在之前发布的报告《生物药前沿研究系列之RNA靶向药物：后单抗时代新浪潮》 中，我们框架性的梳理了RNA靶向药物开发的原则、进展以及面临的挑战，具体分 析了包括小干扰RNA(siRNA)、反义寡核苷酸(ASOs)、微小RNA(miRNA)等各类型 小核酸药物的药理机制和应用场景，并简单介绍了全球领先的小核酸药物研发企业 以及其在研管线和技术平台。我们认为小核酸药物有望成为继小分子药物、抗体药 物之后的现代新药第三次浪潮。近几年来，随着技术的更新迭代、生产工艺的成熟 以及相关药物陆续获批上市，全球小核酸药物发展呈现加速态势，国内产业也有较 大突破。在本文中，我们具体着眼于siRNA类小核酸药物，梳理分析其当下的研发 进展情况。
siRNA通常为含有19-23个核苷酸的短双链RNA，主要通过RNAi(RNA干扰)发挥 作用。双链的siRNA一条链为客链(正义链)，一条链为引导链(反义链)。siRNA进入 细胞后，客链被Ago2(Argonaute2蛋白)酶裂解，引导链被装载到RNA诱导的沉默复 合体(RISC)中，通过与靶mRNA序列互补特异性结合并诱导靶mRNA降解，进而抑 制蛋白表达。双链siRNA可以看作前药，其中引导链与靶mRNA结合发挥药理作用， 而客链主要起药物递送作用，保护引导链不被降解。此外，RISC可以被回收重复利 用，一个siRNA可以切割多个靶mRNA分子，因为能够产生持久高效的基因沉默。
siRNA药物通过RNAi机制发挥作用，几乎能够靶向基因组中任何基因，包括对 于小分子和抗体“不可成药”的靶标，应用范围广阔。此外，siRNA药物还具有特 异性强、高效、作用持久、安全性良好、研发周期短、临床开发成功率高等优势， 在临床治疗上具备较大应用潜力。
近年来siRNA药物取得突破，行业进入快速发展阶段。根据Drug网站，2018年， 全球首个siRNA药物Patisiran获FDA批准上市；2019年，全球首个GalNAc结合siRNA 药物Givosiran获FDA批准上市，标志着GalNAc技术平台价值得到了验证，RNAi领 域进入快速发展阶段；2020年，Inclisiran获得欧盟上市批准，成为首款用于降胆固 醇的siRNA药物，标志着RNAi疗法从治疗罕见病拓展到常见病，开辟了siRNA药物 在慢性病治疗领域的新纪元。 目前全球已有6款siRNA药物获批上市，临床和商业价值得到证实。递送系统是 siRNA药物开发的关键，得益于近年来递送系统技术突破，GalNAc递送技术的出现 极大程度解决了siRNA药物不稳定和免疫毒性等问题。GalNAc偶联siRNA药物具有 皮下注射缓释长效、高效的肝脏靶向性等特点，与脂质纳米颗粒(LNP)比在安全性和 耐受性上更具优势。目前全球已有6款siRNA药物上市，除首个药物Patisiran使用LNP 作为递送系统，后续5款siRNA药物均采用GalNAc作为递送系统。目前上市的siRNA药物靶器官均为肝脏，由于GalNAc的肝靶向性，siRNA药物在肝脏相关适应症中的 价值已被证实。全球siRNA市场快速发展，根据Alynlam和诺华财报数据，已上市 siRNA药物2020-2023年全球销售额分别为3.61、6.75、10.07、15.96亿元，CAGR 达到64%。
根据siRNA药物的结构特点，siRNA序列决定了靶标，而siRNA分子的化学结构 驱动其药代动力学和药效学。因此，当siRNA药物结构被优化成熟后能够用于靶向 某组织，那么仅通过改变siRNA序列就能够沉默该组织中任何已知的基因序列。这 种可编程性加快了siRNA药物临床前药物发现和开发进度，同时成熟siRNA技术平 台的价值凸显。
