应症竞争中谁将拔得头筹？信迪利单抗和纳武利尤单抗的 临床试验结果表明，PD-1 单抗联合化疗的疗效表现优于化疗治疗，进一步和 VEGF 单抗联用后，可实现疗效二次跃升。基于以上数据推断，PD-1 单抗+VEGF 单抗+化疗是当下较为理想的治疗方案。 AK112 通过技术整合 PD-1/VEGF 双抗代替联合用药，额外联用培美曲塞协 助抑制肿瘤细胞增殖。AK112 II 期临床试验中，ORR 为 68.4%，DCR 达 94.7%， 表现优异。AK112 治疗 TKI 耐药后肺癌的 III 期临床试验已经于 2022 年 11 月完 成入组。
3.2. 肺癌领域全面布局，一线治疗挑战 K 药地位
目前 AK112 在肺癌领域布局广泛，除上述介绍的 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 外， 同时布局一线 PD-L1 阳性 NSCLC、 1L 鳞状 NSCLC、免疫耐药后 NSCLC 和新 辅助治疗 NSCLC，完成对肺癌前后线各分型的全覆盖。
免疫治疗在晚期驱动基因阴性患者治疗中发挥重要作用。在中国，晚期驱动 基因阴性患者约占全部 NSCLC 的 26%，在美国这一比例为 30%。目前，《中国 临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南 2021》推荐 PD-L1 高表达（PDL1≥50%）驱动基因阴性晚期 NSCLC 患者可选择免疫单药一线治疗（阿替利珠 单抗或帕博利珠单抗）。另外，PD-L1 低表达或者阴性的患者可考虑免疫治疗联合 化疗。 然而，仍有部分患者免疫治疗无效或接受治疗一段时间后出现疾病进展，克 服免疫治疗耐药需要联合用药，其中，免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成药物、 免疫联合放疗和双免疫联合的疗效已获临床研究证实，因此，国内外指南推荐其 作为驱动基因阴性晚期NSCLC的一线治疗方案。免疫治疗的耐药机制比较复杂， 受肿瘤内在因素和外部因素的影响，仍需要进一步深入探索。以免疫治疗为基础 的联合治疗方案未来将进一步助力免疫治疗在 NSCLC 领域的发展。
免疫治疗在晚期 NSCLC 患者中的使用场景仍在拓展。除了已经受到广泛认 可的驱动基因阴性患者治疗，驱动基因阳性患者能否从免疫治疗中获益也是目前 研究热点之一，2022 版《晚期驱动基因阳性 NSCLC 免疫治疗专家共识》中明确： 1）不推荐免疫检查点抑制剂用于晚期初治疗 EGFR/ALK 突变患者；2）对于 EGFRTKIs 耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用免 疫检查点抑制剂。
多款 PD-1 获批肺癌适应症，K 药是唯一单药一线治疗方案。目前国内上市 的 PD1 药品共有 10 款，其中 8 款有肺癌适应症获批，4 款被纳入国家医保。最 常见的适应症是 PD1 单抗联合化疗治疗驱动基因阴性的晚期鳞癌/非鳞癌 NSCLC 患者。帕博利珠单抗（K 药）作为最早一批在中国上市的 PD-1 单抗，2019 年间 陆续获批 3 个一线治疗适应症，奠定其在中国肺癌免疫治疗的龙头地位，其适应 症囊括了单药治疗和联合化疗两大治疗方式。2023 年 1 月，纳武利尤单抗新辅助 治疗适应症获批，拓展了 PD-1 药物在肺癌不同阶段的使用场景。
中国 NSCLC 患者中，PD-L1 表达阳性（TPS≥1%）患者比例高达 50%。 AK112 用于一线治疗 PD-L1 表达阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细 胞肺癌已被 CDE 纳入突破性治疗品种，将有助于加速药物研发和产品上市进程。 AK112 临床 Ib/II 期临床试验结果出色。2022 ASCO 年会公司公布 Ib/II 期临 床研究数据（NCT04900363），试验共计招募患者 96 人，其中 66 人（68.8%） PD-L1 阳性（TPS≥1%），81 人（84.4%）此前未接受过治疗。设置不同的剂量 组，包括 10mg/kg Q3W，20mg/kg Q2W, 20mg/kg Q3W 和 30mg/kg Q3W，评 估不同剂量下的疗效，主要试验终点为安全性和 ORR。研究结果显示： 1) 展示出良好的安全性和耐受性：3~4级治疗相关不良反应发生率13.5%， 未发生导致永久停药的 TRAE，较为常见的 TRAE 为蛋白尿（19.8%）， 高血压（15.6%）等，并且在鳞状和非鳞状患者中无显著差异。 2) 不同 PD-L1 表达水平的患者均有良好的疗效：在接受 AK112＞10 mg/kg Q3W 剂量治疗的 50 例初治患者中，PD-L1 TPS ≥1%，1%~49%和≥ 50%的患者 ORR 分别为 60.0%，50.0%和 76.9%，PD-L1 表达越高，治 疗效果越显著。
