专利到期意味着药物可以被仿制，企业市场垄断“独享期”结束。过去专利到期 后的 2-3 年是仿制药申报的高峰期，如今为了快速抢占市场，众多仿制企业加 快步伐，在专利到期前便完成仿制药的研究和 ANDA 申报，市场争夺战愈演愈 烈。根据 Evaluate Pharma 的预测，2023-28 年，全球医药行业将迎来一波专利 悬崖高峰；2023-28 年，原研药专利到期带来的总风险敞口将达到 3,540 亿美元 （按产品销售额计），占2022年全球医药市场总规模的32%。对于有些公司， 根据我们的推算，多家企业在未来三年内面临的专利悬崖相关风险敞口（即已 到期/即将到期品种合计销售额占公司总收入的比例）超过20%，个别企业超过 50%。从中期看（2030 年前），大部分企业的风险敞口都在 30%以上。对于这 些企业，关键问题已不是专利悬崖这把剑会否落下，而是如何控制收入滑坡节 奏、缓冲其影响。
专利悬崖的直接影响——产品销售会呈现怎样的变化？
专利到期后的销售滑坡：以近三年专利到期，到期前在美国年销售额超 10 亿 美金的品牌药为例，在仿制药/生物类似药上市的第一年，销售额平均下降 37%，而第二年将继续下降 60%以上，销售额仅有专利到期前的 25-30%。
案例分析 1：专利到期后的销售下滑取决于哪些因素？
为了研究原研药专利到期后的销售滑坡路径，我们选取了三款专利过期较久、 到期前销售体量较大的产品，分别为辉瑞的 Lipitor（阿托伐他汀，后合并至晖 致）、阿斯利康的 Nexium（埃索美拉唑）、GSK 的 Advair/Seretide（氟替卡松/ 沙美特罗吸入剂）。在峰值时，它们在各自公司中均为销售贡献最大的单品：
Lipitor——仿制药集中上市后的断崖式下跌：Lipitor 的专利于 2011 年 11 月 到期。作为峰值超过 120 亿美元的前任“全球药王”，Lipitor 在专利到期后 短短一年内便迎来了 5 款仿制药产品的竞争，销售额也从 2010 年的 107 亿 美元快速下跌至 2013 年的 23 亿美元。此后陆续还有 10 款以上仿制药上 市，Lipitor 销售也进一步缓慢下行。2023 年，Lipitor 全球销售额为 16.4 亿 美元，相比峰值时已跌去 88%。
Nexium 和 Advair/Seretide——滑坡更缓慢，但中长期内或殊途同归：相比 Lipitor，Nexium 和 Advair/Seretide 的销售下滑速度明显更慢，主因竞品上 市节奏不同：1）Nexium 欧洲专利到期早于美国，仿制药在美国上市之前 就已在欧洲等市场上市，在量价双重压力下，2015 年前产品销售就已逐步 下行；2）Advair/Seretide 从 2014 年起出现颓势，主因 Breo 、Arono、 Incruse 类似竞品，2017 年来自 Teva 的首款非仿制直接竞品，进一步加速 了销售下滑，待 2019 年仿制药正式上市时，销售额已不及峰值的一半；3 ）相比之下，Lipitor 专利到期后，仿制药直接在美国集中上市，因而销售 出现了断崖式下跌。尽管如此，长期来看销售跌幅依然十分显著。2023 年，Nexium 和 Advair/Seretide 分别录得 9 亿美元和 11 亿英镑销售额，相 比峰值已分别跌去 82%和 78%，和 Lipitor 的长期跌幅基本一致。
结论：我们观察到，原研药专利到期后的销售下滑节奏主要和竞品数量和上市 节奏有关。对于重磅药物，仿制药厂商往往会在专利到期后蜂拥上市，导致原 研 药 销 售 在 短 时 间 内 量 价 齐 跌 。 而 对 于 专 利 保 护 较 好 的 产 品 （ 如 Advair/Seretide，在化合物专利到期后仍有给药装置专利保护），仿制药上市 节奏更慢，专利到期后的销售下滑速度相对平缓，跌幅也更为可控，因而给予 原研厂商更多时间培育新产品、寻找公司收入成长的新驱动力。
MNC 大药企面临的专利悬崖风险不尽相同，收入敞口最高接近 70%
