益方生物成立于 2013 年，是一家立足中国、具有全球视野的创新型药物研发企 业，聚焦于肿瘤、代谢性疾病等重大疾病领域。公司以解决尚未满足的临床需求 为理念，致力于研制出具有自主知识产权、中国创造并面向全球的创新药物，持 之以恒地为患者提供更加安全、有效、可负担的治疗方案。2022 年 7 月，公司 正式在上交所科创板上市。
研发团队学术背景深厚，对药物构效关系理解深刻
益方生物由王耀林（Yaolin Wang）等多位海归博士联合创办，核心研发团队平 均拥有超过 20 年跨国制药公司主持新药研发和团队管理的丰富经验。益方生物 凭借对疾病作用机理的深入研究和理解，选择具有潜力的药物靶点，从化合物与 靶点的结合构象出发设计药物，在对疾病实现精准治疗的同时，确保优异的人体 安全性。
在研管线聚焦肿瘤、代谢性疾病，涵盖靶点机制丰富
基于出众和丰富的药品开发实力和经验，益方生物自主研发了一系列具有专利保 护的创新型靶向药物，覆盖非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌等实体瘤，以及高 尿酸血症及痛风等代谢性疾病。
截至 2024 年 1 月，益方的产品管线上有 1 个已上市的药品（赛美纳），4 个处 于临床试验阶段的项目。同时，公司依托独立的自主研发体系持续开发包括针对 激酶、肿瘤驱动基因、肿瘤免疫、合成致死通路等一系列临床候选化合物，临床 前研究管线布局十分丰富。
营业收入主要来自于里程碑付款，持续加码药物开发创新
产品甲磺酸贝福替尼（赛美纳®）的二线治疗及一线治疗分别于 2023 年 5 月、 10 月正式获批上市；产品 D-1553 于 2023 年 8 月与正大天晴签署许可与合作协 议。2023 年前三季度公司营业收入为 1.27 亿元，主要来自产品对外授权的首付 款及里程碑付款。在此之前，公司所有在研产品均处于研发阶段，因此并未实现 产品销售收入。 研发费用端，公司 2023 年前三季度研发费用为 3.49 亿元。随着研发进度的推 进，公司部分产品进入关键性注册临床试验阶段，始终需要较大规模的研发投入。
2.1、 实体瘤：已有产品进入商业化，瞄准临床需求迫切 的适应症
2.1.1、BPI-D0316（甲磺酸贝福替尼/赛美纳®）
BPI-D0316（甲磺酸贝福替尼）是第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激 酶抑制剂，用于治疗 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌。 已授权给合作伙伴贝达药业。公司自主研发 BPI-D0316 至获准开展临床 II 期试 验后，与贝达药业就 BPI-D0316 产品在合作区域内（包括中国内地和香港、台 湾地区）的研发和商业化达成合作。公司和贝达药业在合作区域内共同拥有 BPI-D0316 的相关中国专利及专利申请权，贝达药业在合作区域内针对应用领 域进行研究、开发、商业化、制造、使用、市场推广以及销售药品。
疾病背景介绍
1）肺癌是全球病死率第一的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌占比 85%
截至 2019 年，肺癌是全球发病率和病死率均排名第一的恶性肿瘤，多数病人确 诊时已属晚期。根据病理类型，肺癌可分成小细胞癌和非小细胞癌。 小细胞肺癌是一种神经内分泌肿瘤，以快速增殖和早期广泛转移为特征，恶性程 度高，治疗预后较差，约占所有肺癌中的 15%； 非小细胞肺癌又可分为鳞癌、腺癌、大细胞癌和其他（如鳞腺癌、肉瘤样癌、淋 巴上皮瘤样癌等），约占所有肺癌中的 85%。
2）非小细胞肺癌共分为四型，我国约 68%的患者处于晚期（III、IV 型）
在病理类型上明确是非小细胞肺癌之后，医生会根据肿瘤的大小、肺癌在淋巴结 转移的情况以及肺癌在其他组织的转移情况，将非小细胞肺癌患者分期，即 I、 II、III、IV 期：① I 期：癌症只存在于肺内；② II 期：癌症已经扩散到邻近的淋 巴结；③ III 期：癌症已经扩散到邻近的组织，例如扩散到胸腔；④ IV 期：癌 症已经扩散到身体的其它部位，例如扩散到肝脏和骨骼。 其中 I、II 期为早期，III、IV 期为肺癌晚期。在中国，约有 68%的新发肺癌病人 为晚期患者。