AK112 单药 1L PD-L1+ NSCLC 主要疗效数据优于帕博利珠单抗。AK112 采 取的治疗方式是单药治疗，对标目前指南一级推荐的帕博利珠单抗。帕博利珠单 抗的 III 期临床试验证实了单抗治疗在 PD-L1 TPS≥1%的患者中优于化疗的疗效和更低的不良事件发生率，并且在 PD-L1 表达越高的患者中疗效越好。AK112 在 II 期临床试验中也表现出了相似的趋势，并且 ORR 和 DCR 表现优异。
头对头开展临床彰显信心。AK112 单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗 PDL1 表达阳性的 NSCLC 的 III 期临床研究（NCT05499390）正在入组中。该研究 拟纳入 388 名 IIIB/C 期（不适合根治性治疗）或 IV 期，ECOG 状态为 0-1，TPS ≥1%的 PD-L1 表达阳性的非小细胞肺癌患者，接受 AK112 单药或帕博利珠单抗 单药治疗，主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、疾 病控制率（DCR）和不良反应发生率等。 EGFR 野生型非小细胞肺癌的一线治疗：AK112 联合化疗数据良好 2022 ASCO 年会公司公布 Ib/II 期临床研究数据（NCT04900363），研究结果 显示：达到主要试验终点。3-4 级治疗相关不良反应发生率 13.5%，并且在鳞状和 非鳞状患者中无显著差异。 联合化疗一线治疗鳞状 NSCLC 的 3 期注册临床已启动；非鳞癌的 3 期注册 临床筹备中。
PD-(L)1 治疗失败的非小细胞肺癌治疗：AK112 联合多西他赛 2022 ASCO 年会公司公布 II 期临床研究数据（NCT04736823），试验共计招 募患者 133 人。患者被分为三个队列:既往未接受过治疗的 EGFR/ALK 野生型晚 期 NSCLC 患者(队列 1，N=26)、既往 EGFR- TKI 治疗失败且无 T790M 突变的 EGFR 突变患者或奥希替尼治疗失败的患者(队列 2,N=19)，以及在 PD-1/L1 抑制 剂和铂类化疗后进展的患者(队列 3，N=20)。队列 1/2 接受每 3 周 1 次 10mg/kg 或 20mg/kg AK112 联合卡铂和培美曲塞或卡铂和紫杉醇治疗，队列 3 接受 AK112 联合多西他赛治疗。主要终点是 ORR。AK112 联合多西他赛后，PFS 和 ORR 有 明显改善, 3-4 级治疗相关不良反应发生率 28.6%。 AK112 联合化疗在晚期 NSCLC 中的 III 期注册研究正在筹备中。
3.3. 适应症拓展+出海，有望成为新一代肿瘤重磅药物
AK112 在多种实体瘤中具备治疗潜力，在肝细胞癌、结直肠癌、卵巢癌、小 细胞肺癌、妇科肿瘤等适应症的研发进度都到达 2 期临床阶段。
最高 50 亿美金 license-out 再次刷新记录，助力 AK112 全球化进程迄今为 止中国医药行业金额最高的单款药物授权许可合作。2022 年 12 月 6 日，康方生 物宣布将授予 Summit Therapeutics 于美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业 化依沃西（PD-1/VEGF 双特异性抗体）的独家许可权。康方生物将获得 5 亿美元 的首付款。包括开发、注册及商业化里程碑款项付款，该交易总金额有望高达 50 亿美元。同时康方生物还将收到销售净额的低双位数比例的提成作为依沃西的特 许权使用费。康方生物董事长夏瑜博士将被委任为 Summit Therapeutics 董事会 成员。 Summit 公司成立于 2003 年，并于 Nasdaq 上市（代号“SMMT”）。Robert W. Duggan 先生是 SUMMIT 公司董事会主席兼 CEO。Duggan 先生曾任 Pharmacyclics, Inc.的董事会主席兼 CEO，也是其最大的投资人。在 2008 年至 2015 年任职期间，负责主导了伊布替尼（IMBRUAVICA®）多个亿元级别的合作 和授权交易,包括 2011 年与 Johnson & Johnson 的合作,以及在 2015 年以 210 亿 美元将 Phaymacyclics 出售给 AbbVie。Summit 的核心管理和领导团队拥有非常优秀的过往药物开发及商业化的成功经验。其主要核心成员都是 Pharmacyclics 的核心成员，药物开发专家团队业界顶尖，曾成功地将全球首创的重磅药物伊布 替尼（IMBRUAVICA®）的十多种适应症迅速推向市场。
