1.1. 管线布局丰富，多款产品近三年有望实现商业化
智翔金泰成立于 2015 年，于 2023 年在科创板上市，是一家以抗体药物 发现技术为驱动的创新型生物制药企业，聚焦自身免疫性疾病、感染性 疾病以及肿瘤等治疗领域，在研产品专注于银屑病、特应性皮炎、哮喘、 狂犬病毒感染等疾病，从事抗体药物的研发、生产及商业化。 管线聚焦自免、抗感染、肿瘤三大领域，自免核心产品 GR1501 获批在 即。目前，公司尚无上市产品，核心产品 GR1501（IL-17A 单抗）进展 最快，已经于 2023 年 3 月向 CDE 递交 NDA 申请，为国产进展最快的 同类靶点产品，有望 2024 年初获批。GR1802 靶向 2 型炎症反应重要通 路因子 IL-4Rα，哮喘、特应性皮炎等多个适应症临床积极推进，预计可 在 2026 年获批。GR1801 作为首个狂犬病毒双抗产品，市场前景广阔， 作用机制优异，有望成为未来狂犬病毒暴露后被动免疫的更优选择，有 望在 2025 年获批。此外还有多款其他肿瘤、自免、感染等领域在研产 品，整体管线丰富，市场潜力巨大。
1.2. 高管团队技术背景深厚，两大核心子公司助力研发生产
股权结构稳定，两大子公司分工明确。智仁美博专注于新型抗体药物和 重组蛋白的药物研发，拥有在基因工程抗体和重组蛋白研发领域具备丰 富经验的核心技术团队。智翔上海主要负责抗体药物高表达工艺开发和 质量表征、临床研究、注册申报等开发全生命周期的多个技术平台。早 期研发和后续工艺开发、临床注册等分工明确，有助于衔接研发与产品 的上市、商业化。
管理团队经验丰富，核心技术团队有多年从业经验，曾参与多款药物的 研发和临床申报。高管团队中的管理和技术人员均具有丰富的经验。实 控人蒋仁生是智飞生物董事长，董秘也曾担任智飞生物的证代，具有丰 富的企业管理经验。核心技术团队曾在多个药企担任研发等部门负责人， 曾参与多个药物的研发和临床申报，对药物的全生命周期管理有着深刻 的认识，能有效协助在研管线的快速推进和未来的临床申报进展等后续 环节，有助于未来的更快商业化和更多新管线的研发探索。
1.3. 核心技术平台遥遥领先，优化产品竞争力
建立基于新型噬菌体呈现系统的单抗药物发现技术平台，有效缩短分子 发现周期。公司专注于抗体药物的开发，基于研发团队在噬菌体呈现抗 体库技术方面的多年实践和经验积累，针对传统噬菌体呈现抗体库技术 在实际应用中的一些问题，经过充分探索和优化，建立了基于新型噬菌 体呈现抗体库技术的单抗发现技术平台。该单抗发现技术平台是在经典的基于单载体的噬菌体呈现系统基础上，建立了基于双载体的噬菌体呈 现系统，并引入了基于 λ 噬菌体重组酶（λ-integrase）的高效重组系统。 这些新技术的引入可以提高公司单抗药物候选分子的发现效率，将候选 分子发现周期缩短至 6-9 个月。
以新型噬菌体呈现技术作为抗体发现的底层技术，拓展四个新技术平台。 基于单抗药物开发竞争日益激烈的现状，公司结合抗体药物开发的发展 趋势，以公司已建立的单抗发现技术平台为基础，在抗体结构和抗体靶 点两个方面进行的拓展，并初步形成了公司后续四个新的技术平台，其 中双抗药物发现技术平台、VHH 药物发现技术平台和新结构重组蛋白药 物发现技术平台是针对抗体结构拓展而建立的新技术平台，TCRm 药物 发现技术平台是针对复杂靶点（源自胞内肿瘤抗原的 MHC/肽复合物） 拓展而建立的新技术平台。
两大核心技术平台已有多产品进入临床后期，强有力的技术优势为产品 提供核心竞争力。经典噬菌体呈现抗体库技术非常成熟，是商业化最成 功的抗体发现技术之一，国内外基于该技术平台的多个产品已经上市 （阿达木单抗、贝伐珠单抗等），且市场销售情况良好。新型噬菌体呈现 抗体库技术针对经典噬菌体呈现抗体库技术在实际应用中的一些问题， 优化了两个技术环节，加快了抗体药物发现速度，利用该技术平台开发 的 GR1501 产品和 GR1801 产品的临床 II 期数据表现优异。此外，双抗 平台发现技术中 KIH 技术和 scFv 融合技术与业内通用技术差异不大； 共同轻链技术则是基于双载体噬菌体呈现抗体库技术开发，提高了共同 轻链的发现效率和成功率，GR1801 产品的临床 II 期数据符合预期。整 体自研技术平台为产品的自主研发和核心竞争力提供明显优势。
IL-17 由多个结构相关的细胞因子组成，是多种自免和感染疾病的重要 通路。哺乳动物的白细胞介素 17（IL-17）家族有 6 个成员，分别命名为 IL-17A～F，他们在宿主免疫防御和慢性炎症疾病中起着重要的作用。研 究发现 IL-17A，IL-17E 和 IL-17F 是重要的促炎因子，其中 IL-17A 在患 有斑块状银屑病、中轴型脊柱关节炎等自身免疫性疾病的患者体内大量 表达。IL-17A 通过与 IL-17RA（IL-17A 受体）结合，诱导白细胞介素-6 （IL-6）、趋化因子 CXCL1 等下游细胞因子或趋化因子的释放，继而诱 发炎症产生或放大炎性症状。
IL-17A 单抗 GR1501 临床前试验表明有较强的抗炎作用。GR1501（赛 立奇单抗，Xeligekimab）是公司自主研发的 IL-17A 单抗，临床前细胞 学试验显示，GR1501 注射液能有效抑制 IL-17A，IL-17A/F 诱导 HDFa细胞（成人真皮成纤维细胞）、HaCaT 细胞（人永生化表皮细胞）和 FLSRA 细胞（类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞）产生的 CXCL1 和 IL-6，在 试验条件下呈明显量效关系，且与 IL-17A 抗体上市药物司库奇尤单抗 （Secukinumab）相当。