化学修饰和递送系统是siRNA药物设计策略的关键，化学修饰能够一定程度提 高药物的稳定性，递送系统则能克服化学修饰未能解决的问题，进一步提升药物的 有效性、特异性和安全性。LNP和GalNAc递送系统已经在上市的siRNA药物中得到 验证，尤其是GalNAc偶联技术出现极大促进了这一领域的发展，目前上市和在研的 siRNA药物大多使用GalNAc作为递送系统，Alnylam、Arrowhead、Dicerna、瑞博 生物、舶望制药等国内外siRNA药物研发企业均有布局自己的GalNAc偶联技术平台。 GalNAc实现了siRNA药物的肝靶向，但是更广阔的肝外靶向领域的递送难题尚未克 服，众多研发企业差异化采取脂质偶联、蛋白质偶联等各种化学策略用以实现siRNA 药物的肝外靶向。
（一）肝脏靶向：GalNAc 递送系统
GalNAc偶联递送系统以GalNAc作为配体与siRNA偶联，能够将siRNA安全、有 效递送到肝细胞中，是目前RNAi领域主流的递送手段。GalNAc能够特异性靶向去 唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)，ASGPR主要在肝实质细胞表面高水平表达，因而大幅 提升了siRNA药物的靶向性和生物利用度。Alnylam在GalNac领域已经储备了丰富专 利库，此外Arrowhead、Dicerna、瑞博生物、舶望制药等国内外企业也都建立了自 己的GalNac平台，Dicerna研发的Nedosiran已经在美获批上市，还有很多管线也都 进入临床后期阶段，GalNac递送技术价值凸显，应用前景广泛。
1. Alnylam：全球RNAi领域龙头，经典三价GalNAc递送平台
根据Alnylam官网，Alnylam成立于2002年，2004年在美国纳斯达克上市，是全 球RNAi研发领域龙头，其核心技术就在于递送系统的开发，尤其在GalNAc技术领 域有较为全面的专利布局。使用GalNAc靶向肝细胞，多个糖基能够通过同时占据 ASGPR受体结合位点来提高与受体的亲和力，糖基数量以及分支方式、空间距离都 会影响配体与受体间的亲和力。Alnylam 在2008年申请了首件糖配体专利 WO2009073809，核心在于将3个GalNAc分子连在同一个碳原子上的三触角结构， 以及连接siRNA和GalNAc的五元环结构。Alnylam的结构设计保证了GalNAc配体与 ASGPR间高亲和力，从而促进siRNA药物递送至肝脏的最佳效率(小核酸药物配体缀 合递送技术专利分析[J]. 乔志伟,中国现代应用药学,2023)。
2. Arrowhead： 根据Arrowhead官网，Arrowhead是一家专注于RNAi疗法的美国生物制药公司， 成立于1989年，2004年在美国纳斯达克上市。Arrowhead的第一代肝靶向递送技术 基于动态多聚缀合物(DPC)，核心特征在于对聚合物PBAVE进行可逆修饰：通过pH 敏感的羧基二甲基马来酸酐键(CDM)将PEG和GalNAc连接在聚合物上以提供电荷 掩蔽和肝靶向性，同时将siRNA通过二硫键连接在聚合物上。当药物通过受体介导 的内吞作用被肝细胞摄取，内体酸性环境中CDM键水解暴露siRNA并触发内涵体逃 逸，二硫键在细胞质的还原环境中断裂释放siRNA发挥RNAi机制。2016年， Arrowhead开发的治疗乙肝感染siRNA药物ARC-520(基于DPC技术)在毒理学研究 中可能由于DPC的毒性而导致灵长类动物死亡，被FDA暂停相关临床研究。
Arrowhead开发的下一代递送平台TRiMTM利用配体修饰实现递送与组织靶向性， 通常药物结构包括以下几个部分：高亲和性靶向配体、多样的linker与化学修饰、增 强药代动力学的结构、具有序列特异性与稳定性的siRNA。为了实现肝脏靶向， Arrowhead也选择了三价的GalNAc作为肝靶向配体，为了规避Alnylam公司的专利， Arrowhead在GalNAc和siRNA之间连接的结构上进行改造。2017年。Arrowhead在 专利US10246709B2中披露了一种连接3个GalNAc的多胺结构，并用于后续相关药 物的开发(小核酸药物配体缀合递送技术专利分析[J]. 乔志伟,中国现代应用药 学,2023)。