3）针对晚期患者，基于不同的分子分型，多采用不同的分子靶向药
① 对于非小细胞肺癌早期患者，根治性手术切除是首选治疗手段。针对不可手 术切除的患者，多采用化疗方式治疗。 ② 对于非小细胞肺癌晚期患者，一般综合应用化疗、靶向用药、免疫治疗等。 非小细胞肺癌对化疗的反应较差，化疗虽然一定程度上增加了患者总生存期，但 最高也只能达到 20%的反应率和 8-10 个月的中位生存期。基于非小细胞肺癌的 分子分型，可使用不同的分子靶向药。与传统抗肿瘤药相比，靶向药具有个性化 治疗、副作用小的特点，可以明显改善非小细胞肺癌患者的预后。
4）EGFR：非小细胞肺癌治疗的主要靶点，目前已有三代小分子靶向药
EGFR 是一组具有酪氨酸激酶（TK）活性的表皮生长因子家族的细胞表面受体， 与特异性配体如表皮生长因子（EGF）和转化生长因子 α（TGF-α）等生长因子 结合后形成同源二聚体。二聚体的形成使蛋白质构象发生改变，导致酪氨酸激酶 （TK）激活及受体自动磷酸化，从而激活下游一系列信号传导通路（包括 PI3K、 RAS、JAK 等），产生细胞增殖效应。EGFR 基因的突变会导致细胞过度增殖， 形成肿瘤。 EGFR 抑制剂可通过竞争性结合 EGFR，阻断 EGFR 与三磷酸腺苷（ATP）的结 合并抑制其活化，从而阻断下游的信号通路，并抑制肿瘤细胞增殖。EGFR 现已 经成为非小细胞肺癌治疗的主要靶点之一，中国非小细胞肺癌患者中约 40%携 带 EGFR 敏感突变。
目前，已有三代不同的表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。其 中，第一代和第二代 EGFR 抑制剂的主要耐药机制包括 T790M 突变以及其他突 变如 MET 扩增等，第三代 EGFR 抑制剂正是针对 T790M 突变而研发，其分子骨 架也与第一代和第二代的 EGFR 抑制剂完全不同，能克服 T790M 耐药突变，大 幅提高对肿瘤细胞的抑制作用。公司 BPI-D0316（甲磺酸贝福替尼）正是第三 代 EGFR-TKI。
5）EGFR 阳性的非小细胞肺癌患者预计 2025 年将增长至 24.6 万人
2020 年，中国有约 65 万的新发晚期及早期复发的非小细胞肺癌患者人数，有 EGFR 基因突变的非小细胞肺癌患者占比约 40%，其中属于 EGFR 外显子 19 缺 失或外显子 21（L858R）置换的敏感突变类型约占 85%。 根据弗若斯特沙利文分析，2020 年上述新发晚期及早期复发的 EGFR 基因敏感 突变非小细胞肺癌患者人数约为 22.1 万人，到 2025 年将增长至 24.6 万人。
BPI-D0316 介绍
1）BPI-D0316 用于非小细胞肺癌的二线、一线治疗已获批
BPI-D0316 的二线治疗适应症为既往使用 EGFR 抑制剂耐药后产生 T790M 突变 的晚期非小细胞肺癌；其一线治疗适应症为既往未经治疗的 EGFR 敏感突变局部 晚期或转移性非小细胞肺癌。2023 年 5 月 31 日，BPI-D0316（甲磺酸贝福替尼 胶囊）的二线治疗已获批上市；同年 10 月，一线治疗也已通过 CDE 批准。
2）二线治疗临床试验结果
BPI-D0316 二线治疗的 II 期注册临床试验是一项多中心、开放、单臂的试验， 试验的主要目的是研究 BPI-D0316 在既往临床使用第一代或第二代 EGFR 抑制 剂耐药后产生 T790M 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌受试者中的疗效， 以客观缓解率为主要终点指标。 良好的有效性：临床结果显示，BPI-D0316 的客观缓解率（ORR）为 64.8%， 疾病控制率（DCR）为 95.2%；颅内客观缓解率（iORR）为 52.9%，颅内疾病 控制率（iDCR）为 97.1%，代表 BPI-D0316 对颅内病灶同样具有较好的疗效。 从数据上看，BPI-D0316 的整体疗效和颅内疗效均与其他三代 EGFR 抑制剂基本 一致。 优异的安全性：患者安全耐受性良好，尽管大部分患者均会发生不良反应，但大 多为 1 级或 2 级，最常见的不良反应为血小板减少症、头痛、白细胞计数降低 等。最常见的 3 级及以上不良反应为血小板减少症，不良反应经暂停用药和/或 对症治疗等可恢复或缓解。