Summit 将启动 AK112 针对非小细胞肺癌的 2 项临床 III 期注册性研究。两 项 III 期研究分别为： HARMONi 研究：依沃西联合化疗用于经一种第三代表皮生长因子受体 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗进展的 EGFR 突变的局部晚期或 转移性非鳞 NSCLC。Summit 计划在 2023 年第二季度实现该研究的首 例受试者给药。 HARMONi-3 研究：依沃西联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治 疗转移性鳞状 NSCLC。Summit 计划于 2023 年下半年实现该研究的首 例受试者给药。 AK112 美国肺癌用药流行病学：2022 年美国肺癌新发患者 23.7 万人，其中 非小细胞肺癌占比 80%+，死亡约 13.0 万人。2020 年美国约花费 240 亿美元用 于肺癌治疗护理等。美国约有 10-15％的非小细胞肺癌患者存在 EGFR 突变，其 中约 50%的患者会出现 EGFR-TKI 耐药，需要进一步治疗。此外，美国 NSCLC 患者中，驱动基因阴性占比约 30%，其中 PD-(L)1 阳性占比约 50%。总体来看， 美国肺癌领域潜在治疗患者人数庞大，AK112 海外肺癌市场空间巨大。
免疫治疗市场巨大，K 药 2022 年销售额突破 200 亿美金。帕博利珠单抗针 对无 EGFR 或 ALK 驱动基因突变的 NSCLC 患者的一线治疗，实现全方位覆盖， 无论是鳞状还是非鳞状 NSCLC,无论 PD-L1 表达情况，无论是单药还是联合治疗 均覆盖。并且于 2023 年 1 月获批辅助治疗，治疗范围进一步拓宽。2022 年帕博 利珠单抗全球销售额达 209.4 亿美元，同比增长 22%，增长势头依旧强劲。我们 预计，随着适应症的拓展和出海合作，将大大拓展 AK112 的商业价值，AK112 将 有望成新一代免疫治疗重磅药物。
3.4. AK112 盈利预测
国内市场 AK112 盈利预测：峰值近 50 亿 1) 适应症获批：目前 AK112 针对 EGFR TKI 耐药 NSCLC 治疗的 3 期注册 临床研究入组已完成，我们假设 2023 年提交上市申请，预计 2024 年获 批。针对治疗 1L PD-L1 阳性 NSCLC 适应症 3 期注册临床研究正在入组 中，我们假设 2024 年提交上市申请，预计 2025 年获批。针对治疗 1L 鳞状 NSCLC 适应症 3 期注册临床研究已启动，我们假设 2024 年提交上 市申请，预计 2025 年获批。 2) 用药价格：由于 AK112 是全球行业内首个进入 III 期临床研究的 PD1/VEGF 双特异性抗体，具备先发和定价优势。参考公司开坦尼上市价格 为 13220 元/125mg/瓶，不考虑赠药的年治疗费用 19.8 万元，因此我们 假设 AK112 上市后年治疗价格为 20 万元。假设 2024 年医保首次谈判成功后大幅降价，此后随着新适应症上市和医保续约谈判再继续降价。
海外市场 AK112 盈利预测 1) 适应症获批：Summit 将启动 AK112 针对非小细胞肺癌的 2 项临床 III 期 注册性研究。两项 III 期研究适应症分别为 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 和一 线鳞状 NSCLC。且 Summit 计划于 2023 年实现两项研究的首例受试者 给药，因此假设 2026 年海外获批上市。2) 用药价格：参考美国 K 药的年治疗费用 17.6 万美元，鉴于 AK112 为 PD1/VEGF 双特异性抗体，具备先发和定价优势，假设 AK112 美国上市后 年治疗费用为 30 万美元。 3) 销售分成：根据双方合作协议，康方生物将收到销售净额的低双位数比 例的提成作为依沃西的特许权使用费，假设美国获批上市后公司将收到 11%-13%的低双位数比例销售提成。
凭藉一体化全方位的药物开发平台，公司建立了自主研发的覆盖肿瘤、自身 免疫、炎症、代谢及其他多个治疗领域的 30 多个创新资产组成的强大药物管线， 其中 17 个创新药已进入临床试验阶段，以及 6+潜在 FIC/BIC 双抗药物，专注研 发首创/同类最佳和具有巨大市场潜力的药物。
4.1. 肿瘤：AK105（PD-1 单抗）大适应症获批，增长强劲
安尼可®（派安普利单抗注射液，AK105）是目前唯一采用 IgG1 亚型并进行 Fc 段改造的新型差异化 PD-1 单抗，能够更有效增强免疫治疗疗效，且减少不良 反应。2021 年 8 月，安尼可治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍 奇金淋巴瘤获批上市。2023 年 1 月，安尼可联合化疗一线治疗局部晚期或转移性 鳞状非小细胞肺癌获批上市。安尼可三线治疗转移性鼻咽癌的上市申请已提交， 1L 肝细胞癌和 1L 鼻咽癌两项适应症的注册后期阶段临床研究正在高效推进中。 派安普利单抗一线治疗晚期鳞状 NSCLC、复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 （cHL）、复发或转移性鼻咽癌均纳入 CSCO 临床指南。