3. Dicerna：差异化四环结构，增强偶联物稳定性
根据Dicerna官网，Dicerna成立于2006年，是一家专注于RNAi疗法的美国生物 制药公司，2021年被诺和诺德以33亿美元收购。Dicerna开发了一种不同于上述常 见三价连接的GalNAc递送技术平台GalXCTM。GalXCTM技术对siRNA结构进行较大 改造，在客链中增加了额外的序列，其中包括一个为GalNAc提供附着点的四碱基序 列。双链siRNA尾端的四环结构设计增强药物稳定性并降低了免疫原性，并通过与 GalNAc共价连接实现肝靶向。2023年9月上市治疗发性高草酸尿症1型的Nedosiran 是首个获批使用GalXCTM技术的siRNA药物，技术平台得到验证。
4. 国内RNAi研发企业：相继布局GalNAc技术，递送平台逐渐成熟
近年来，随着海外siRNA递送领域在GalNAc技术上实现突破，国内siRNA药物 研发企业如瑞博生物、舶望制药、圣诺医药等加速搭建相关技术平台，努力实现与 海外技术差距的追赶。随着国内自研siRNA药物越来越多进入临床研究阶段，相应 技术平台逐渐成熟，并获得MNC青睐，24年来已达成两项对外授权。根据瑞博生物 官网，24年1月3日，瑞博生物宣布与Boehringer Ingelheim达成合作，将共同开发治 疗NASH/MASH的小核酸创新疗法，总交易金额超20亿美元；根据舶望制药官网， 24年1月7日，诺华从舶望制药引进多款治疗心血管疾病的siRNA药物，首付款1.85 亿美元，交易总额达到41.65亿美元。 根据瑞博生物官网，瑞博生物成立于2007年，是一家致力于开发RNAi药物的创 新型研发企业，是中国小核酸技术和制药产业的主要开拓者。瑞博生物自主研发的 GalNAc递送平台RIBO-GalSTARTM具有国际竞争水平的高度特异肝靶向和高效、长 效特征，且相应技术专利已在中国、美国、韩国、印度、俄罗斯等多地公告授权或 收到授权通知。根据瑞博生物披露的专利文件推测，RIBO-GalSTARTM技术平台使 用的GalNAc结构是三价的，且专利主要保护以氮原子作为分叉点的三分叉结构。（数 据来源：WO2019128611）
根据舶望制药官网，舶望制药成立于2021年，专注于siRNA药物发现和开发， 搭建了行业领先的siRNA平台技术RADS，用于开发具有更强活性、持久性和安全性 的siRNA分子。根据舶望制药官网，公司已经提交23项专利，并依托技术平台建立 了丰富产品管线，覆盖罕见病、心血管疾病、神经系统疾病、病毒性肝炎等广泛领 域，30+个管线中已有5个进入临床研究阶段。根据舶望制药公开的专利，其GalNAc 结构与瑞博生物的相似，为三分叉的结构且以氮原子作为分叉点，但改变了酰胺键 的方向，linker结构也不同，而且在linker中增加六元环片段能够提高药物体内稳定 性和活性。
（二）肝外靶向：国内外企业差异化手段积极寻求突破
GalNAc递送技术实现了siRNA药物在肝脏疾病中安全、有效、持久发挥作用， 也为设计肝外靶向药物提供框架。面对更加广阔的肝外适应症领域，国内外企业采 取各种差异化策略积极寻求突破。整体来看，根据靶向器官/组织不同，研发企业存 在两种思路：（1）使用各种化学策略将脂质、单抗、短肽等配体与siRNA偶联实现 特异性靶向；（2）利用部分器官/组织（如眼睛、皮肤、肺等）生理特征，通过优 化给药方式进行局部给药，如Sylentis研发的SYL1001和SYL1801以滴眼液形式局部 给药治疗眼科疾病，圣诺医药开发的STP705通过瘤内给药发挥作用。