3）一线治疗临床试验结果
BPI-D0316 一线治疗的注册临床试验是一项多中心、随机、开放、平行对照的 III 期临床试验，在既往未经治疗的 EGFR 敏感突变局部晚期或转移性非小细胞 肺癌患者中，评估 BPI-D0316 对比埃克替尼作为一线治疗药物的疗效和安全性， 以无进展生存期作为主要终点指标。 PFS 数据优异：临床结果显示，BPI-D0316 组和埃克替尼组的中位随访时间分 别为 20.7 个月和 19.4 个月。IRC 评估的中位无进展生存期（PFS）分别为 22.1 个月（17.9 个月-NE）和 13.8 个月（12.4-15.2 个月）（HR 0.49; 95%CI 0.36-0.68; P＜0.0001）。 综上，与埃克替尼相比，BPI-D0316 一线治疗 EGFR 敏感突变局部晚期或转移性 非小细胞肺癌患者显示出了更好的疗效，尽管严重的不良反应发生的例数更多， 总体上安全性可控。
2.1.2、D-1553（Garsorasib）
D-1553 是公司自主研发的一款 KRAS G12C 抑制剂，用于治疗带有 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等多种癌症。
疾病背景介绍
1）KRAS 是癌症治疗中最重要的靶点之一
癌基因 RAS 是首个被发现的人类癌基因，主要有 KRAS，HRAS 和 NRAS 三种亚 型。RAS 突变引发的癌症约占人类癌症的 30%，其中 KRAS 基因突变占 RAS 基 因突变总数的 85%，因此，KRAS 也被誉为癌症治疗的“靶点之王”。 KRAS 在细胞内以无活性的 KRAS-鸟苷二磷酸（KRAS-GDP）形式存在，在受体 蛋白酪氨酸激酶受到刺激信号刺激后，KRAS 释放 GDP，并迅速与鸟苷三磷酸 （GTP）结合，以活性形式 KRAS-GTP 存在。由于 KRAS 蛋白自身具有 GTP 酶 活性，因此可将结合的 GTP 水解为 GDP，使 KRAS-GTP 再转变为无活性的 KRAS-GDP。
KRAS 正是通过这种非活性状态（KRAS-GDP）和活性状态（KRAS-GTP）之间 的切换，发挥二元开关的作用。这个过程在正常细胞中虽非常缓慢，但大多数 KRAS 突变会抑制 GTP 水解，从而影响转换，进而引起 KRAS 功能异常激活。 活化后的 KRAS 可激活下游通路，促使细胞不断增殖，引发癌症。KRAS 可激活 的 下 游 通 路包 括 控 制 细 胞 生 成 的 PI3K-AKT 信 号 通 路 ， 控 制 细 胞 增 殖 的 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路以及 Ral GEF 信号通路。针对这一调控机制，设计 开发直接作用于 KRAS 的抑制剂，进而抑制其功能的异常激活，成为新药研发的 重要思路。
2）G12C 是 KRAS 最常见的突变之一
在存在 KRAS 突变的肺腺癌中，KRAS 的突变位点主要为 12、13 和 61 号密码子， 其中近 90%的突变集中在 12 号密码子和 13 号密码子处。最常见的 12 号甘氨 酸（Glycine，G）突变为半胱氨酸（Cysteine，C）的突变体，记为 G12C。 KRAS G12C 突变阳性在肺癌、结直肠癌、胰腺癌及胆管癌中较为常见。根据公 司招股说明书披露的弗若斯特沙利文的数据，2016 年至 2020 年，全球主要 KRAS G12C 突变阳性癌症的发病人数从 27.0 万人增长至 30.0 万人，并预计于 2025 年增长至 34.1 万人。且在肺腺癌患者中，G12C 突变阳性的人群约占 KRAS 总 突变人数的 43%。