未来 3 年内，还将有 Eliquis、Stelara、Entresto 多款重磅药物即将迎来专利到期 或仿制药/生物类似药竞品上市。从公司角度看，在全球头部 MNC 药企中， BMS 所承受的风险最大，已到期和未来三年内将到期品种的销售占 2023 年总 收入的 68%，艾伯维、诺华、阿斯利康、罗氏、强生等公司也面临 25%以上的 风险敞口。而从中期来看（2026-30 年），几乎每家 MNC 药企的风险敞口都在30%以上。对于这些公司，寻找新的收入增 长点、补足核心产品的收入滑坡是当务之急。
BMS：作为专利悬崖风险敞口最大的MNC药企之一，BMS的两款核心产品 Revlimid（来那度胺）和Eliquis（阿哌沙班）或面临仿制药竞争、或已进入 销售爬坡末期。2023 年，Revlimid 的销售已跌至峰值的一半以下，公司预 计 2024 年再降 20 亿美元左右，按照 Lipitor 的销售情况推算，2024 年后可 能还有 20-25 亿美元减量。Eliquis 销售增长已明显乏力，其化合物专利和 制剂专利将分别于 2026 和 2031 年到期。在美国，根据 BMS 和一些药企达 成的协议，这些企业最早可于 2028 年 4 月在美国上市 Eliquis 仿制药；在欧 洲，专利挑战诉讼正在进行中，仿制药可能于2026年专利到期前就上市。 此外，Opdivo（2023年销售额占公司总收入20%）的专利也将于2028年到 期。
艾伯维、诺华和阿斯利康均属于有单一较大品种已面临/即将面临专利到期 的情况。艾伯维的 Humira（阿达木单抗）于 2023 年迎来多款生物类似药 上市，但当年销售下滑 32%，跌幅小于此前市场预期。尽管如此，144 亿 美元的绝对销售额在公司总收入中的占比依旧接近 30%，未来可能仍有100 亿美元以上的下行空间。诺华的 Entresto（沙库比曲/缬沙坦）年销售 额超 60 亿美元，其在美国的组合及复合物专利将在 2025-27 年间到期，并 且专利挑战的诉讼正在全球范围进行中。阿斯利康的 Farxiga 在 2023 年贡 献公司 13%的收入，但整体而言，公司专利悬崖敞口在产品间的分布较为 分散、中期风险可控。
罗氏：曾经的明星产品正集中迎来专利悬崖。“三驾马车” MabThera/ Rituxan、Herceptin 和 Avastin 专利已相继到期，但 48 亿瑞郎的合计销售额 仍占公司整体的 11%（2023 年），相比峰值时跌去 74%，未来数年内可能 仍有 20 亿美元左右的下行空间。Actemera/RoActemra（托珠单抗）的生物 类似药已在欧洲上市，公司预计 1H24 将登陆美国市场；Perjeta（帕妥珠 单抗）美国专利将在 2024 年到期，目前销售增长已明显乏力。
诉讼或可延后专利悬崖，但终不是长久之计
为降低药品价格、提高药品可及性，许多国家和地区引入专利挑战方案，以加 速首仿药的加速获批上市。同时部分国家还设置了首仿药独占期，激励仿制药 企业争取成为第一个上市的仿制药，获得市场独占红利。与此同时，为了保障 创新药企的研发热情，监管部门提出了遏制期概念，允许原研药企向法院申诉 仿制药企侵权，而监管部门对仿制药 ANDA 的批准就诉讼需要推迟一定时间。
首仿药市场独占期：在美国，满足以下两个条件的仿制药企将获得 FDA 给 予的 180 天独占期：1）首位完整申报 ANDA；2）至少对一项专利进行挑 战（第四段声明）。在中国，首仿药可以获得 12 个月的市场独占期。
被起诉仿制药企的遏制期：在收到仿制药企的专利挑战后，原研药企可以 在 45 天内向法院申诉仿制药企侵权。一旦创新药企提起诉讼，FDA 对 ANDA 的批准就需推迟 30 个月。在这期间 FDA 不停止对 ANDA 的审核，若 审核无问题，则向仿制药企发出“暂时性批准”。若法院在 30 月内判决案 子，则 FDA 根据判决结果决定是否给予 ANDA 正式批准；若法院 30 个月内 未了结诉讼，则 FDA 便可批准仿制药上市。