与正大天晴达成独家销售协议。中山康方 2019 年 6 月起和正大天晴合作成 立合资公司，两家公司自此建立了长期稳定的合作关系，康方生物拥有正大天晴 旗下安罗替尼联合疗法的独家权利。2021 年 12 月，康方生物授予正大天晴 AK105 在中国的独家销售权，加强了双方的业务合作关系。根据该协议，正大天晴获授 权作为安尼可®在中国的唯一销售单位，负责安尼可®的市场开发，产品推广和销 售。目前国内共有 8 款国产 PD-1 获批上市，4 款已纳入医保。包括康方/正大天 晴的派安普利在内的其余 4 款 PD-1 单抗均未进入医保目录。
商业化持续发力，销售增长迅猛。依托于正大天晴深耕多年的产品推广和销 售网络，派安普利单抗自 2021 年上市起销量开始稳步爬坡，2022 全年实现销售 收入 5.58 亿元，较 21 年同期增长 164%。随着 2023 年 1 月一线治疗局部晚期 或转移性鳞状非小细胞肺癌大适应症获批，以及进入多部临床指南，未来销售有 望进一步持续高增长。
安尼可（PD-1，派安普利单抗）盈利预测： 1) 适应症获批：派安普利单抗于 2021 年 8 月获批用于霍奇金淋巴瘤后线 治疗；2023 年 1 月获批用于治疗一线晚期鳞状 NSCLC。目前派安普利单抗针对 3L 鼻咽癌适应症已递交上市申请，有望今年获批上市，针对 1L 鼻咽癌适应症计划今年提交上市申请，有望 2024 年 1L 鼻咽癌获批。针 对治疗 1L 肝细胞癌适应症的 3 期注册临床研究正在进行中，我们假设 2024 年提交上市申请，预计 2025 年获批。 2) 用药价格：根据派安普利单抗的慈善赠药方案“2+1、2+n”。赠药后，派 安普利单抗两年的费用是 3.9 万元，每年费用约 2 万元。
4.2. 肿瘤：AK117（CD47 单抗）有望摆脱血液毒性问题
CD47 研发热度高，血液毒性问题待解决。CD47 广泛表达在不同的癌细胞， 它可以和巨噬细胞表达的 SIRPα 相结合，释放“别吃我”信号，进而阻断巨噬细 胞对肿瘤细胞的吞噬作用。而通过 CD47 抗体和肿瘤上的 CD47 结合，避免 CD47- SIRPα 通道结合，让巨噬细胞正常发挥功能。总体作用机制和 PD1/PD-L1 有诸多 相似之处，因此 CD47 靶点也成为继 PD-1/PD-L1 后又一大热门靶点，各家纷纷 入场希望再现 PD-1 的传奇。国外 CD47 的头部玩家有吉利德、艾伯维和辉瑞， 而国内则遍地开花，超过 30 家企业有所布局。然而，由于 CD47 同样在人体内红 细胞上表达，在杀伤肿瘤会波及到红细胞，造成血液毒性问题，2022 年 1 月，吉 利德的 CD47 抗体也因为该问题被 FDA 叫停临床 II 期试验。
作用机制独特，成功探索摆脱血液毒性问题的方案。1）AK117 具有较好的抗 体结合活性，可高效阻断 SIRPα与 CD47 相互作用。2）AK117 不引发红细胞凝 集，其机制可能与 CD47 的结合表位有关。3）AK117 可诱导巨噬细胞的肿瘤吞 噬，在小鼠模型中抗肿瘤活性良好。4）AK117 单药或联合 AK112 显示出显著的抗肿瘤活性。5）AK117 较 Hu5F9-G4，安全性优势突出。
AK117 在 CD47 赛道上扎实推进。康方生物的 AK117 布局较早，多个适应 症已经达到临床 II 期。未来如果 CD47 开发顺利，依托康方业内领先的双抗技术 平台，可以围绕 CD47 靶点为核心打造新的双抗产品线。
骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一组起源于造 血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造 血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia， AML）转化。美国 MDS 每年新发约 4 万例，中国 MDS 每年新发约 2.3 万例。 CD47 靶点药物的临床试验在国内进展良好。我国包括天境生物、信达生物、 康方生物、再鼎医药和宜明昂科在内的多家制药公司都在开发以 CD47 为靶点的 项目。目前的开发竞争相较 PD-1/PD-L1 而言尚不激烈，仍有很多可能的空间。 特别是在研究 CD47 的多药联合方面，很多开发者进行了多种双抗尝试，如 CD47 与 CD20、PD-1/PD-L1 等，以及双功能融合蛋白的开发。
AK117 未来研发设计：AK117 联合 AK112 在多种实体瘤中展现出良好安全 性和初步疗效信号。目前 AK117+AK112±化疗在晚期实体瘤中已开展 4 项探索 性研究：研究共入组 58 例晚期一线实体瘤(头颈鳞癌、消化道肿瘤、三阴乳腺癌、 结直肠癌)，在安全性和初步疗效方面展现出积极信号。
4.3. 肿瘤：多款双抗进入临床