3）国内尚无 KRAS G12C 抑制剂获批，临床需求急迫
截至 2024 年 1 月，在全球范围内的获批上市的 KRAS-G12C 创新药物有两款， 分别是安进的 Sotorasib（AMG510）和 Mirati Therapeutics 的 KRAZATI （Adagrasib），二者均 用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带 KRAS-G12C 突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 目前，国内尚未有 KRAS G12C 抑制剂获批，且 KRAS G12C 突变的实体瘤目前 尚无标准治疗方案。在 KRAS G12C 抑制剂获批上市之前，这些患者的治疗方案 包括化疗及免疫治疗等，但由于该类治疗不直接针对 KRAS G12C 靶点，治疗效 果有限。晚期 KRAS G12C 突变的实体瘤患者对 KRAS G12C 抑制剂有着迫切需 求。
D-1553 介绍
1）D-1553 的新药上市申请（NDA）已获得 CDE 正式受理
D-1553 是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂，该产 品亦在美国、澳大利亚、中国、韩国、中国台湾等多个国家及地区开展了国际多 中心临床试验。 2023 年 8 月，公司与正大天晴签署许可与合作协议，授予正大天晴在协议期限 内对 D-1553 产品在中国大陆地区开发、注册、生产和商业化的独家许可权。正 大天晴将向公司支付最高不超过人民币 5.5 亿元的首付款及里程碑款；并按年净 销售额向公司分层支付特许权使用费。 2024 年 1 月，中国生物制药（正大天晴）发布公告， Garsorasib（D-1553 片） 的新药上市申请（NDA）已获得 CDE 正式受理，用于既往经一线系统治疗后疾 病进展或不可耐受的、并且经检测确认存在 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移 性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。
2）I 期临床试验结果表明，D-1553 具有良好的安全性和抗肿瘤疗效
2022 年，D-1553 的临床研究结果入选 2022 年美国癌症研究学会（AACR）会 议壁报及 2022 年世界肺癌大会（WCLC）口头报告。 在以评估 D-1553 在携带 KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌患者中的安全性、 药代动力学特性和疗效为主要目的的一期研究中，所有入组的 79 例患者，服用 D-1553 从 600 mg/天到 1200 mg/天的不同剂量下均表现出了良好的耐受性， 均未发现剂量限制性毒性，也未发生与治疗药物相关的死亡事件，常见的药物不 良反应与同类药物类似。
2.1.3、D-0502（Taragarestrant）
D-0502 是公司自主研发的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），用于治疗雌 激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的乳腺癌。
疾病背景介绍
1）乳腺癌是女性第一大恶性肿瘤，其中 ER 阳性、HER2 阴性的患者占总患者的 比例最大，达 75%。
据公司招股说明书披露，乳腺癌在女性中属于第一大恶性肿瘤（约占女性新发癌 症总数的 25%），严重威胁全球女性健康。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC） 发布 2020 年最新数据，乳腺癌在全球范围内已经超越肺癌成为第一大癌症。 新发患者：根据中国国家癌症中心发布的数据，中国每年新发乳腺癌患者从 2016 年的 31 万人增长到 2020 年的 34 万人。根据弗若斯特沙利文分析，随着乳腺癌 早诊早筛的推行，预期未来乳腺癌新发患者人数会持续增加，并预计于 2025 年 达到 36 万人。 存量患者：根据弗若斯特沙利文提供的数据，2015 年，中国乳腺癌 5 年患病人 数为 95.9 万人，在 2019 年达到 115.0 万人，复合年增长率为 4.6%。预计中国 乳腺癌的 5 年患病人数将继续增长，到 2024 年和 2030 年将分别达到 139.9 万 人和 168.8 万人。 根据公司招股说明书披露的弗若斯特沙利文提供的数据，在乳腺癌患者中，ER 阳性、HER2 阴性的患者约占乳腺癌患者总数的 75%。