临床试验进展中，具备成熟工艺生产条件，一经获批可以快速释放产量。 GR1501 目前正在开展斑块状银屑病和中轴型脊柱关节炎适应症的临床 试验，拟开展狼疮肾的 II 期临床，其中针对斑块状银屑病的 III 期试验 已经完成并 2023 年 3 月递交 NDA，国产进度最前，有望成为首个获批 的国产 IL-17 单抗，预计 2024 年初获批。公司现有的抗体产业化基地建 设一期工程已于 2019 年建设完成并获得《药品生产许可证》，具备 4400L 规模的原液生产能力，并完成了 GR1501 产品的工艺放大工作，基本锁 定了 GR1501 产品 2000L 商业化生产规模的生产工艺。目前 GR1501 注 射液的产能为 182 万支/年。未来在 IL-17A 成功获批后可以快速实现放 量，迅速兑现成业绩。
2.1. 银屑病 3 期数据优异，预计 2024 年初获批
银屑病是一种发病机制不明的慢性、炎症性疾病，患者疾病负担重，生 活质量严重下降。银屑病是一种遗传和环境共同作用诱发的免疫介导的 慢性、复发性、炎症性、系统性疾病，临床表现为鳞屑性红斑或板块， 局限或广泛分布。广泛性红斑或累及面部、手掌、足底和生殖器等功能 关键部位，可能严重影响患者的日常生活。银屑病可合并心血管疾病、 糖尿病、高血压、代谢综合征等多种疾病，造成严重的疾病负担。发病 机制仍不明，但研究发现银屑病患者 31.26%有家族史，目前已确认的易 感基因有 IL⁃12B、IL⁃15、IL⁃23R、LCE3B/3C/3D、IL⁃23A、IL⁃17 A、 TNFAIP3 等 80 多个。基于全基因组关联研究和临床试验的结果，IL-23 和 Th17 细胞相关的免疫通路是被认为是银屑病发病的核心机制。
我国银屑病患病率约 0.47%~0.5%，2021 年约 670 万患者，目前以小分 子药物治疗为主，预计到 2030 年银屑病生物制剂市占率可达 50.3%。 银屑病的患病率在我国各地有所差异，2008 年中国 6 省市银屑病流行病 学调查结果显示患病率为 0.47%，2017 年西南 4 省市流行病学调查结果 显示患病率为 0.5%。根据 Frsot&Sullivan 数据，我国银屑病患者由 2017 年的 650 万人增至 2022 年的 670 万人，预计 2030 年将达到 680 万人。 20%至 30%的患者患有中重度银屑病；我国银屑病药物市场预计 2030 年 将增至 94.60 亿美元。生物药占 2021 年市场的 29.3%，估计于 2030 年 将上升至 50.3%。
银屑病难以根治，现阶段治疗方案主要以控制病情进展为主。银屑病难 以根治，故其治疗目标是控制病情进展，保持长期疗效。治疗范式基于 患者的病情，包括银屑病类型、病情严重程度及任何合并症。外用药物 通常用于治疗轻度银屑病患者，但长期使用会引起局部不良反应。对于 广泛皮疹患者来说，这可能会带来不便，并且患者的依从性存在显著差 异。非甾体抗炎药(NSAID)及改善病情抗风湿药(DMARD)也常用于控制 银屑病及缓解疼痛、僵硬及肿胀等症状。然而，研究发现，与靶向生物 药相比，NSAID 及 DMARD 的疗效有限。
传统治疗方案的药物副作用明显。传统药物如甲氨蝶呤、环孢素、糖皮 质激素等都有较为严重的不良反应，且长期使用可能出现耐药风险，如 甲氨蝶呤有多个黑框警告，其中一些涉及死亡风险；口服维甲酸和环孢 素也有其他严重不良反应的黑框警告。《中国银屑病诊疗现状 2020 蓝 皮书》调查了 5000 多名患者，发现近半数(47.93%)患者对治疗结果 满意度为"一般"，且绝大部分以传统治疗方式为主，生物制剂等创新 药物使用率较为有限(7.10%)。这反应出传统疗法并不能有效满足患 者需求。 生物制剂因其良好的安全性和有效性逐渐受到更多青睐。我国银屑病诊 疗指南最新版（2023 版）指出：早期启用生物制剂可以带来的不仅是 近期疗效（促进银屑病皮损临床组织学上的逆转，改善炎症性共病的 症状和体征），而且还有远期获益（降低患者停药后复发的风险，有 利于银屑病的全面管理）。随着近年来越来越多生物制剂的获批，安 全性和有效性的加持下，生物制剂日益受到青睐。
国内已有多款生物制剂产品获批，以 TNF-α 单抗和进口 IL-17 单抗为 主。靶向 TNF 的抗体是一种促炎细胞因子，是最广泛用于治疗强直性脊 柱炎（AS）和类风湿性关节炎（RA）等各种自身免疫疾病的生物药物之 一。TNF 抑制剂已显示出控制疾病活动并显著改善患者日常功能的潜力， 并具有持久的治疗效果。然而，TNF 抑制剂的使用仍然存在大量限制。 研究表明，高达 40%的患者对 TNF-α 治疗后不耐受或控制效果不佳。近 年来研究表明，在炎症和免疫应答过程中白介素在调节包括 T 细胞在内 的各种免疫细胞的生长、分化及激活方面发挥着重要作用。因此，IL 抑 制剂已成为用于治疗自身免疫疾病的下一代生物药物。
