华领医药（Hua Medicine）是一家位于上海的创新药物研发和商业化公司,专注开发糖尿病和 代谢领域突破性技术和产品。公司于 2009 年成立，2018 年在香港上市。核心 产品多格列艾汀片（商品名：华堂宁）作为一款 First-in-class 药物，也是一款 Only-in-class 药物，于 2022 年 9 月获得中国国家药品监督管理局上市批准用于治疗成人 2 型糖尿病。
主要股东均为知名投资机构。公司主要股东为 Arch、VENROCK、无锡药明康德、陈力董事长， TCT(BVI) Limited 为公司员工持股平台用于股票激励。华领医药旗下 5 家全资子公司，共同从事 在华堂宁在中国和美国的研发及商业化，其中南京盛德瑞尔医药、华领医药（上海）主要从事中 国境内药物研发，上海华领生物科技主要从事商业化研究，华领美国从事药物于美国的研发实验。
公司管理团队具有丰富的创新药研发和商业化经验。公司创始人陈力博士，曾任美国罗氏研 发中心全球化学领导团队成员，2004 年创立罗氏中国研发中心，是 80 件授权发明专利和 223 件 发明专利申请的发明人，拥有多年药物研发、研发团队管理经验。公司高层管理者多有较强的学 术背景，对创新药物研发、商业化、国际化拥有多年专业经验。
公司管线聚焦糖尿病和代谢疾病。治疗 2 型糖尿病的创新药物华堂宁于 2013 年-2020 年完成 中国临床 1 期至 3 期实验且已获批上市，正进行其他适应症开发。公司下一代治疗代谢性疾病的药物正处于临床前研究阶段；同时，针对 GK 靶点治疗其它代谢疾病的药物也处于临床前研究阶段。 此外，公司已开发一系列针对 mGluR5 靶点变构功能抑制剂，处于临床前研究阶段，具有治疗中枢 神经系统疾病如帕金森运动障碍、焦虑症、抑郁症、脆性 X 综合征的潜力。
公司期间费用稳定，华堂宁销售和拜耳里程碑贡献造血能力。公司研发投入 2019 年达到峰值 3.22 亿，因 2020 年完成华堂宁两项临床 3 期实验，且多项研究处于临床前阶段，研发费用逐渐 降低，2022 年研发费用为 1.30 亿元；行政开支趋于平稳，2022 年为 1.30 亿元。截至 2023 年中 报，公司银行结余及现金约 8.81 亿元人民币，2023 年下半年公司将收到拜耳支付里程碑付款 8 亿 元，现金流充足。2022 年 10 月上市以来华堂宁累计销售收入为 8790 万元。
携手拜耳中国，加速华堂宁商业化进程。公司核心管线来自罗氏葡萄糖激酶激动剂项目，华领拥有此管线全球权益，公司共向罗氏支付 200 万美元预付款和 500 万美元的里程碑付款，未来 公司在中国境外区域通过新药批准后应做出 3300 万美元的里程碑付款，商业化后净销售额首次超 过 5 亿美元时应做出 1500 万美元付款，净销售额首次超过 10 亿美元时做出 4000 万美元里程碑付 款。2022 年 10 月华堂宁获批上市后，公司加速了华堂宁的供应和商业化合作，提升产品整体的原 料生产、物流仓储、供应链管理、产能、销售，加快商业化兑现进程。此外，公司还与国药控股、 瑞博制药、合全药业达成了多个商业化合作。
(一) 2 型糖尿病回顾
我国糖尿病患者超 1.4 亿，2 型糖尿病占 90%。糖尿病是一种难治愈的进行性疾病，根据国际 糖尿病联盟（IDF）数据显示，2021 年世界 10.5%（5.37 亿）的成年人口（20-79 岁）患有糖尿病， 预计 2030 年患病人数达 6.43 亿，2045 年达 7.84 亿；糖尿病患者人数最多的国家是中国，2021 年中国患病成年人数为 1.4 亿，预计 2030 年达到 1.6 亿，2045 年达到 1.7 亿。在所有糖尿病类 型中，2 型糖尿病(T2DM)占所有糖尿病病例的 90%以上，病因是在骨骼肌、肝脏和脂肪组织中存在 胰岛素抵抗背景下，胰腺β细胞的胰岛素分泌逐渐受损，特征为碳水化合物、脂质和蛋白质代谢 紊乱。疾病治疗中最大需求是阻止胰腺β细胞的进行性衰竭。