2）SERD 靶向药是国内 ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者的主要治疗方案
据《中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2020 版）》及《美国国立 综合癌症网络（NCCN）临床实践指南（2020 版）》数据显示，ER 阳性乳腺癌 患者通常采用内分泌治疗方法，包括芳香化酶抑制剂（AI）和 SERD 的单独使用 或与 CDK4/6 抑制剂联用。 目前，唯一在国内获批上市的 SERD 靶向药只有氟维司群（Fulvestrant）。在 《中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2021 版）》中推荐氟维司群 +CDK4/6 抑制剂用于 ER 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌的一线治疗。
3）作用机理，竞争性结合雌激素受体并加速其降解
雌激素与其受体（ER）结合后，受体经历构象变化，形成二聚体；二聚体能够 进入细胞核，并与靶基因启动子中的雌激素应答元件（ERE）结合从而启动基因 转录，并促进细胞增殖。SERD 可以与雌激素竞争结合雌激素受体（ER），一方 面通过阻止 ER 二聚体阻断和靶基因 ERE 结合；另一方面 SERD 和 ER 结合形成 的不同的二聚体构象，从而被细胞内蛋白降解系统的泛素酶识别，加速 ER 蛋白 的降解，降低了细胞内 ER 的浓度。
4）目前唯一获批上市的 SERD 靶向药只有氟维司群，其患者顺应性差、生物利 用度低
目前，由阿斯利康研发的氟维司群是全球范围内唯一获批上市的 SERD 靶向药， 于 2002 年在美国获批，2010 年在中国获批，其 2019 年的全球销售额约 9 亿美 元。在 2019 年欧洲肿瘤内科学会发布的 III 期临床试验中，作为晚期乳腺癌患 者的一线内分泌治疗，氟维司群展现出了明显长于阿那曲唑（一种 AI）的无进 展生存期（PFS，16.6 月 vs 13.8 月）和高于阿那曲唑客观缓解率（ORR，46.1% vs 44.9%）。 虽然氟维司群的临床效果明显，但其肌肉注射的给药路径和较低的生物利用度使 其在应用中受到限制，因此口服和有更高生物利用度的 SERD 靶向药会带来更好 的患者体验、依从性和临床效果，全球市场对新型口服 SERD 靶向药有着明显需 求。
D-0502 介绍
1）D-0502 国内已进入 III 期注册性临床试验
2021 年 10 月，CDE 同意 D-0502 开展在既往经治 ER 阳性、HER2 阴性局部晚 期或转移性乳腺癌患者中的注册性 III 期临床试验。2022 年 9 月，该注册性 III 期临床试验完成首例受试者入组。同时，D-0502 正在中国和美国开展与 CDK4/6 抑制剂哌柏西利联合用药的国际多中心临床 Ib 期试验。
D-0502 的 I期临床试验是一项在美国、中国同步进行的 D-0502 单药以及 D-0502 与哌柏西利联合用药的开放性研究。 根据公司招股说明书披露，D-0502 单药及联用哌柏西利组的缓解率较好，在单 药及联用试验中已观测到肿瘤部分缓解（PR）和完全缓解（CR）病例，D-0502 与哌柏西利联用未出现影响药代动力学（PK）特性的药物相互作用。
2）D-0502 的竞争优势