临床开发潜力得到证实，半年内临床试验梯队又添两款双抗。伴随 AK104 和 AK112 研发大获成功，并成功进军海外市场后，康方又进一步加速推进其他多款 双抗布局，产品有 AK129，AK130 和 AK131，其中 AK129 和 AK130 已进入临 床 I 期。从公司披露的临床前研究成果来看，AK130 可特异性地结合 TIGIT、TGFβ，并具有高亲和力，展示强大的抗肿瘤效应，且不具有 ADCC 和 CDC 作用， 安全性佳，在抗肿瘤治疗中有巨大的临床开发潜力。相信依托新一代的双抗产品， 康方可以进一步巩固自己在双抗领域的地位。
4.3.1. AK129（PD-1/LAG-3 双抗）完成一期首例入组
AK129 是公司独立自主研发的靶向 PD-1 和 LAG-3 的双特异性抗体。AK129 可同时靶向两个免疫抑制性受体 PD-1 和 LAG-3，阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 和 PD-L2 的结合，同时阻断 LAG-3 与其配体 MHCII 等的结合，解除肿瘤微环境中 的免疫抑制。LAG-3 与 PD-1 协同抑制抗肿瘤免疫反应，AK129 可阻断 LAG-3， 提高 T 细胞免疫应答，同时阻断 PD-1 可促发免疫反应协同性增强，进一步提高 免疫细胞的活性，增强抗肿瘤免疫反应，有望表现出更佳的治疗效果。2023 年 3 月，AK129 治疗晚期恶性肿瘤的 I 期临床试验完成首例患者给药。
淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）被认为是继 CTLA-4 和 PD-(L)1 之后，治疗 癌症的最有临床前景和潜力的靶点之一。在调节 T 细胞功能、促进肿瘤免疫逃逸 中起至关重要的作用。LAG-3 也是继 PD-(L)1 和 CTLA-4 之后，全球第 3 个获批 上市的免疫检查点。
2022 年 3 月，百时美施贵宝联合疗法 OPDUALAG 首次获得美国食品药品 监督管理局（FDA）批准上市，双重阻断治疗能力得到验证。Opdualag 是获得监 管批准的首个 LAG-3 阻断抗体组合产品，是由 PD-1 抑制剂 nivolumab（纳武利 尤单抗）与新型 LAG-3 阻断抗体 relatlimab 组成的一种首创、固定剂量、双重免 疫治疗产品。在 2/3 期 RELATIVITY-047（CA224-047）试验中，与标准护理纳武 利尤单药治疗相比，Opdualag 一线治疗晚期黑色素瘤表现出强大疗效： 疗效：疾病无进展生存期（PFS）延长了一倍以上（mPFS：10.1 个月 vs 4.6 个月）、将疾病进展或死亡风险降低 25%（HR=0.75，95%CI:0.62- 0.92；p=0.0055），数据具有统计学意义和临床意义。 安全性：与 Opdivo 单药疗法相比，联合用药未发现新的安全事件。3/4 级药物相关不良事件发生率，Opdualag 组为 18.9%，Opdivo 组为 9.7%。 导致停药的药物相关不良事件发生率，Opdualag 组为 14.6%，Opdivo 组为 6.7%。
AK129 临床前结果显示出更强的免疫激活和强大的抗肿瘤活性。已发布于 AACR 2022 年会的临床前研究结果显示：与 PD-1 和 LAG-3 抗体联合疗法相比， AK129 可介导更强的免疫激活。AK129 不仅具有优越的抗原结合性，有效阻滞 PD-1/LAG-3 信号通路，还可促进 PBMC 中 IL-2 和 IFN-γ产生。此外，AK129 在 动物实验中显示了强大的抗肿瘤活性。
4.3.2. AK130（TIGIT/TGF-β 双抗）完成一期首例入组
AK130 是全球首个且唯一一个在研的 TIGIT/TGFβ双靶点抗体融合蛋白新 药。AK130 是公司独立自主开发的双功能融合蛋白，由与人转化生长因子-β(TGFβ)受体 II 的细胞外结构域融合抗 TIGIT 单克隆抗体组成。2023 年 2 月，AK130 治疗晚期恶性肿瘤的 I 期临床试验完成首例患者给药。 TIGIT 表达于 T 细胞和 NK 细胞，可与其配体（即 CD155 和 CD122）相互 作用，导致 T 细胞中抑制性信号传导，进而导致淋巴细胞耗竭。虽然 TIGIT 是一 种具有前景的免疫检查点分子，但抗 TIGIT 单药治疗疗效有限。而 TGF-β（转化 生长因子-β）是一种肿瘤微环境（TME）的免疫调节剂，在各类型肿瘤中表达升 高，可导致免疫检查点抑制剂的耐药性。 AK130 作为一种新型的融合 TGF-βRII 蛋白的 TIGIT 抗体，可抑制 TIGIT 介 导的免疫抑制，同时降低 TME 中的 TGF-β 水平。通过改造 IgG4 骨架的抗体的 Fc 区，来消除抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性 (CDC)，从而将淋巴细胞损失降至最低，最终实现高效且安全性的抗肿瘤作用。