IL-17A 起效更快，疗效优于 TNF-α 单抗，且相比于 IL-23 成本更低。 目前，IL-17 和 IL-23 成为当下治疗银屑病的热门靶点。通过梳理多款生 物制剂的头对头试验，发现，司库奇尤单抗（IL-17）在 FIXTURE 试验 （vs TNF-α 依那西普）、CLARITY 试验（vsIL-12/23 乌司奴单抗）等试 验中展现出更优的疗效数据。IL-23 也展现出不凡的疗效数据，古赛奇尤 单抗（IL-23）和司库奇尤单抗（IL-17）的头对头 ECLIPSE 试验中发现， 短期内 IL-17 的效果更佳，延长随访时间后发现 IL-23 效果优于 IL-17。 根据北大医学管理国际研究中心 2018 年发布的《中国银屑病疾病负担 和患者生存质量调研》，患者的首位需求是快速修复皮肤（35%），起效 快的 IL-17A 相较于 IL-23 可以很好的满足快速修复皮损的需求，且长期 疗效数据也并不差。此外，以古赛奇尤单抗为代表的 IL-23 在国内的年 花费大约在 22.4 万元，而司库奇尤单抗约 4.04 万元，IL-17 单抗短期疗 效效果显著且花费更低，性价比更高，目前备受国内患者青睐。
IL-17A 单抗 GR1501 用于银屑病患者显示出优异的疗效，且长期疗效 可维持。在国内已经完成的几项研究中观察到，针对短期内治疗效果不 佳的患者长期给药 PASI 75 仍可以达到较高水平，提示 GR1501 对于短 期治疗效果不满意的受试者持续用药仍可以显著提高治疗效果；同时对 于治疗有效的受试者长期用药也可以维持良好的治疗效果。III 期研究也 进一步佐证这一结论，短期用药（12 周）PASI 75=90.7%，相较于安慰 剂组 8.6%有显著提升（p<0.001），24 周、52 周疗效数据表明，继续用药 可以持续提高治疗效果。
国内进展最快，有望 2024 年获批成为首个国产 IL-17 单抗。GR1501 用 于治疗斑块状银屑病已于 2023 年 3 月递交 BLA，CDE 目前已经受理， 有望在 2024 年初获批上市。当前，国内 IL-17 单抗的竞争较为激烈， GR1501 是首个递交上市的 IL-17A 单抗产品，此外，恒瑞医药的 IL-17 夫那奇珠单抗也在 2023 年 4 月递交上市申请，除上述两者外 IL-17A进 度较快的百奥泰和三生国健分别在 2022 年 7 月和 11 月开展 III 期临床， 预计完成、递交申请还需要一段时间。尽管靶点竞争激烈，但 GR1501 有望成为首个获批的国产 IL-17 单抗，具有先发优势，有利于提早抢占 市场空间，提高市场渗透率。
2.2. 中轴型脊柱关节炎 3 期进行中，IL-17 市场空间广阔
中轴型脊柱关节炎包括强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱炎，国内 患病率约 0.5%。中轴型脊柱关节炎（axialspondylarthritis, axSpA)是一类 主要累及脊柱、骶髂关节等为特征的慢性炎症性、自身免疫性疾病，因 其影像学的表现可分为放射学阴性 axSpA(nr-axSpA)和强直性脊柱炎 （ankylosing spondylitis, AS)。axSpA 常见的临床特征包括腰背部、臀区 疼痛以及由此所致的脊柱结构和功能损害，也可出现外周关节和关节外 多脏器受累等。因 axSpA 的进展性、复杂性和系统性，误诊率和致残率 均较高，严重影响患者的身体功能和健康生活质量，造成个人及社会的 沉重负担。中国一项 13315 名汉族人群腰痛及中轴型脊柱关节炎的流行 病学调查研究结果显示，axSpA 的成人患病率约为 0.507%。
生物制剂目前在国内为 ax-SpA 二线疗法，但海外部分指南已推荐一线 用药、优先使用。ax-SpA 主要药物治疗包括非甾体类抗炎镇痛药 （NSAIDs）、改善病情抗风湿类药物（DMARDs）、皮质类固醇药物（不 推荐长期大量使用）、肿瘤坏死因子拮抗剂（TNFi）和 IL-17 抑制剂等。 其中，生物制剂 TNFi 和 IL-17 在国内指南中作为二线推荐用药，对于NSAIDs 和 TNFi 治疗效果不佳的患者，可以使用其他生物型 DMARD 药物，尤其是 IL-17 单抗如司库奇尤单抗和依奇珠单抗。2022 年欧洲抗 风湿联盟(EULAR)将 TNFi 和 IL-17i 推荐为同等的一线生物制剂，并提 出对于伴有银屑病的 ax-SpA 患者，优先推荐使用 IL17。传统药物可能 出现耐药、停药后复发、不良反应较大等问题，生物制剂可以快速改善 症状，未来有望占据更大的市场空间。
国内目前获批的药物以 TNF-α 为主，IL-17 仅司库奇尤单抗和依奇珠单 抗，有较大的未满足需求。梳理 ax-SpA 国内已经获批上市的生物制剂 发现，目前绝大多数为 TNF-α 靶点产品，IL-17 目前仅司库奇尤单抗和 依奇珠单抗获批中轴脊柱关节炎适应症。靶向 TNF 的抗体确实在较长一 段时间作为最广泛用于治疗强直性脊柱炎和类风湿性关节炎等各种自 身免疫疾病的生物药物之一。但是 IL-17 作为下一代自免药物，有着更 优于 TNF-α 的安全性和有效性，未来更有望成为主流自免核心用药。因 此，当前针对 ax-SpA 适应症仍有较大未满足的需求。