1.中枢神经系统：Alnylam短脂质C16-siRNA偶联平台
Alnylam开发了短脂质链2'-O-十六烷基(C16)偶联递送平台用于靶向肝外器官。 C16具有亲脂性，可以与细胞膜或膜蛋白相互作用，能够作为siRNA药物递送系统在 中枢神经系统、眼和肺中发挥安全、有效、持久的作用。Alnylam基于C16偶联技术 开发的靶向淀粉样前体蛋白siRNA药物ALN-APP目前处于临床I期阶段，可以通过鞘 内给药用于治疗阿尔兹海默症。根据Alnylam官网，Alnylam和Regeneron于2023年 4月公布了ALN-APP的I期临床单次递增剂量试验的积极中期结果，标志着Alnylam 的C16偶联技术平台在CNS递送方面实现首次人体临床转化，也成为RNAi疗法在人 脑中沉默致病基因的首次临床证明。
2.肺部：Arrowhead TRiMTM平台实现肺部靶向
Arrowhead持续优化、改进TRiMTM递送平台，拓展其在肝外靶向领域的治疗能 力。根据公司官网，2023年4月，Arrowhead宣布其研发的用于哮喘等炎症性肺部疾 病潜在治疗药物ARO-RAGE（吸入给药）的I/II期临床研究取得积极中期结果，在临 床上首次证明了TRiMTM平台进行肺部递送的潜在能力。根据公司2023年研发日演示 材料，肺部靶向的TRiMTM平台通过使用αvβ6整合素小分子作为靶向配体来驱动上皮 细胞摄取，增加吸入RNAi药物的治疗效力。目前，Arrowhead在肺部递送RNAi领域 处于相对领先地位，已有3款肺部靶向siRNA药物ARO-RAGE、ARO-MUC5AC和 ARO-MMP7处于临床研究阶段，分别拟用于治疗哮喘、粘膜阻塞和特发性纤维化。
3.肌肉：Avidity抗体寡核苷酸偶联物技术平台
根据Avidity官网，Avidity成立于2013年，2020年6月在美国纳斯达克上市，是 全球抗体寡核苷酸偶联物（AOC）研发先驱。Avidity通过其专有的AOC技术平台将 单抗与siRNA偶联，结合单抗的组织特异性与RNAi疗法的精确性，用以治疗肝脏以 外的系列疾病。Avidity首款AOC药物AOC1001将TfR1单抗与DMPK siRNA偶联，能 够通过降低DMPK mRNA水平治疗1型强直性肌营养不良症。根据Avidity官网，2022 年12月，AOC1001在I/II期临床研究中取得积极结果，首次实现将siRNA药物有效靶 向递送到肌肉中，是RNAi领域的重大突破。目前，Avidity有三款治疗不同肌肉疾病 的AOC药物AOC1001、AOC1044和AOC1020处于临床研究阶段，并且依托AOC技 术平台继续扩展其在心脏、免疫学等领域的治疗潜力。
全球掀起小核酸药物研发浪潮，临床阶段的在研管线数量及其涉及的靶点、适 应症和递送系统不断丰富。近年来，随着RNAi在递送系统和治疗领域上陆续取得突 破，siRNA药物进入快速发展阶段。根据智慧芽新药情报库数据，目前全球有上百 款siRNA药物处于临床研究阶段，其中6款已获批上市，1款处于上市申请阶段，近 10款处于临床III期阶段，30余款处于临床II期阶段，60余款处于临床I期阶段。进一 步分析临床阶段在研管线的情况，我们发现：（1）海外生物技术公司如Alynlam、 Arrowhead、Dicerna等，拥有明显的先发优势，研发管线丰富，并通过与MNC公司 合作加速管线的临床研究和商业化进程；同时，国内企业加快建立相应技术平台， 使得越来越多国产siRNA药物进入临床研究阶段。（2）在适应症方面，继罕见病之 后，企业正在加大对常见慢性病如高脂血症、高血压、非酒精性脂肪性肝炎和乙型 肝炎等疾病的研究投入，预计未来几年内将取得突破性的进展。（3）在递送系统方 面，尽管大多数管线仍在使用靶向肝脏的GalNAc技术，但不同企业使用差异化肝外 靶向技术的管线也越来越多开始进入临床研究阶段。