AK130 与 TIGIT 抗体 Tiragolumab 相比，未显示 ADCC 或 CDC 活性，且 AK130 在小鼠中也表现出较强的抗肿瘤疗效。2022 年 9 月的 ESMO 大会公布的 临床前研究显示，AK130 有效阻断了 TIGIT 和 CD155 之间，以及 TGF-β1/TGFβ3 和 TGFβ-RII 之间的相互作用。在小鼠肿瘤模型研究中，AK130 显示了优异的抗肿瘤活性，并且不具有 ADCC 和 CDC 效应。
4.3.3. AK131（PD-1/CD73 双抗）处于临床前阶段
AK131 是公司自主研发的靶向人 CD73 和 PD-1 的双特异性抗体，由 AK105 （PD-1 单抗）和 AK119（CD73 单抗）衍生而来。目前尚处于临床前阶段。 AK131 可抑制 CD73 的外核苷酸酶活性，减少腺苷的积累，从而解除抗肿瘤 免疫活性抑制；同时可阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 和 PD-L2 的结合，解除免疫抑 制。此外，该抗体还可通过不依赖于 CD73 酶活性的途径促进 B 淋巴细胞的活化， 在临床前体内研究中表现出良好的抗肿瘤活性。靶向人 CD73 和 PD-1 的双特异 性抗体 AK131 可同时结合人 CD73 和 PD-1，通过互补而不重叠的途径解除肿瘤 免疫抑制，有希望成为治疗肿瘤的一种新方法。 2022 年 AACR 年会发布 AK131 临床前结果显示，AK131 展现了强大的体内 和体外活性，除能有效阻断 PD-1/PDL-1 相互作用，还可有效地促进 T 细胞和 B 细胞的活化，诱导 CD73 的内吞作用。在小鼠模型中，AK131 显示了优越的体内 抗肿瘤活性，可几乎 100%抑制肿瘤生长。
4.4. 代谢：AK102（PCSK9）：即将递交 NDA
PCSK9 单抗，预计今年中递交 NDA 申请。伊努西单抗（AK102）是公司与 东瑞制药共同开发的创新 PCSK9 单克隆抗体，用于治疗原发型高胆固醇血症和 混合型高脂血症，包括 HoFH、HeFH 及同时患有动脉粥样硬化性心血管疾病的高 胆固醇血症患者。2022 年 11 月，伊努西单抗（AK102）关键注册性Ⅲ期临床研 究成功达到预设终点，预计 2023 年中递交 NDA 申请。 高脂血症可分为原发性和继发性两大类，会导致心血管疾病风险的显著增加。 2018 年《中国队列人群高胆固醇血症发病率及其影响因素》文章显示，我国总人 群高胆固醇血症发病率达到了 10.5/1000 人年。中国 LDL-C 升高的超高危患者的接 受降脂治疗率非常低。就极高危动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者来讲， 接受降脂治疗的比例仅为 14.5%，未来随着医疗水平和经济水平的增长，中国市 场渗透率还有很大上升空间。CDC 数据显示，美国有 31.7%的成年人有高水平的 LDL-C，但其中只有 48.1%的人正在接受治疗以降低 LDL-C 水平。
家族性高胆固醇血症(FH)是最常见的遗传代谢疾病，其特征是出生时 LDL-C 水平显着升高，导致 ASCVD 和过早死亡。FH 可分为杂合子（HeFH）、纯合子 （HoFH）、复合杂合子和双重杂合子 4 种类型，以前两类多见。 目前国际的主流方案是使用他汀类药物作为基石疗法，但亚洲人群对高剂量 的他汀类耐受性较差。根据《PCSK9 抑制剂在临床应用中需要关注的问题》报道， 我国降脂治疗中有 90%是他汀类单药治疗，且大多为中强度剂量，因此 LDL-C 降 低效果不佳。不良反应主要有转氨酶升高和肌病，包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。 中国多中心横断面研究结果同样显示，即使接受高强度或最大耐受剂量他汀治疗， 仍有 60%以上 ACS 患者的 LDL-C 并没有达标。因此依折麦布、PCSK9 等药物通 常被推荐在他汀类药物治疗的基础上作为补充，提升降血脂效果以达到临床目标。
全球获准上市的 PCSK9 抑制剂目前仅有 3 款，市场前景广阔，已上市药物分 别是依洛尤单抗（evolocumab）、阿利西尤单抗（alirocumab）以及 Inclisiran。其 中 Inclisiran 在我国还未获准上市。据药智网新闻，预计 2023 年中国 PCSK9 市场 将增长至 1.495 亿美元，从 2019 年到 2023 年的复合年均增长率为 139.7%，到 2030 年将进一步增至 13 亿美元，从 2023 年到 2030 年的复合年均增长率为36.9%。
PCSK9 靶点药物降脂幅度显著优于传统药物。与当前传统降脂药物依折麦布 和他汀类相比，已获批上市的 PCSK9 靶点药物依洛尤单抗的降脂幅度更大， PCSK9 靶点药物在降脂疗效能力得到验证。