T2DM 治疗遵循从单药口服、双药/多药联用口服再到胰岛素的原则。根据中国 2 型糖尿病防 治指南（2020 年版），早期 T2DM 患者高血糖采用生活方式管理和二甲双胍作为一线治疗，若无禁 忌，二甲双胍应作为基础用药一直保留治疗方案中。随着疾病的进展患者血糖逐渐升高，单独使 用二甲双胍治疗而血糖未达标应进行二联治疗，加用一种不同机制的药物；二联治疗 3 个月不达 标，应采用三联治疗；若三联治疗不达标，需采用多次胰岛素治疗。
传统 T2DM 药物依然存在痛点：不良反应多、无法延缓疾病进展。T2DM 的已上市药物在血糖 控制上展现出良好的效果，但依然存在痛点：1）安全性问题：低血糖、体重增加、外周性水肿、 心力衰竭、泌尿系统感染及胃肠道反应等不良反应较为常见；胰岛素和 GLP1 需要周期性注射，可 能导致皮下组织异常；2）无法延缓进展：研究显示，我国 T2DM 患者的胰岛β细胞功能以每年 2% 的速度下降，病程在 10 年以上的患者，胰岛β细胞功能下降更为明显。我们认为相较于短期疗效， 安全性提升和改善胰岛功能是新型 T2DM 药物开发的重点。
(二) 葡萄糖激酶（GK）是理想的 T2DM 靶点
葡萄糖激酶（GK）信号调控胰腺和肝脏维持血糖稳态，GK 可以作为 T2DM 潜在靶点之一。血 液中葡萄糖浓度稳态通过人体调节反馈循环维持，当血糖水平低于阈值时，胰腺α细胞释放胰高 血糖素，导致葡萄糖被释放到血液中；高于阈值时，胰腺β细胞分泌胰岛素，消耗葡萄糖。GK 是 一种分子量约为 52 kDa 的诱导酶，是葡萄糖代谢第一个限速酶，集中于人体的胰腺、肝脏和肠道 中，可根据血液中葡萄糖水平控制胰腺中胰岛素释放、肝脏中糖原储存和葡萄糖的代谢，又被称 为“葡萄糖传感器”,是 T2DM 潜在靶点之一。 葡萄糖激酶激活剂（GKA）可增强葡萄糖激酶活性从而降低血糖。GK 蛋白结构中的连接域是 主要活性区域，GK 分为三种构象：闭合型、开放型和超开放型。闭合型和开放型是进行葡萄糖转 化的活性状态，而超开放型则是 GK 不与底物反应的非活性状态（如低血糖时）。GKA 与 GK 的结合 可维持 GK 两种高亲和力构象(即闭合和开放构象)，且不影响葡萄糖的结合位点，进而维持 GK 活 性，达到降低血糖目的。
GKA 可在胰腺中促进胰岛素释放、修复胰腺β细胞损伤。血液中葡萄糖水平升高时，GK 可通 过糖酵解或三羧酸循环在胰腺β细胞中产生 ATP，导致 ATP 依赖性 K +通道关闭和胰腺β细胞膜去 极化，电压依赖性 Ca2+通道打开，Ca2+内流，胰岛β细胞内储存胰岛素的囊泡与质膜融合，胰岛素 释放；GKA 可增加 GK 活性改变膜电位，从而促进胰岛素释放。T2DM 患者胰腺β细胞长期高糖暴露 会诱导细胞凋亡，增加 GK 生成可增强 GK 与线粒体相互作用，减少高糖诱导的胰腺β细胞凋亡， 刺激胰腺β细胞增殖。 GKA 可在肝脏中刺激 GK 促进葡萄糖合成糖原，降低血糖风险。肝脏中 GK 活性由葡萄糖激酶调节蛋白(GKRP)调节。在低葡萄糖浓度环境下，GK 与 GKRP 形成无活性的 GK-GKRP 复合物，由胰 高血糖素刺激将肝糖原转化为葡萄糖，维持血糖稳态；当血糖浓度升高时，GK 从复合物中分离并 转移到细胞质，在胰岛素作用下触发葡萄糖的调节系统合成肝糖原储存。GKA 可以直接激活 GK， 也可以促进 GK/GKRP 复合物的解离激活 GK，从而刺激糖酵解和糖原合成。