GR1501 临床进展靠前且结果优异，AS 适应症已经进入 Ph3临床试验。 GR1501-002 试验(II 期临床试验)显示 GR1501 100-300mg 剂量组：16 周时 FAS 集（FAS 填补）下 ASAS 20 应答率达到 72.5%-77.5%，其中 200mg 剂量组 ASAS20 应答率为 75%，安慰剂 ASAS20 应答率为 52.5%，达到 主要临床终点，整体的安全性、耐受性良好。目前已经进入 III 期临床试 验(GR1501-007)，预计 2024Q2 完成 III 期临床试验并递交 BLA，预计在 2025Q3 中轴型脊柱关节炎适应症可获批上市。
2.3. GR1501 有望在 2030 年达 25 亿元峰值
我们预测： （1）总人口：未来十年人口预测来自于联合国 2022 年人口展望数据； （2）患病率：根据文献，国内银屑病患病率基本维持在 0.5%，ax-SPA 患病率基本在 0.51%。 （3）银屑病创新疗法（生物制剂和新型小分子制剂）的渗透率将从 2020 年的 7.1%快速提升至 2023 年的 15%，后五年仍以较快速度提升，到 2032 年有望实现 90%的渗透率；未来生物制剂的渗透率有望进一步提升，可 以参照 Frost&Sullivan 的相关数据；生物制剂中 IL-17 和 IL-23 表现更 优，预计 IL-17 市占率峰值可以达到 50%；GR1501 市占率可达 25%。 （5）ax-SpA 预计渗透率相对较低，到 2032 年 GR1501 渗透率大概可占 1.5%； （6）根据国内目前已有的 IL-17 年花费情况，预计上市后 GR1501 治疗 银屑病年花费 2.5 万元/年；ax-SpA 由于用量是银屑病适应症的一半，故 年花费也为银屑病适应症的 1/2。
3.1. IL-4/13 是 2 型炎症关键因子，IL-4Rα 可阻断通路，适应 症广泛
2 型免疫应答失衡可触发一系列炎症反应，引起 AD、哮喘等疾病。免疫 应答是免疫系统识别及清除“非己”抗原性异物（外界入侵的病原体、过 敏原、异物或自体异常的细胞等）的过程，根据免疫细胞种类及其对抗 原性异物的识别特点和效应机制。随着认识的提升，可将人体的免疫应 答分为三种，即 1 型免疫、2 型免疫和 3 型免疫。其中，1 型和 3 型免疫 应答过强则可诱导自身免疫性疾病，而过度的 2 型免疫应答可引起过敏 性疾病如特应性皮炎（AD）、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)、过 敏性鼻炎等。
IL-4 和 IL13 是 2 型炎症关键因子。IL-4 及 IL-13 均为由入侵的寄生虫 或过敏原引发的炎症反应关键因子。IL-4 诱导 B 细胞中的同种型转换为 IgE，并使 IgE 水平升高。这导致嗜碱细胞及肥大细胞脱颗粒，参与免疫 系统的细胞释放一系列化合物以破坏入侵微生物的细胞，释放促炎介质。 IL-4 及 IL-13 刺激嗜酸性粒细胞移动到炎症部位，导致组织嗜酸性粒细 胞增多，还能引起其他常见的病理生理作用，如黏液过多、杯状细胞增 生（哮喘及其他呼吸系统疾病的特征）及组织重塑。IL-4 驱动 CD4+T 细 胞向 Th2 亚型分化，产生 IL-4、IL-13 及 IL-5，从而产生循环效应。 靶向 IL-4Rα 可以同时阻断 IL-4/IL-13。IL-4 及 IL-13 通过与细胞表面的 特定受体（即 1 型 IL-4Rα/γ 共同受体(γc)及/或 2 型 IL-4Rα/IL-13Rα1 受 体复合物）相互作用而发挥其信号活性。1 型受体复合物仅可被 IL-4 激 活，而 2 型受体复合物可被 IL-4 及 IL-13 激活。IL-4Rα 作为共同靶点， 对应抗体可以用于阻断驱动 2 型炎症反应的 IL-4 和 IL-13 信号通路，为 2 型过敏性疾病提供了有前景的治疗方案。
同靶点上市产品达必妥 2022 年销售额超 82 亿欧元，适应症广泛，市场 前景广阔。达必妥（度普利尤单抗，Dupilumab）是全球首款针对 IL-4Rα 的单抗，首个适应症特应性皮炎在 2017 年 3 月 28 日获 FDA 批准，此 后几年间快速拓展新适应症，并且不断拓展儿童青少年群体。截至 2023 年10月18日，已经有五大适应症在美国获批，包括AD、哮喘、CRSwNP、 嗜酸性食管炎、痒疹，此外还有慢性自发性荨麻疹(CSU)、慢性可诱导性寒冷性荨麻疹(CIndU-COLD)、慢阻肺(COPD)等多个适应症在研并 在未来有望获批。产品销售额从 2017 年初上市的 2.2 亿欧元，增长至 2022 年的 82.9 亿欧元，2023 年上半年收入 48.8 亿欧元，未来一片蓝海。
3.2. AD：未满足需求巨大，掘金百亿市场
特应性皮炎是一种慢性复发性炎症性疾病，2 型炎症反应参与 AD 发病 的全程。AD 患者多皮肤干燥，典型的皮损表现为湿疹样改变，瘙痒是 AD 的重要标志，且瘙痒的程度大致与疾病的严重程度相对应，严重影 响生活质量，患者疾病负担较重。虽然 AD 的确切发病机制尚不清楚， 但目前研究认为与遗传和环境等因素关系密切，免疫异常、皮肤屏障功 能障碍、皮肤菌群紊乱等因素是本病发病的重要环节。Th2 型炎症是 AD 的基本特征，IL-4 和 IL-13 是介导 AD 发病的重要细胞因子，主要由 Th2 细胞、嗜碱性粒细胞和 2 型固有淋巴样细胞等产生。 特应性皮炎患病率持续增加，儿童青少年占比近 50%，中重度患者占比 约 30%。过去 30 年全球范围内 AD 患病率逐渐增加，发达国家儿童 AD 患病率达 10%~20%，我国 AD 患病率的增加晚于西方发达国家，但近 10 年来增长迅速。根据沙利文的数据，我国 2020 年 AD 患者约 6740 万例， 其中儿童青少年约占 50%，中重度患者约占 27.7%，患者人数众多，未 来可能仍将继续增加。