（一）Inclisiran：长效降脂，心血管疾病管理潜在基石药物
Inclisiran是全球首款也是目前唯一一款获批的用于降低LDL-C的siRNA药物， 半年给药一次超长药效开启了血脂管理的新时代。Inclisiran由Alynlam和诺华合作开 发，使用了GalNAc作为递送系统，通过靶向PCSK9从源头阻断肝脏PCSK9蛋白合 成，从而实现长期稳定降低LDL-C水平。根据诺华官网，Inclisiran于2020年12月首 次在欧盟获批上市；2021年12月获得美国FDA批准，作为饮食和他汀类药物治疗辅 助疗法，用于治疗需要进一步降低LDL-C的ASCVD或HeFH成人患者；2023年7月， FDA扩大了Inclisiran的适应症范围到成人原发性高脂血症，使其能够更早期用于 LDL-C的治疗，用于更广泛的高脂血症患者；2023年8月在国内获批上市。根据诺华 财报，2023年Inclisiran全球销售额达到3.55亿元，同比增长217%；Inclisiran带来的 血脂管理新模式对患者更友好、便捷，明显提高患者依从性，有力推动其商业化。
根据FDA药品说明书，PCSK9抗体依洛尤单抗和阿利西尤单抗用于降低LDL⁃C， 每2周或4周皮下注射一次，相比单独使用他汀类药物能再降低约50-60%的LDL-C。 Inclisiran在3项III期临床研究中显示出与PCSK9抗体相当的降LDL-C能力（非头对头 比较），ORION-9/10/11研究分别纳入HeFH患者、ASCVD患者，ASCVD风险增加 的成人患者合计3,660人，这些患者正在接受最大耐受的他汀类药物治疗，且需要额 外降低LDL-C；结果显示，与安慰剂组相比，各个临床研究中接受Inclisiran治疗患 者的LDL-C从基线到第510天平均降幅分别为48%，-52%，-50%。 根据《中国血脂管理指南(2023年)》，以动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD) 为主的心血管疾病是我国城乡居民第1位死因，而LDL⁃C是ASCVD的致病性危险因 素；血脂管理尤其降低LDL-C是心血管获益的基础，且降脂治疗时间越长，降低 LDL-C带来的心血管事件获益越大。（1）依洛尤单抗于2017年获FDA批准用于预 防已确诊心血管疾病的成年人心脏病发作、中风和冠状动脉血运重建，FOURIER研 究招募了27,564例患者，依洛尤单抗将主要复合终点风险显著降低15%，其 中将心脏病发作风险降低27%，中风风险降低21%，冠状动脉血运重建风险降低22%。 （2）2019年，阿利西尤单抗获FDA批准用于降低已确诊心血管疾病的成年人心脏 病发作、中风和需要住院治疗的不稳定型心绞痛的风险，ODYSSEY OUTCOMES 研究招募了18,924例患者，阿利西尤单抗将主要复合终点发生重大心血管事件的风 险降低了15%(图19)，其中中风风险降低 27%，非致命性心脏病发作风险降低 14%， 需要住院治疗的不稳定型心绞痛风险降低39%。
Inclisiran可能通过降低LDL-C为患者带来潜在的心血管风险获益，进一步临床 验证有望不断释放其在心血管和代谢领域的治疗潜力。2022年11月发表在 European Heart Journal上的文章汇总分析了Inclisiran在ORION-9/10/11三项研究 中对心血管事件的影响。对于3,655例患者，Inclisiran显著降低了26%复合MACE发 生概率。根据诺华官网，为了更好发挥Inclisiran在心血管管理方面的潜力，诺华提出了一个创新、强大的临床计划VictORION，这个包括了30多项试验（如ORION-4、 V-2-PREVENT、V-INITIATE、V-INCEPTION、V-REAL等），计划在全球50多个 国家招募60,000多名患者，从而扩大Inclisiran在不同患者人群中降低LDL-C的基本 证据，确定其对心血管预后益处。