AK102 临床 II 期试验结果优异。2 期临床研究结果显示：在接受不同剂量频 次后的第 12 周，450 毫克 q4w、300 毫克 q4w、150 毫克 q2w 和 75 毫克 q2w 剂 量组的 LDL-C 平均降低率为 65.48%、48.14%、63.69%和 37.39%（AK102 450/300 mg Q4W、150/75 mg Q2W）。大多数治疗突发不良反应（TEAE）是轻 度和中度的，且没有明显的剂量依赖性的不良事件。
两项适应症注册性临床试验均达到主要终点，全国进度领先。AK102 治疗原 发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症，HeFH）和混合型高脂血 症的关键注册性Ⅲ期临床研究成功达到预设终点。公司将加速就该项适应症的上 市申请与国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）进行沟通。
AK102（伊努西单抗）盈利预测：销售峰值有望超 10 亿元
1) 适应症获批：伊努西单抗治疗高胆固醇血症的 3 期注册性临床和治疗 HeFH 关键注册研究均达到主要研究终点，计划 2023 年中提交 NDA， 两项适应症有望于 2024 年获批上市。 2) 渗透率：根据米内数据统计显示，2022 年他汀类药物占据约 85%市场， 由于 PCSK9 靶点药物降脂幅度显著优于传统药物，因此我们假设 23 年 PCSK9 渗透率为 10%，并因其优异的疗效与安全性，渗透率逐年递增。 3) 市占率：目前国内已上市 2 款 PCSK9 抑制剂，临床阶段药物众多，AK102 临床进展较快，具备先发优势，因此假设峰值市占率可达 20%，随着其 他同靶点药物获批，市占率逐年下降。 4) 用药价格：参考进入医保的同靶点产品阿利西尤单抗（波立达），两周一 次用药，一次 306 元，一年 26 次，年费用约 8000 元。我们假设 AK102 上市后年费用为 8000 元，假设于 2024 年谈判进入医保，25 年开始执 行，此后根据续约规则调整。
4.5. 自免：布局多个重磅靶点，进度领先
4.5.1. AK101（IL-12/IL-23）：预计 2023 年提交 NDA
依若奇单抗（IL-12/IL-23，AK101）是公司自主研发国内首家的用于治疗中重 度银屑病、中重度溃疡性结肠炎和其他自身免疫性病的全人源 IgG1 亚型抗 IL12/IL23 p40 单克隆抗体。同靶点抗体药-美国强生的喜达诺（乌司奴单抗），已 批准用于银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等。 预计 2023 年中提交 NDA。2022 年 12 月，AK101 单药治疗中重度斑块型银 屑病的 III 期临床研究成功达到预设终点，公司预计 2023 年中针对此适应症提交 NDA。此外，AK101 单药治疗中重度溃疡性结肠炎适应症处于 I 期阶段。 国内银屑病患者人数庞大，生物制剂使用率不到 3%。根据 2008 年中国流行病学调查数据显示，中国银屑病的患病率为 0.47%，患者人数约为 650 万，其中 近 60%病情已发展为中重度。《2018 年中国银屑病防治指南》指出，银屑病是反 复发作性疾病，生物制剂的长期维持治疗对于改善生活质量优于间断治疗。目前 在银屑病治疗中生物制剂使用率约 3%，市场空间远未释放。
传统药物无法满足治疗需求，生物制剂治疗银屑病前景广阔。针对中重度银 屑病，传统治疗方式包括外在用药的基础上加用紫外线疗法或口服维甲酸或免疫 抑制剂（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等、环孢素）或糖皮质激素，但是这些传统药物的效 果弱、毒性大、副作用多，患者无法耐受，部分药物容易致畸，难以达到患者预期 的治疗效果，我国近 70%以上的患者表示治疗需求无法得到满足。随着对银屑病 发病机制的不断深入研究，银屑病生物制剂历经了快速发展之后，在 2019 年终于 迎来了中国银屑病治疗的白介素元年，未来随着生物制剂的价格不断下降，渗透 率预计将大幅提升。 代表性药物乌司奴单抗放量迅猛，全球销售额近百亿。强生的乌司奴单抗是 IL-12/23 单抗代表性药物，全球市场销售额不断攀升，2022 年销售额达 97 亿美 元。中国市场方面，乌司奴单抗于 2017 年 11 月在中国获批首个适应症，用于治 疗中重度斑块状银屑病，随后 2020 年 3 月获批第二项适应症，用于治疗中重度 活动性克罗恩病患者。通过 PDB 样本医院销售数据，乌司奴单抗自 2022 年进入 医保后，销售增长十分迅猛。