临床前研究和临床试验显示，D-0502 的生物利用度高，口服吸收好，人体内暴 露量高，D-0502 与哌柏西利（CDK4/6 抑制剂）联用没有药物相互作用，不影 响各自的药代动力学，有望成为内分泌治疗的一线治疗方案； 临床试验显示，D-0502 没有出现同类在研产品产生的视力障碍和心跳过缓的副 作用，也没有骨髓抑制作用，展现出良好的安全性。临床前研究显示，D-0502 没有观察到其他抗雌激素类药物（例如:他莫昔芬等）对子宫内膜产生的增厚作 用，这种作用可能增加子宫内膜癌发生的风险； 临床前研究和临床试验显示，D-0502 对雌激素依赖的肿瘤细胞增殖的抑制活性 （IC50）和人体内的暴露量（AUC）均高于绝大多数临床竞争品，提示在相同剂 量下，D-0502 在人体内达到的暴露量高，活性强。
2.2、 代谢性疾病：研发进度靠前，目标患者人群庞大的 蓝海市场
2.2.1、D-0120
D-0120 是公司自主研发的尿酸盐转运体 1（URAT1）抑制剂，用于治疗高尿酸 血症及痛风。
疾病背景介绍
1）随饮食结构变化，中国代谢性疾病患者人数不断上升
人口老龄化和不健康的生活方式催生了不断扩大的代谢疾病患者群体，而早诊早 筛的推进也将提高轻症或者早期患者的治疗率，改善预后，进一步促进代谢性疾 病药物市场增长。2019 年国内高尿酸血症的发病率约为 10%，约有 1.6 亿的患 者；痛风患者约为 3,200 万，已成为我国第二大代谢类疾病。 根据 Frost & Sullivan 数据，中国高尿酸血症患病人数从 2015 年的 1.29 亿人增 长到 2019 年的 1.60 亿人，期间的复合年增长率为 5.4%。预期未来中国高尿酸 血症患病人数会持续增加，在 2035 年将达到 2.72 亿人。 中国痛风患病人数从 2015 年的 2,390 万人增长到 2019 年的 3,200 万人，期间 的复合年增长率为 7.5%。预期未来中国痛风患病人数会持续增加，在 2024 年 和 2035 年分别达到 4,330 万人和 5,620 万人。
2）现有治疗方案以非布司他和苯溴马隆为主，安全性问题突出
嘌呤化合物摄入过多、体内尿酸合成增强或排泄减少是引起高尿酸血症的主要原 因。体内尿酸主要由肾脏（70%）、皮肤（15%）及肠道（15%）排出体外， 因此肾脏尿酸排泄功能降低是引起高尿酸血症的主要原因。长期高尿酸血症导致 尿酸盐晶体沉积在皮下和关节处引起痛风。 目前降尿酸药物主要分为三大类：1）黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇和非布司 他）；2）尿酸氧化酶类（普瑞凯希和拉布立酶）；3）肾脏尿酸转运体抑制剂 （苯溴马隆和雷西纳德）。此外，还有一些消炎镇痛的药物，如秋水仙碱，被作 为急性痛风期的首选药物。
尽管存在多条治疗路线，其大多药品仍无法达到疗效好、安全性高的临床需求。 黄嘌呤氧化酶抑制剂（XO 抑制剂）治疗高尿酸血症大约有 40%-60%的患者血 清尿酸浓度不能控制到理想水平（小于 360 μM）；尿酸氧化酶（UO/ 重组 UO） 属于重组蛋白分子，用药后有产生抗体的风险；尿酸转运体抑制剂（URAT1 抑 制剂）苯溴马隆有较严重的肝脏毒性作用，用药后存在产生爆发性肝炎的风险。
3）促尿酸排泄比抑制尿酸合成更为有效，URAT1 靶点潜力巨大
尿酸是嘌呤代谢的产物，其水平升高会导致高尿酸血症，而尿酸在人体内的代谢 水平与肾脏尿酸盐重吸收转运蛋白有关。尿酸盐重吸收转运蛋白包括尿酸盐转运 体 1（URAT1）等。URAT1 位于近曲小管的管腔膜上，负责将尿酸盐从小管液 （尿液）中重吸收到近曲小管细胞。URAT1 抑制剂可以通过抑制尿酸盐的重吸 收，从而促进尿酸从体内的排泄并降低血尿酸水平。
URAT1 抑制剂通过促进尿酸的排出起到降尿酸的作用，由于 90%的高尿酸血症 都是由肾脏尿酸排出缺陷造成的，而只有 10%的高尿酸血症是因尿酸的过度生 成而导致的，因此 URAT1 抑制剂对于高尿酸血症及痛风患者而言，可能是一种 更有效的治疗药物。
D-0120 介绍
D-0120 已在中国和美国完成了多个临床 I 期试验，在国内进行的一项多中心、 随机、平行对照 IIb 期临床试验于 2022 年 9 月入组首例受试者。