(三) GKA 管线开发壁垒较高，竞争格局良好
GKA 管线开发难度较高，多款 GKA 管线停止开发。GKA 药物按作用机制分类，可分为胰腺和肝 脏双重激活剂、肝脏选择性激活剂；按照结构可分为以碳为中心、以芳香环为中心、以氨基酸为 中心和其他特殊结构。罗氏、辉瑞、礼来、阿斯利康等跨国公司相继开发多款 GK 靶点药物，后续 均因低血糖等副作用而中止临床实验或处于无进展状态，国内在研公司除华领外还包括派格生物 和亚宝药业。 罗氏最早参与 GKA 研发，首个药物止步临床前研究。首个 GKA 药物 RO-0281675 由罗氏报道于 2003 年。临床前研究表明 RO-0281675 以剂量依赖性方式增加 GK 活性，逆转人葡萄糖激酶调节蛋 白(GKRP)的抑制作用，增加胰岛素释放敏感程度。以 0 到 10 μM 浓度 RO-281675 处理葡萄糖供给 从 0 增加到 20 mM 的大鼠胰岛，胰岛素释放高于基础速率的葡萄糖浓度阈值从 7 mM 降低至 3 mM。 由于潜在的心血管危害，该化合物未进入临床阶段。
罗氏三代 GKA 因代谢毒性均止步临床 2 期。罗氏第二代 GKA 药物 RO-4389620（Piragliatin） 拥有与初代相似碳中心结构，是第一个进入大规模临床试验的 GKA。临床试验表明药物在吸收后可 改善胰腺β细胞功能，增加葡萄糖利用度，表现出明显降糖作用，但同时也表现出造成低血糖风 险。因该药物具有环戊酮结构，代谢后产生环戊醇对肝细胞产生毒性，因潜在肝中毒作用临床研 究于 2006 年止步 2 期。同样，罗氏第三代 GKA 药物 RO-4597014 因环戊烷结构可能导致代谢物在 肝脏积累，因其潜在肝脏毒性于 2009 年止于 2 期临床。 阿斯利康研发 GKA 临床 2 期中止。阿斯利康研发的 GKA 早期分子 GKA1 和 GKA2 报道于 2004 年，GKA1 和 GKA2 分别使 GK 对葡萄糖亲和力增加 4 倍和 11 倍，是一种独立于 GKRP 机制的通过刺激肝糖代谢治疗 T2DM 的抗高血糖剂。为提高药物工作效率，阿斯利康相继开发 GK22、GK50、AZD6370 （因疗效不如 AZD1656 中止）、AZD1656 等系列苯酰胺结构 GKA。于 2010 年开始的临床 2 期实验 中，AZD-1656 被证明短期治疗后可显著降低糖化血红蛋白水平，但疗效会随着时间推移而降低， 且患者甘油三酯水平明显升高，高血压等疾病的患病率提高，临床 2 期实验中止。
礼来、辉瑞、默沙东研发 GKA 因副作用或疗效不佳于 2010 年左右相继止步临床 2 期。礼来制 药研发 GKA 早期分子 LY2121260 报道于 2004 年，可通过与 GK 激活位点结合，在体外有效激活重 组葡萄糖激酶；药物 PSN-010 于 2010 年进入临床 2 期实验，因为低血糖风险被中止。辉瑞同样进 入 GKA 赛道，2011 年的 ARRY-403 临床 2a 期实验因诱发低血糖、高甘油三酯血症发生率较高而中 止；随后研发的 PF-04991532 药物因临床活性差于 2011 年完成 1 期研究后止步 2 期。由默沙东研 发的 MK-0941 于 2011 进行临床 2 期实验，因患者不良事件发生率高而中止。
华堂宁国内主要竞品是派格生物 PB-201 和亚宝药业盐酸亚格拉汀。2016 年派格生物引进辉 瑞 PF-04937319 并更名为 PB-201，并更名为 PB-201，2022 年进入临床 3 期实验。2014 年亚宝药 业宣布引进礼来 LY2608204，中文名盐酸亚格拉汀，该药在中国于 2021 年完成 2 期临床后尚未无 更新。