AD 的治疗原则是缓解病情，预防复发，现有疗法仍未能满足广大患者 需求。特应性皮炎的治疗目的是缓解病情并预防复发，现有系统诊疗方 案主要是环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、糖皮质激素、生物制剂等。虽 然全身类固醇激素药物存在严重的副作用，但由于其便捷性及成本低， 仍是治疗特应性皮炎最常用的处方药。中重度特应性皮炎的治疗方案更 加有限，主要包括皮质类固醇等全身免疫抑制剂。存在着巨大却未获满 足的临床需求，尤其是针对中重度患者，亟需生物药及小分子靶向药物 等更安全有效的特应性皮炎药物来补充目前的治疗方案。 IL-4Rα 疗效相比 IL-13 更优，安全性相比 JAK 抑制剂更好。2022 年发 表的《2 型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识》中对国内外已获批中 重度特应性皮炎适应证的生物制剂和小分子药物的部分研究进行对比， 结果发现度普利尤单抗（IL-4Rα）的 IGA 0/1 应答率和 EASI 75 应答率 高于 IL-13。JAK 抑制剂尽管部分试验临床数据表现更优，但是 2021 年 9 月美国 FDA 在更新的药物安全信件（DSC，是 FDA 向患者和医疗卫 生专业人士传达重要上市后安全信息的主要工具）中指出，托法替布 （JAK 抑制剂）会显著增加 RA 患者发生心脏疾病（如心脏病发作、卒 中）、恶性肿瘤、血栓栓塞及死亡的风险，并建议另外 2 个关节炎治疗药 物巴瑞替尼和乌帕替尼也添加相应的黑框警告。相比之下 IL-4Rα 安全 性更好。长期综合来看，IL-4Rα 是中重度 AD患者治疗的更优解。
IL-4Rα 国内目前仅度普利尤单抗获批，市场空间广阔。目前，国内 IL4Rα 仅度普利尤单抗在 2020 年 6 月获批成人 AD 的治疗，2022 和 2023 年分别获批青少年和儿童 AD 适应症。尽管公司的产品预计上市时间略 晚于国内其他企业的在研管线产品，但是由于 AD 市场足够大，且目前 仅 1 家上市，可拓展空间较大，随着患者教育和多家企业的推广，整体 市场有望进一步拓展，预计后续可以有较广阔的市场空间，整体 AD 市 场到 2030 年有望超百亿元规模。
3.3. CRSsNP：国内尚无生物制剂，进度位居国产企业第二
慢性鼻窦炎临床常见，但整体治疗效果差，CRSsNP 占 25%。慢性鼻窦 炎（CRS）是临床常见的鼻部慢性炎症之一，发病原因和病理生理学特 征复杂多样，整体治疗效果差，易复发。慢性鼻窦炎包括两个亚型，慢 性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSsNP）和慢性鼻窦炎不伴鼻息肉。慢性鼻窦炎伴 鼻息肉特征为鼻和鼻旁窦内膜出现肉样肿胀。慢性鼻窦炎的典型症状包 括鼻塞、鼻分泌物、面部疼痛及嗅觉减退或丧失。根据中国 7 个不同区 域代表性城市的多中心慢性鼻窦炎流行病学调查数据表明，中国人群慢 性鼻窦炎总体患病率为 8%，慢性鼻窦炎伴鼻息肉占慢性鼻窦炎的比例 约为 25%。
慢性鼻窦炎是一种难以治愈的疾病，患者通常需要适当的长期治疗计划 来控制症状。通常首选药物治疗方法，有时可能需要进行手术。糖皮质 激素由于其有效的抗炎作用而经常用于治疗慢性鼻窦炎。若糖皮质激素 未达到效果，可使用生物制剂来减少息肉的大小并减轻充血，特别是对 于难治性慢性鼻窦炎伴鼻息肉。
当前全球仅三个生物制剂获批上市，国内尚无上市产品，有较大未满足 空间。当前，全球仅美泊利珠单抗、度普利尤单抗和奥马珠单抗三个生 物制剂产品获批 CRSwNP 适应症，国内尚无产品获批。智翔金泰目前位 居国产企业顺位第二，进度仅次于康诺亚的两款产品，未来有较大的市 场空间。
3.4. 哮喘：重度哮喘有较大未满足需求，临床进展靠前
哮喘发病原因不详，我国 20 岁以上人群哮喘患病率约 4.2%。哮喘是由 嗜酸性粒细胞、肥大细胞和 T 淋巴细胞等多种炎症细胞参与的慢性炎症， 病因不详，可能存在遗传倾向，很多因素可能会加剧哮喘风险（如接触 一系列环境过敏原和刺激物、气候变化等）。哮喘临床表现为反复发作的 喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽等症状，同时伴有气道高反应性和可 变的气流受限，随着病程延长可导致气道结构改变，即气道重塑，有时 可能导致威胁生命。根据 2020 年中华医学会发布的《支气管哮喘防治指 南》，2012-2015 年，在中国 10 个省市进行的“中国肺健康研究”调查结果显示我国 20 岁及以上人群的哮喘患病率为 4.2%，其中 26.2%的哮喘 患者已经存在不可逆的气流受限。