仿制药企发起专利挑战获得提前上市的机会。通过专利挑战制度，美国/中国 首仿药上市时间分别可提前 2.5 年/2.25 年。 在美国，由于专利链接制度允许仿制药在新药数据保护期到期前 1 年（即第 4 年）提出专利挑战，进入专利诉讼程序，30个月的遏制期结束后仿制药即可上 市；这比未引入专利挑战时仿制药的上市时间可提前 2.5 年。此外，首仿药可 以获得 180 天的市场独占期，这有助于激励仿制药企业争取成为第一个上市的 仿制药，获得市场独占红利。 在中国，按现行法律，仿制药可以在新药 6 年的试验数据保护期到期时提出上 市申请，并于其专利期到期后提出上市申请。但是根据《药品专利纠纷早期解 决机制实施办法（试行）》（2021第89号），9个月的遏制期结束后仿制药即 可上市；这比未引入专利挑战时仿制药的上市时间可提前 2.25 年。此外，首仿 药可以获得 12 个月的市场独占期。
案例分析 2：原研药企如何抵御专利挑战？ 仿制药企挑战专利的请求并不一定会成功，即便成功，原研药企也有机会通过 反向支付协议延缓仿制产品的上市节奏。反向支付协议，又称延迟支付协议， 广义上通常指原研药企业以维持市场独占地位，追求垄断利润为目的，通过向 仿制药企业支付巨额费用，以延迟其进入相关市场而签订的客观上具有反竞争 效果的平行和解协议。事实上，在美国 2009-15 年结案的 ANDA 诉讼中，专利 权人的胜诉利率仅 14.6%，而大部分（57.9%）最终以和解结案。 专利挑战和解案例——Celgene 与多家仿制药企在 Pomalyst 仿制药上市前达成 和解：2017 年起，Teva、Apotex、Dr. Reddy’s 等多家仿制药企向提交 Pomalyst 的 ANDA 申请，同时对 Pomalyst 的核心专利（2024 年到期）发起挑战。此后， Celgene（后被 BMS 收购）向每家企业提起专利侵权诉讼。2020 年 10 月，上述 ANDA 申请中的两项获得FDA 批准。随着诉讼逐渐朝着不利于Celgene 的方向发 展，Celgene 先后与 Breckenridge、Mylan、Dr. Reddy’s 等公司达成条款保密的 庭外和解协议，以反向支付的方式推迟仿制药的上市时间。根据BMS的最新预 测，Pomalyst 仿制药可以在美国上市的时间不早于 1Q26。
专利挑战失败案例——阿斯利康成功抵御 Crestor 专利挑战：阿斯利康的 Crestor（瑞舒伐他汀）于 2003 年获得 FDA 批准上市。与其他市售他汀类药物 相比，该产品在降低低密度胆固醇和提高高密度胆固醇方面疗效显著，并且副 作用较低，因此一经上市便获得了成功。2007 年，Aurobindo、Mylan 和 Teva 等 8 家仿制药企业向 FDA 提交了 ANDA 申请。而同年，阿斯利康也对这 8 家仿 制药企业提起诉讼，称其侵犯化合物专利 USRE37314（314 专利）。在后一项 诉讼中，被告提出 314 专利因显而易见性和不适当的专利再颁而无效。被告认 为，现有技术是 1990 年公开的 Sandoz 公司的欧洲专利 EP0367895，在该专利 中描述了许多基于嘧啶的他汀类化合物，包括化合物 1b。由于化合物 1b 被描 述为“本发明特别优选的实施方案”，所以是能够进一步研究的“先导化合物”。
阿斯利康指出，化合物 1b 表现出了意料不到的毒性增加，因此并不是一种有 动机的先导化合物。其次，1991 年的现有技术文献中已经明确指出 C2 位置的 亲脂性（而非亲水性）取代基可以增加他汀类药物的效力。现有技术没有瑞舒 伐他汀相对于化合物 1b 或者任何其他已知化合物具有更优越特性的启示，因 此没有成功的合理预期，也没有任何参考文献或者其组合启示化合物瑞舒伐他 汀及其有利特性。阿斯利康强调了他汀类药物开发的不可预测性，同时指出至 少有五家制药公司放弃了对以嘧啶为核心的他汀类药物的研发。最终地方法院 一审判定 314 专利有效。
收并购、BD、内生管线扩张，MNC 药企各显神通