海外多家 biotech 的 GKA 管线处于早期研发阶段。Cadisegliatin 是美国 vTv Therapeutics 公司设计 GKA，该药物因效果不佳、并发症概率提高，于 2017 年完成 T2DM 临床 2 期实验后未开 展 3 期。由 Vidac Pharma 研制的 GKM-001、日本 Teijin Pharma 研制 TMG-123 等皆处于临床 2 期， 尚无 GK 靶点药物进入 T2DM 临床 3 期。
(一) 华领医药拥有罗氏 GKA 管线全球权益
华领医药获得罗氏 GKA 管线的全球权益。2011 年，华领医药挑选全球 200 多个药物研发项目 后，选择购买罗氏制药葡萄糖激酶激动剂项目，获得该项目所有研发文件、知识产权。多格列艾 汀（华堂宁）作为罗氏制药的第四代 GKA，在前三代 GKA 药物最高进行至临床 2 期（研究已全部中 止）情况下，华领对其进行临床研究，2022 年药物华堂宁实现商业化。
(二) 针对 T2DM，华堂宁具有扎实的循证医学证据
华堂宁上市是 GK 靶点和糖尿病治疗领域的重要突破。2013 年开始，公司开始多格列艾汀的 1 期临床实验；2020 年，多格列艾汀完成临临床 3 期实验；2022 年药物获批在中国境内上市。在 临床实验中，多格列艾汀低血糖发生率低，未见胃肠道、体重增加、心衰、急性胰腺炎、泌尿系统 感染、糖尿病酮症酸中毒等不良反应，可用于肾功能不全糖尿病患者和老年 2 型糖尿病患者。
1 期临床显示华堂宁具有良好的单药、联合用药安全性。单次、多次给药剂量爬坡试验展示了华堂宁相比安慰剂的安全耐受性良好，二者不良反应发生率和严重程度相似。长达 4 周入 组 24 例患者的药物安全耐受性实验，数据显示患者餐后胰岛素分泌呈剂量依赖性增加，药物平均 t1/2 长达 7.51 小时，而空腹时胰岛素分泌没有伴随增加。与伊曲康唑、利福平、艾斯奥美拉唑药 物联用实验，结果表明华堂宁药代动力学和安全性良好。
临床 2 期显示华堂宁 75mg BID 为最优剂量，HbA1c降低率为 1.12%。在多格列艾汀的中国 2 期临床中，患者根据不同剂量随机分为 4 个治疗组（50mg BID/75mg QD/75mg BID/100mg QD） 和 1 个对照组，合计入组 258 名 T2DM 患者，主要临床重点是 12 周糖化血红蛋白（HbA1c）相较于 基线的变化。结果显示：75mg BID 组疗效最佳，相较于基线 HbA1c水平下降 1.12%，血糖稳态控制 率（HbA1c<7%）为 45%；治疗组和安慰剂组具有类似的不良反应发生率。该结果发表于 2018 年 5 月 的 Lancet Diabetes & Endocrinology 杂志。
3 期 SEED 研究显示华堂宁单药 24 周 HbA1c 降低率为 1.07%。在多格列艾汀的 3 期单药临床 （SEED 研究）中，入组 463 未经治疗的 T2DM 受试者分别使用多格列艾汀或安慰剂(2∶1)治疗 24周,随后均转为多格列艾汀继续治疗至 52 周。数据显示试验组 HbA1c水平从第 4 周开始显著降低， 第 12 周时达到最大降幅，24 周时相对基线降低 1.07%（对照组降低 0.50%），达到主要临床终点； 血糖稳态控制率(HbA1c<7%)为 42.5%（对照组 17.3%），实验组仅有 1 例有临床症状的低血糖患者 （0.3%）。