生物靶向药物是近年来用于治疗重度哮喘新的治疗药物，仍有未满足的 需求。治疗哮喘的药物可以分为控制药物和缓解药物，以及重度哮喘的 附加治疗药物。控制药物需要每天使用并长时间维持的药物，主要通过 抗炎作用使哮喘维持临床控制，如糖皮质激素、全身性激素、白三烯调 节剂、LABA 等。缓解药物在有症状时按需使用，通过迅速解除支气管 痉挛从而缓解哮喘症状，包括 SABA、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱 和全身性激素等。而生物靶向药物是近年来重度哮喘的附加治疗药物， 包括 IgE 单抗、IL-5 单抗、IL-5R 单抗、IL-4R 单抗等，目前国内上市的 生物制剂仅奥马珠单抗。根据度普利尤单抗在境外的临床研究数据，度 普利尤单抗在哮喘治疗上具有良好的效果。度普利尤单抗虽然在中国上 市，但是并未获批哮喘适应症。哮喘治疗仍存在未被满足的临床需求。
3.5. GR1802 临床前数据优异，多适应症在研，市场前景广阔
GR1802 可以特异性结合 IR-4Rα，临床前数据优异。GR1802 能选择性 结合 IL-4Rα，同时阻断 IL-4 和 IL-13 信号通路。在 B-hIL-4/hIL-4RA 双 人源化小鼠建立哮喘模型和特应性皮炎模型上，GR1802 各剂量组均能 显著改善模型动物的临床症状和实验室指标，具有明确的量效关系。且 在改善哮喘的炎症细胞水平上，高剂量组的 GR1802 相较于达必妥有更 强的改善潜力。
目前 GR1802 共开展五项临床试验，各项研究稳步推进。其中（1）中重 度 AD：2022 年 2 月已经完成 Ib、II 期患者入组，预计 2023Q4 开展 III 期临床，2026 年获批上市。（2）哮喘适应症：已开展 II 期临床，预计 2024 年 Q1 启动 III 期临床，预计可在 2027 年获批上市。（3）CRSsNP： 已经完成 I 期，II 期已经开展，预计 2027 年获批上市。（4）慢性自发性 荨麻疹：2022 年 12 月获批 IND，预计 2028 年获批上市。
盈利预测：（1） 人口数参照联合国人口展望（2022），患病率以相关指南和文献 中的患病率为参照（前文均已述）。 （2） GR1802各个疾病的使用量和频次均参照已上市的同靶点药物度 普利尤单抗（达必妥）的说明书。 （3） 由于 IL-4Rα 国内上市时间不长，故而在多个疾病适应症的渗透 率预计在逐步爬坡状态，GR1802 的管线进度并非第一梯队，合 理估计 AD 适应症其市占率上市后 5 年大概可达 2.5%，哮喘和 鼻窦炎适应症上市后 5 年市占率达 1.5%。 （4） GR1802 尚无相应的临床数据读出，但同靶点已有药物几个适应 症获批上市，预计首个适应症获批上市时间在 2026 年，合理给 予 AD 适应症 2026 年研发成功率 70%，哮喘适应症 2027 年研 发成功率 65%，CRSwNP 适应症 2027 年研发成功率 65%。
4.1. 狂犬病致死率高，暴露后处置是预防的唯一有效办法
狂犬病是一种人畜共患病毒性疾病，一旦发病致死率接近 100%。狂犬 病是由狂犬病病毒属病毒感染引起的一种动物源性传染病，具有高度嗜 神经性，主要影响中枢神经系统，临床上多以特异性恐风、恐水、咽肌 痉挛、进行性瘫痪为表现，目前尚无有效的临床治疗方法，一旦发病几 乎 100%致命。狂犬病通过咬伤、抓伤或直接接触粘膜（如眼睛、口腔或 开放性伤口）传播给人和动物，犬类咬伤是人类感染狂犬病病毒 99%的 原因。我国现将狂犬病纳入乙类传染病管理目录中。根据 CDC 最新数 据，2023 年 1-8 月我国狂犬病发病人数为 85 人，死亡人数 78 人，相比 2010 年及以前有明显下滑，主要得益于采取了一系列的防控措施以及狂 犬病暴露后主动和被动免疫制剂的普及。
暴露后处置是暴露后预防狂犬病的唯一有效手段，III 级暴露后接种被 动免疫制剂十分重要。狂犬病可以分为三个发病阶段：神经外少量繁殖 期、快速逆轴浆移行期、病毒扩散期。病毒进入伤口后，首先在局部可 停留 3 天或更久，其后病毒通过运动神经元的终板和轴突侵入周围神经 系统，大量增殖后侵入脊髓和其他中枢神经系统，后顺向轴浆向全身扩 散。WHO 指出及时、科学和彻底的暴露后预防处置能够避免狂犬病的 发生。我国将狂犬病暴露分为三级，特殊的 II 级暴露和 III 级则需要接 种狂犬病疫苗并使用被动免疫制剂。
4.2. 被动免疫制剂可提供有效保护，渗透率有较大上升空间
狂犬病病毒属于 RNA 病毒，G 蛋白在致病中起到关键作用。狂犬病毒 含有 5 种主要蛋白（L、N、G、M1 和 M2）和 2 种微小蛋白（P40 和 P43）。其中：G 蛋白唯一暴露在病毒颗粒表面的病毒抗原，构成病毒表 面纤突的糖蛋白，具有凝集红细胞的特性，是病毒与细胞受体结合的结 构，在致病与免疫中起着关键作用。被动免疫制剂往往通过高效结合 G 蛋白上与其感染细胞相关的关键抗原表位以阻断狂犬病毒感染细胞、预 防狂犬病发病。G 蛋白上至少存在 5 个中和表位，分别为 I、II、III、IV 和 mini a。研究发现，接种疫苗后产生的中和抗体主要是针对 I 和 III 两 个点位的，可以合理推测这两个点位也是感染时主要的抗原位点。同时， 有关研究表明抗原点位 I 是高度保守的，因此针对它的抗体广谱性更强。
被动免疫和主动免疫作用不同，被动免疫主要在感染早期起效，主动免 疫无法替代。目前，现有的狂犬病暴露后预防疗法中分为主动免疫和被 动免疫，主动免疫即常说的狂犬病疫苗，被动免疫则主要是免疫球蛋白 和单抗等新兴疗法。狂犬病疫苗能诱导机体免疫应答产生抗体以应对病 毒，但是由于机体通过主动免疫应答产生抗体前还有一段空窗期，使用 被动免疫制剂可以在暴露部位立即提供所需的中和抗体，阻断病毒在伤 口的扩散，为该高风险感染时段提供免疫保护。根据《狂犬病预防控制 技术指南》（2016 年版）一项长达 17 年的研究显示，仅使用狂犬病疫苗 的 298 名重伤病人病死率为 25%，而在疫苗联合被动免疫制剂的 364 名 重伤病人病死率仅为 5.3%。可见主动免疫制剂不能替代被动免疫制剂的作用，被动免疫在 III 级暴露的处理中很重要。