根据Clinicaltrials网站，全球在研PCSK9 siRNA药物除了Inclisiran还有3款处于 临床I期阶段。同时，随着近年来ANGPTL3、APOC3、Lp(a)等新靶点被陆续发现在 降脂领域的潜力，相应也被用于RNAi领域，多款新型用于脂质管理的siRNA药物 Zodasiran、Plozasiran、Olpasiran等目前已进入临床II期或III期阶段。
（二）Zilebesiran：长效降压，持续探索高血压领域治疗潜力
Zilebesiran是Alnylam和罗氏合作开发的一款用于治疗高血压的GalNAc-siRNA 药物，通过特异性抑制肝脏血管紧张素原(AGT)合成发挥降压作用。肾素-血管紧张 素-醛固酮系统(RAAS)在血压调节中发挥着核心作用，而AGT是所有血管紧张素肽 的唯一前体，Zilebesiran从源头抑制AGT理论上可以限制血管紧张素转换酶抑制或 血管紧张素受体阻断导致的血管紧张素代偿性激活。同时，Zilebesiran的肝脏特异 性保留了肝外AGT表达，从而限制肾脏和其他组织的脱靶效应。
2024年2月，JAMA上披露了Zilebesiran单药治疗轻度至中度高血压患者的II期 临床KARDIA-1研究结果(图22)。KARDIA-1研究共纳入377例SBP在135-160mmHg 的高血压患者，按1:1:1:1:1随机分为安慰剂组、Zilebesiran 150、300、600mg(Q6M) 或300(Q3W)。Zilebesiran表现出显著持久的降压疗效：第3个月，150、300和600mg 组分别实现了14.1、16.7和15.7mmHg的安慰剂校正后SBP下降；第6个月，150、 300(Q6M)、300(Q3M)和600mg组分别实现了11.1、14.5、14.1和14.2mmHg的安 慰剂校正后SBP下降。同时，Zilebesiran在KARDIA-1研究中表现出良好的安全性： 没有出现药物相关严重AE；常见药物相关AE为注射部位反应（6.3%）和高钾血症 （5.3%），大多数高钾血症AE是轻微、短暂的，无需医疗干预即可解决；且未观察 到肝、肾功能损害。
2024年4月，ACC 2024年会公布了Zilebesiran联合基础抗压药物治疗高血压患 者的II期临床KARDIA-2研究结果(图23)。研究入组了未治疗状况下诊室SBP 155-180mmHg或1-2种降压药物治疗状况下诊室SBP在145-180mmHg的高血压患 者。按4:7:10比例在导期入组到吲达帕胺2.5mg组，氨氯地平5mg组，奥美沙坦 40mg 组，4周后SBP控制不佳的患者再1:1随机分配入Zilebesiran组与安慰剂对照组。主 要研究终点结果显示，三个组联用Zilebesiran均可进一步降低3个月时24小时平均 SBP，吲达帕胺组、氨氯地平组和奥美沙坦组能够分别降低12.1、9.7、4.0mmHg。 安全性方面，Zilebesiran组与安慰剂组没有显著性差异，不良反应大多是不严重的。 KARDIA-2研究显示出在降压药物背景下，Zilebesiran能带来额外且较快的降压效 果，可以作为经典降压药物的有效补充。