1）IIa 期临床数据显示，D-0120 具有优良的降尿酸效果
D-0120 的 IIa 期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多次给药、多剂量 爬坡的研究，主要目的是评估 D-0120 片多次给药剂量递增在高尿酸血症患者（痛 风或无症状）中的安全性和耐受性。 结果显示，D-0120 在高尿酸血症患者中安全性耐受性良好，大多数与研究药物 相关的不良事件为 1、2 级，没有因不良反应导致的停药或死亡。D-0120 在目 标剂量下患者的血尿酸达标率 80%，显示出了优良的降尿酸效果。
2）D-0120 的竞争优势
临床前研究和临床试验显示，D-0120 对 URAT1 的抑制作用强，在人体给药后 显著降低血液中尿酸水平，治疗效果随剂量增加而增加，最高时尿酸水平降低近 70%； 临床试验显示，D-0120 单剂量从 5mg 到 40mg 给药在人体内安全性耐受性较 好，提示治疗剂量窗口大； 临床试验显示，D-0120 与非布司他联用有协同降尿酸作用，联用效果比单药明 显增强。联用没有影响各自药物的血药浓度，没有增加毒性和副作用，显示两个 药物没有药物相互作用。
2.2.2、D-2570
D-2570 是公司自主研发的一款靶向 TYK2 的新型口服选择性抑制剂，用于治疗 银屑病等自身免疫性疾病。
疾病背景介绍
1）银屑病，发病机制尚不明确的炎性皮肤疾病
银屑病是一种由环境因素刺激、多基因遗传控制、免疫机制介导的皮肤病，其发 病机制复杂，在其发生发展过程中涉及血管增生迁移、天然 T 细胞分化、炎性 细胞浸润、角质形成细胞增殖等多个环节。目前认为，免疫细胞活化与角质形成 细胞分化异常是银屑病发病的关键，遗传、感染、代谢障碍、内分泌异常及其他 相关因素等均可诱发银屑病易感者发病和加重银屑病。目前为止，尚未有任何一 种药物能够完全治愈银屑病或控制复发。
2）治疗方式分为外用药治疗和口服/注射治疗
当银屑病患者皮肤损害不足体表面积 3%时，可单独用外用药物，但是如果病情 严重、皮损面积大，还需要与物理治疗或口服药物结合使用。 外用药物可直接作用于皮损，起效快、使用方便、全身不良反应少。但是，长期 使用可出现局部不良反应，皮损泛发者使用不便，患者依从性差异较大。
3）以 TYK2 为靶点的药物是目前治疗银屑病的重要方向
随着对银屑病发病机制的深入研究，以银屑病分子为靶点的治疗药物已逐渐成熟 并进入临床。TYK2 是一种细胞内信号激酶，介导 IL-12、IL-23 的信号传导以及 I 型 IFN 驱动的应答，但不介导有其他激酶介导的细胞因子应答。因此，靶向 TYK2 的抑制剂可能通过不同的信号通路来最大程度地减少潜在的不良反应。
D-2570 介绍
1）预计 2023Q4 启动临床 II 期试验
2022 年 6 月，D-2570 获我国 CDE 批准，并于 2022 年 8 月启动 I 期临床研究， 旨在评价 D-2570 片在健康受试者中单次、多次给药的安全性、耐受性、药代动 力学以及食物对药代动力学影响。目前，D-2570 的 I 期临床试验仍在开展中， 预计 2023 年第四季度启动针对银屑病的 II 期临床试验。
2）临床前数据显示，D-2570 的口服生物利用度高，对 JAK1 的选择性更好
根据临床前研究数据显示，D-2570 的口服生物利用度较高，在大鼠中并未观察 到与性别相关的 PK 参数差异，在多次给药后也未观察到 D-2570 的蓄积。D-2570 在 CD-1 小鼠、比格犬和人血浆中均表现出中等程度的蛋白结合率，在 SD 大鼠 血浆中表现出中到高程度的结合，且无明显浓度依赖性。 D-2570 为靶向 TYK2 假激酶结构域的新型抑制剂，可以避免产生与 JAK1-3 抑 制剂相关的毒性。此外，与同类 2023 年在美国获批上市的氘可来昔替尼片 （Deucravacitinib/ Sotyktu）相比，D-2570 对 JAK1 的选择性更好，预计在临 床上会有更大的安全窗口。
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