现阶段被动免疫渗透率较低，未来还有较大的上升空间。根据 CDC 发 布的《狂犬病预防控制技术指南》指出，我国年狂犬病暴露人口超 4000 万人，根据高发省份的数据显示，其中 90%的人为 II 级和 III 级暴露， 40%为 III 级暴露。全部暴露者中约 90%全程接种疫苗；III 级暴露者中， 仅 15%左右接受被动免疫制剂注射，对比主动免疫的比例还有较大的上 升空间。未来，随着对狂犬病认识的不断提升和人们的可支配收入提升， 对被动免疫制剂的接受度持续提升，被动免疫制剂的渗透率有望进一步 提升，预计到十年后可以提升超 30%。
4.3. GR1801 双抗可降低免疫逃避风险，有效性、安全性良好
现阶段主流被动免疫是免疫球蛋白，单抗和双抗具备安全性优势。目前， 狂犬病暴露后的被动免疫制剂主要有：马抗狂犬病血清、狂犬病人免疫 球蛋白和重组抗狂犬病病毒单克隆抗体。最早上市的抗狂犬病被动免疫 制剂为马抗狂犬病血清，因血清病发生率较高，目前临床上使用较少。 狂犬病人免疫球蛋白（HRIG）是目前临床上主要使用的被动免疫制剂， 与马抗狂犬病血清相比不存在因异源蛋白等因素而导致过敏的风险，不 良反应发生率相对更低，但因其来源于人，理论上具有传播血源性病原 体的潜在风险。目前，WHO 认为特异性的单抗、双抗相较于狂犬病免疫 球蛋白效果类似,，但安全性好、特异性强且用量小、成本低，可大量生 产，相比之下性价比更高。
全球已上市的狂犬病单抗 Rabimab 和鸡尾酒免疫疗法 Twinrab 表现优 异，分别于 2016、2019 年在印度上市。Rabimab（SII RMab）是印度血 清所（Serum Institute of India PVT. LTD）研发的一款抗狂犬病毒 IgG1 单 抗，可与狂犬病糖蛋白的构象表位（包括抗原位点 III）结合，临床前研 究展现出比 ERIG/HRIG 更高的中和作用。II/III 期研究显示，在暴露后 机体尚未产生大量抗体的前 7 天内可以基本可以实现 WHO 认为的抗体 滴度阈值 0.5IU/mL，显示出优异的保护效果；动物试验显示也在相同或 更低的剂量下展现出比人免疫球蛋白更好的抗体滴度数据。Twinrab 是 Zydus Cadila 研发的抗狂犬病鸡尾酒疗法，III 期临床数据显示：根据在 PP 和 mITT 人群中获得的结果，就第 14 天的反应者比例而言，Twinrab 相对于 HRIG 而言具有非劣效性，且在 0-7 天内表现更优。综合来看， 目前海外已上市的几款狂犬病单抗的疗效均非劣于人免疫球蛋白，而安 全性显著优于人免疫球蛋白。
WHO推荐多个单抗联用的鸡尾酒疗法降低免疫逃避风险，双抗 GR1801 靶向 G 蛋白 I 和 III 位点两个位点有天然优势。RNA 病毒往往存在免疫 逃逸风险，如果单独使用一种单抗很有可能刺激机体内的病毒出现变异 从而实现免疫逃避，中和效果可能表现欠佳，WHO 推荐使用至少包含 抗狂犬病病毒的两种抗体混合物的单抗“鸡尾酒”，作为狂犬病免疫球蛋 白的替代品用于暴露后预防，以保证单抗制剂对不同病毒株或病毒的不 同基因型的有效性。但是，“鸡尾酒式”组合制剂需要分别制备不同的单抗然后进行混合，GR1801 作为双抗含有针对两个不同表位的抗体，同 时生产工艺与单一单抗类似，能够避免组合制剂生产过程的工艺复杂性， 质量更加可控，同时在实质上的作用机制和 WHO 推荐的鸡尾酒疗法一 致，对比来看双抗 GR1801 产品具有天然的优势。
GR1801 临床前试验有效性和安全性均表现优异。在对 3 个狂犬病病毒 进化群中的多种狂犬病病毒株的中和试验中，GR1801 显示对试验用所 有毒株均具有中和作用。体内试验表明：适当剂量 GR1801 抗体与致死 量病毒中和后，小鼠发病时间明显延后，以 14d（疫苗起效达到保护效 果的时间）为观察终点时，可实现 100%保护。比格犬攻毒保护试验结果 表明：0.02mg/kg 与狂犬病疫苗联用已经可以对攻毒比格犬产生 100%保 护，与免疫球蛋白和疫苗联用组相当。GR1801 为单一有效组分的重组 蛋白制品，可有效控制产品杂质和外源因子的影响，避免临床中人免疫 球蛋白等血液制品带来的潜在风险。在食蟹猴和 SD 大鼠的单次给药试 验中均未见异常，MTD 分别>43.6mg/kg 和>87.2mg/kg，远高于临床拟用 剂量。
国内竞争格局良好，仅少数企业布局狂犬病单抗，双抗 GR1801 进度领 先。全球范围内已上市的狂犬病毒单抗仅 3 个，分别是印度血清研究所 的 Rabishield 和 Zydus 的 Twinrab 和华北制药的奥木替韦单抗。目前， 国内仅有华北制药的奥木替韦单抗于 2022 年 1 月上市，靶向 G 蛋白表 位 I。兴盟生物的 SYN023 于 2022 年 5 月在国内递交 NDA，公司的GR1801 紧随其后，目前已经进入 III 期临床，且作为双抗靶点的优势相 对明显。GR1801 是基于 scFv+Fab 结构的双抗，使用 KIH 技术解决重链 错配问题，使用 scFv 融合技术解决轻链错配问题，竞争优势明显，整体 竞争格局良好，且被动免疫制剂有较大的可渗透空间，市场空间较广。 GR1801 预计 2025 年获批上市。