AK101 有望成为首个国产 IL-12/23 单抗。国内 IL-12/23 单抗进展方面，仅 有强生的乌司奴单抗在国内获批上市，用于治疗斑块状银屑病和克罗恩病。国内 国产药物除 AK101 外，尚无其他 IL-12/23 单抗创新药正在开展临床试验（其余在 研产品均为生物类似药），有望成为首个国产 IL-12/23 单抗，加之目前国内市场生 物制剂仍处于早期市场开发阶段，渗透率较低，因此 AK101 未来市场潜力巨大。
依若奇单抗（AK101）盈利预测： 1) 适应症获批：依若奇单抗治疗中重度银屑病的 3 期临床研究达到主要终 点，计划 2023 年中提交 NDA，我们假设 2024 年获批上市。2) 渗透率：目前，在国内上市的生物制剂主要包括 TNF-α 抑制剂、IL-12/23 抑制剂、IL-17A 抑制剂等。IL-12/23 靶点药物仅乌司奴单抗获批上市， 因此我们假设 IL-12/23 靶点渗透率为 15%，随着新药及生物类似物的上 市，逐年递增。 3) 市占率：目前国内仅乌司奴单抗获批上市，国产药物除 AK101 外，尚无 其他 IL-12/23 单抗创新药进入临床阶段，因此我们假设 AK101 峰值市占 率达 35%。 4) 用药价格：参考进入医保的同靶点药物乌司奴单抗（喜达诺），4318 每 支，首次注射后 4 周及每 12 周注射一次。一年 6 次，年费用 2.5 万元。 因此我们假设 AK101 初始年治疗费用 2.5 万元，假设于 2024 年谈判进 入医保，25 年开始执行，此后根据续约规则调整。
4.5.2. AK111（IL-17）：已进入注册性三期临床
AK111 是公司自主研发的靶向 IL-17A 的新型自身免疫疾病治疗药物，拟用于 治疗银屑病、中轴型脊柱关节炎等疾病。AK111 通过竞争性阻断人 IL-17A 与 IL17RA 的结合抑制 IL17 的生物学活性，以达到临床治疗免疫相关疾病的功效。目 前，AK111 治疗中重度银屑病的 3 期注册性临床正在进行中，并计划 2023 Q3 启 动强直性脊柱炎的 3 期临床研究。 国内目前共上市 3 款 IL-17 靶向生物药，其中首款是 2019 年获批的司库奇尤 单抗，随后是依奇珠单抗、布罗利尤单抗。国内在研产品中的 IL-17 靶向药则有恒 瑞、智飞生物、三生制药和康方生物已进入 III 期临床。
IL-17 代表性药物-司库奇尤单抗放量明显，全球销售额近 50 亿美元。2022 年司库奇尤单抗全球销售达 47.88 亿美元。国内方面，自 2021 年执行医保后， PDB 样本医院数据显示，司库奇尤单抗国内销售增长明显。今年医保目录更新， 司库奇尤单抗成功续约，支付范围进一步拓宽，医保支付标准将进一步降低，价 格将由 1188 元/支降至 870 元/支，进一步降低患者经济负担。
AK111（古莫奇单抗）盈利预测： 1) 适应症获批：古莫奇单抗治疗中重度银屑病的 3 期临床研究正在进行中， 我们假设 2024 年提交 NDA，2025 年获批上市。 2) 渗透率：目前，在国内上市的生物制剂主要包括 TNF-α 抑制剂、IL-12/23 抑制剂、IL-17 抑制剂等。国内已有 3 款 IL-17 靶点药物获批上市。因此 我们假设 23 年 IL-17 渗透率为 40%，并逐年递增，峰值可达 65%。 3) 市占率：目前国内已有 3 款进口药获批上市，国产在研药物众多，竞争 较为激烈，因此我们假设 AK111 市占率峰值为 8%。 4) 用药价格：参考进入医保的 IL-17 司库奇尤单抗可善挺，1188 每支，一 年注射 17 次，每次两支，年费用 4 万元。因此我们假设 AK101 初始年 治疗费用 4 万元，假设于 2025 年谈判进入医保，26 年开始执行，此后 根据续约规则调整。
4.5.3. AK120（IL-4R）：特应性皮炎二期临床进行中
AK120 是公司自主研发的靶向 IL-4Rα的新型自身免疫疾病治疗药物，拟用 于治疗特应性皮炎等过敏性疾病。目前，正在进行针对中重度特应性皮炎的 2 期 临床研究，计划于 2023H1 完成 2 期入组。IL-4 和 IL-13 是 2 型炎症的关键驱动 因素，能够治疗特应性皮炎、哮喘、嗜酸性食管炎等 2 型炎症为主要发病机制的 特应性疾病。 IL-4Rα 代表药物-度普利尤单抗销售增长势头强劲。目前由赛诺菲和再生元 共同销售，已在美国、欧盟国家、日本及中国等多个国家获批上市。2022 年，度 普利尤单抗的全球销售额为 82.93 亿欧元，同比增长 43.8%。随着过敏性疾病的 医疗需求不断增长、度普利尤单抗批准的适应症迅速扩展以及度普利尤单抗用于 儿童及青少年，预计其强劲的增长势头将继续。
目前唯一一款获批的 IL-4R 单抗是度普利尤单抗，于 2020 年国内首次获批。 在研药物中，康诺亚进展最快，康方生物紧随其后。据弗若斯特沙利文预测数据， 随着 IL-4Rα靶向药物渗透率的提高，预计 2024 年 IL-4Rα抗体药物全球市场规 模将达 122 亿美元，中国市场将达 6.07 亿美元。
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