另外，公司已启动Zilebesiran的第3项II期临床KARDIA-3研究，进一步评估 Zilebesiran在2-4种降压治疗仍血压控制欠佳且合并心血管高危因素或进展性慢性 肾脏病的高血压患者中的疗效和安全性。 Zilebesiran半年给药一次的长效性，极大提高患者依从性，优于目前已有的口 服降压药；同时直接作用于AGT的药理机制，理论上可以避免“RASS逃逸”导致 的耐药。以Zilebesiran为代表的新的治疗理念和方式有望为高血压患者提供更安全、 有效、便捷的治疗手段，解决现有降压药在安全性、血压长期管理等方面存在的问 题。目前全球在研的siRNA类降压药，除了Zilebesiran进入临床II期阶段，其他大多 在临床I期或临床前阶段，国内舶望制药、瑞博生物、圣诺医药、信达生物/圣因生物 等公司有所布局。
（三）RNAi 疗法在 NASH 治疗表现出初步疗效
ARO-HSD是Arrowhead与GSK合作开发的一款靶向HSD17B13的GalNAcsiRNA药物，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH是一种常见的慢性肝病， 可能导致进行性肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。全基因组关联研究发现，羟基类固 醇17β脱氢酶13(HSD17B13)基因中的功能丧失变可以降低NASH发生和进展的风险 降低。ARO-HSD通过靶向肝脏HSD17B13 mRNA以治疗NASH，目前处于临床2期 研究阶段。 2023年4月，Journal of hepatology期刊上发表了ARO-HSD治疗NASH的I/II期 临床(AROHSD1001)研究结果(图24-26)。研究纳入32名健康受试者和18年名NASH 患者，健康受试者以1:1比例随机分组接受25/50/100/200mg的ARO-HSD或安慰剂； NASH患者在第1天和29天接受了25/100/200mg的ARO-HSD。安全性方面， ARO-HSD耐受良好，没有出现与治疗相关的严重AE或停药；最常报告AE是轻度注 射部位反应，且持续时间较短。疗效方面，各组接受ARO-HSD治疗的NASH患者在 第71天肝部HSD17β13 mRNA分别下降56.9%、85.5%和93.4%；同时，肝损伤血清 生物标志物ALT和AST均呈现剂量依赖性降低。这些结果初步显示出ARO-HSD对减 少肝损伤具有临床意义。根据ClinicalTrials网站信息，目前GSK正在开展使用 ARO-HSD治疗成人NASH的一项IIa期和一项IIb期临床研究。
ALN-HSD是Alnylam与再生元合作开发的一款靶向HSD17B13的GalNAcsiRNA药物，目前正在开展治疗NASH的2期临床研究。2023年6月，Alnylam在欧洲 肝脏研究学会2023年会上披露了ALN-HSD在健康人和NASH患者中的1期临床研究 (ALN-HSD-001)结果(图27-28)。这项研究由两部分组成，A部分招募了58名健康成 年受试者，按3:1比例随机分配接受单剂量递增25/100/200/400/800mg的ALN-HSD 或安慰剂；B部分招募了45名NASH患者，按4:1比例随机分配接受每季度1剂的 25/200/400mg的ALN-HSD或安慰剂。研究结果显示，ALN-HSD在健康人和NASH 患者中均比均表现出良好的安全性，大多数AE为轻度或中度，没有报告治疗相关严 重AE。在B部分NASH患者中的初步疗效结果显示，ALN-HSD剂量依赖性降低 HSD17B13 mRNA表达，且与安慰剂比改善患者NAFLD评分以及纤维化阶段(活检 结果)。目前再生元正在开展ALN-HSD治疗NASH的II期临床研究。
RNAi疗法在NASH中初步展现出良好的安全性和治疗潜力，根据智慧芽新药数 据库，目前全球有多款治疗NASH的siRNA在研。
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