GR1801 盈利预测： 关键假设： （1）此前 CDC 指出保守估计我国每年有 4000 万人存在狂犬病暴露， 我们预计随着宠物饲养人数越来越多，接触频次的增加势必会增加暴露 的可能性，预计每年暴露人数呈小幅上升趋势； （2）III 级暴露人群基本维持 40%。（既往披露数据） （3）被动免疫制剂渗透率在 2016 年公布时仅 15%，预计随着患者教育、 对疾病的认知更清晰以及人们的可支配收入增加，对被动免疫制剂的接 受度提升，这一比例会逐年提升，预计在 2032 年可以提升至 30%。 （4）被动免疫制剂中，免疫球蛋白目前还是占据主流，我们预计在未来 狂犬病单抗、双抗的市占率会提升，GR1801 国内上市后在经历一段时 间爬坡期后，双抗市占率预计 2032 年可以达到 15%，且假定 2030 年后 国内可能有其他双抗上市，GR1801 的市占率会略降。 （5）根据国家国民体质监测中心发布《第五次国民体质监测公报》，男 性分年龄平均体重基本维持在 70kg，女性则在 55~60kg 不等，保守估计 成人平均体重以 60kg 计算。 （6）狂犬病毒免疫球蛋白的定价基本在 200 元/瓶左右，一次使用 5-6 瓶，单次治疗价格约在 1000~1200 元，奥木替韦单抗定价在 598 元/瓶， 一次使用 5-6 瓶，价格约在 2990~3588 元，具体销售情况不详。我们认 为，若被动免疫制剂价格差距较大，渗透率将很难提升，预计价格和单 抗的价格差距不会特别大，预计在 500 元/瓶。
5.1. GR1603：IFNAR1 单抗治疗 SLE，未满足需求巨大
我国有超百万 SLE 患者，现有疗法未能满足需求。系统性红斑狼疮（SLE） 是一种原因未明，以多系统或器官病变和血清中出现多种自身抗体为特 征的自身免疫性疾病，往往累及全身多系统、多脏器，且治疗后容易复 发。如不及时治疗，可能造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死 亡。我国大陆地区 SLE 患病率约为 30~70/10 万，男女患病比为 1:10-12， 患者由 2016 年的 98 万上升到 2020 年约 103 万，预计 2030 年增长到 109 万。现有疗法仍存在反应率不足、复发风险高、副作用明显等问题。 GR1603 靶向 IFNAR1 可用于 SLE，竞争格局良好。GR1603 是 IFNAR1 单体，能有效阻断 IFNα 等 I 型干扰素与其受体结合，抑制下游分子的磷 酸化，从而达到抑制相关炎性因子释放的作用，可以用于治疗与 I 型 IFN/IFNAR 信号通路过度激活相关的 SLE 等疾病。目前国内仅 GSK 的 贝利尤单抗和荣昌生物的泰它西普两款生物制剂获批治疗 SLE，未满足 的需求较大，前景广阔。目前，GR1603 已于 2022 年 12 月进入 II 期临 床试验，预计 2024 年启动 III 期临床试验。
5.2. GR1803：BCMA×CD3 双抗，多发性骨髓瘤的新选择
MM 是第二大常见血液肿瘤，目前仍无法治愈。多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种恶性浆细胞病，产生单克隆免疫球蛋白，侵犯并 破坏邻近的骨组织。常见临床表现包括引起疼痛和/或骨折的溶骨性病变、 肾功能不全、高钙血症、贫血和反复感染，目前仍无法治愈。MM 是第 二常见的血液恶性肿瘤，根据全球癌症负担数据显示，我国多发性骨髓 瘤新发病人数由 2016 年的 1.89 万上升至 2020 年的 2.11 万，并有可能 在 2030 年达到 2.81 万。 同靶点显示出优秀疗效，市场潜力巨大。辉瑞研发的 BCMA×CD3 双抗 Elranatamab用于复发/难治性(r/r)多发性骨髓瘤患者的Magnetis MM-3注 册试验的中期分析数据显示，Elranatamab 的 ORR=60.6%，其中 89.5% 患者的客观缓解仍在进行中，没有确认疾病进展或死亡。强生研发的BCMA×CD3 双抗 Teclistamab 用于 r/r MM 患者的 MajesTEC-1 注册试 验结果的分析数据显示，Teclistamab 的 ORR=63.0%，CR=39.4%。同靶 点的 BCMA×CD3 双抗药物显示了良好的治疗效果，市场潜力巨大。
GR1803 结构与单抗高度类似，且两个靶点的非对称亲和力设计，竞争 优势明显。GR1803 是基于共同轻链构建的双抗，其结构与正常的单抗 分子结构高度类似不仅方便其制备工艺的开发，而且避免了其它类型双 特异性抗体中普遍存在的各种结构差异，进而减少了因结构差异而导致 免疫原性的可能性。此外，GR1803 能够同时结合抗原 BCMA 和 CD3， 其结合 BCMA 的亲和力（10-10M）较结合 CD3 的亲和力（10-8M）高两 个数量级。这种非对称的亲和力设计在保证此双特异性抗体分子募集并 激活 T 细胞杀伤肿瘤细胞的同时，可以有效减少因 CD3 抗体导致的 T 细胞非特异性激活，从而降低 GR1803 在体内的毒副作用。
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