3 期 DAWN 研究显示华堂宁联用二甲双胍 24 周 HbA1c降低率为 1.02%。在临床 3 期 DAWN 实验 中，767 例足量二甲双胍失效的 T2DM 受试者分为两组(1∶1)，分别接受多格列艾汀/二甲双胍联 合用药和二甲双胍单药治疗 24 周，随后均转为多格列艾汀/二甲双胍联合治疗至 52 周。数据显示 实验组 HbA1c 在 24 周时相对基线降低 1.02%（对照组降低 0.36%）；血糖稳态控制率(HbA1c<7%)为 44.4%（对照组 10.7%）。实验组仅有 3 例有临床症状的低血糖患者（0.8%）。SEED 研究和 DAWN 研 同时发表于 2022 年 5 月的 Nature Medcicine 杂志。综合这 2 项大规模 3 期研究，我们认为多格 列艾汀已充分证明其在中国 T2DM 患者中的疗效和安全性。
DREAM 研究显示华堂宁有望实现部分 2 型糖尿病患者的停药缓解。DREAM 研究是一项研究者 发起临床，旨在探索接受过 SEED 研究且 HbA1c<8%的受试者停药 1 年后的疾病缓解率。该临床入组 了 69 位受试者，其中 36 位（52.2%）受试者完成了 52 周随访。结果显示 1 年停药缓解率整体为65.2%，停药缓解率和基线 HbA1c相关，经多格列艾汀治疗后基线 HbA1c<6.5%的患者 1 年停药缓解率 高达 80.1%。
GKA 管线的潜力尚未完全发掘，华领正在探索 GKA 更多的适应症和市场。1）糖尿病前期管理： 由于 GK 表达缺陷和早期胰岛素分泌受损是导致糖耐量受损的糖尿病前期（IGT）的主要原因，GKA 有潜力将 IGT 转化为糖耐量正常人群（NGT），临床试验正在规划中；2）复方制剂：多格列艾汀、 二甲双胍、西格列汀、恩格列净的固定剂量制剂正在开发中；3）出海：公司正在开发有新专利保 护的下一代 GKA 口服制剂，预计 2023 年底至 2024 年初在美国提交 IND。
(三) 携手拜耳中国，有望加速华堂宁商业化进程
借助拜耳销售体系开拓华堂宁市场，15 亿首付和已支付里程碑夯实公司现金流。随着阿卡波 糖纳入集采，拜耳的中国糖尿病团队需要更多的产品。华堂宁作为一款 Only-in-Class 药物市场 前景广阔。2020 年华领与拜耳签订销售协议，拜耳支付首付款 3 亿元人民币，里程碑付款最高 41.8 亿人民币，获得华堂宁在中国独家商业化权利，服务费用为净销售额一定比例，拜耳将以自身销 售体系开拓华堂宁市场。2023 年 1 月，拜耳向华领支付 4 亿元里程碑；同年 8 月华领公告将收到 第二笔里程碑费用 8 亿元。 华堂宁已被纳入医保国谈初步形式审查名单。华堂宁是全球首款口服 GKA 降糖药，没有同类 竞品。目前公司正积极争取 2023 年医保谈判。2023 年 8 月，多格列艾汀片已进入 2023 年医保国 谈的初步形式审查名单，医保谈判结果值得期待。
仅考虑联用二甲双胍适应症，华堂宁的中国销售峰值有望达到 34 亿元。基于二甲双胍在 2 型 糖尿病治疗中基石药物的地位，我们仅对华堂宁联用二甲双胍的销售进行预测。据国际糖尿病联 盟（IDF）和 JAMA 数据显示，2021 年中国糖尿病人数 1.41 亿，预计 2045 年增长至 1.74 亿，糖尿 病患者治疗率为 32.9%。Dnurse 发布的糖尿病用药习惯报告显示，中国仅使用口服降糖药的患者 占比 49.8%，口服药使用者中单药占比 37.9%，其中二甲双胍占 34.7%。假定 GKA 在二甲双胍单药 T2DM 患者中渗透率在 2032 年为 63%、同年华堂宁在 GKA 的市占率为 75%。结合目前出厂价（每盒 331 元）和后续医保降价，我们预计华堂宁的中国销售额将在 2029 年达到峰值 34 亿元。
（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）