创新是医药行业发展最重要的长期原动力，新品种的销售增长也是解决现有品 种专利悬崖风险的最有效途径。我们以阿斯利康、BMS、艾伯维和诺华为例， 评估 MNC 药企在面临较高的专利到期风险时采取的创新研发策略，以及外延 扩张的重点关注方向。 阿斯利康：公司始终致力于新一代靶点/技术路径药物的研发和引进、并打造 大癌种、呼吸免疫、罕见病（Alexion）等核心聚焦领域，在产品线快速迭代、 抵御公司整体专利悬崖风险上卓有成效。2017 年后，Tagrisso、Imfinzi、Farxiga 等自研/合作开发的潜力大单品快速上量，有效对冲了 Nexium、Crestor 等大单 品的专利悬崖影响。近年来，阿斯利康通过多点开花的自研和外延扩张，又开 启新一波产品线迭代，重心开始转向 ADC、细胞治疗、IO 双抗/TCE、基因治疗 和基因编辑、核药等下一代新药开发路径，在这些赛道上的开发进度上领先/ 不输于同行。根据我们的统计，2023 年以来，公司共完成 9 笔 10 亿美元以上 的收购/BD 引进交易，涵盖多个疾病领域和药物技术路径、聚焦早中期管线补 强，整体来看对价合理。
BMS：公司在 2023 年先后收购了 Karuna、Mirati、RayzeBio 等公司，总交易对 价达到约 240 亿美元。其中，Mirati 拥有全球第二款获批的 KRAS 抑制剂 adagrasib，1-3Q23 上市首三个季度销售额超 3,600 万美元；Karuna 正在开发新 一代治疗精神分裂症的药物 KarXT，并已向 FDA 提交 NDA。公司表示，将力争保持在肿瘤、血液学和心血管领域的领先地位，并进一步加码免疫和神经领 域，在技术路径上重点布局细胞治疗、靶向蛋白降解和核药。
尽管如此，公司新上市产品的放量速度略不及预期，专利悬崖下的短期业绩表 现存在较多不确定性。后续管线对专利悬崖的整体抵御能力有限，实体瘤领域 中后期布局仍继续以 Opdivo 为中心，尽管收购的 KarXT 有 60-70 亿美元峰值销 售的潜力，但可能依旧难以弥补 Eliquis 和 Revlimid 的滑坡，其他领域也乏善可 陈。从 2023 年开始，BMS 通过与百利天恒、Orum、RayzeBio 等公司合作进入 前景广阔的ADC/XDC 领域，但相比默沙东、辉瑞等同行，BMS的ADC布局较为 薄弱，同时考虑到较高的交易对价，投资回报率也有更多不确定性。 艾伯维：2023 年，最大单品 Humira 对公司收入贡献达到 27%，专利到期后销 售下滑明显；Imbruvica 虽暂时安全（公司预计 2028 年美国专利到期，2032 年 首款仿制药上市），但 Brukinsa、Calquence 等同靶点竞品已快速抢占其市场份 额。面对 30%左右的风险敞口，公司通过以下方式应对：1）继续开发 Skyrizi、 Rinvoq 等自免领域新品种的市场潜力，公司预计两款产品到 2027 年有望合计 产生 270 亿美元的年销售额，足以弥补 Humira 的下滑；2）收购 Allergan 获得 的医美、CNS、眼科等领域产品线，其中不乏 Botox（包括即将上市的短效/速 效BoNT/E）、偏头疼药物（Ubrelvy和Qulipta）等持续增长的大单品；3）在肿 瘤、自免、CNS 等优势领域收并购+BD 同步进行，2023 年斥资 101 亿美元收购 了 ImmunoGen，后者拥有一条多靶点、多阶段的 ADC 管线。
诺华：相比BMS和艾伯维，诺华在内生和外延扩张上显得更加审慎而专注，新 老更替的整体节奏把握得较好。早在2022年，公司便提出要转型为“纯粹的”创 新药企业，并专注心血管、免疫、神经、实体瘤、血液瘤等五大疾病领域，以 及 xRNA、放射配体和 CGT 三大技术平台赋能的自主研发。1Q23，诺华对其研 发管线进行了全面评估和调整，并决定终止/授出10%的管线项目。从公司近期 完成的 BD 和收并购交易来看，如 2017-18 年收购 Lutathera 和 Pluvicto 两款镥177 核药、2023 年引进传奇生物的 DLL3 CAR-T、2024 年引进舶望制药多款 RNAi 疗法等。尽管面临 Entresto、Promacta 等产品的专利到期风险，公司仍指引 2023-28 年收入 CAGR 达到 5%。
新剂型替代，延长产品生命周期：针对现有重磅品种开发的新剂型也是延长其 生命周期的重要手段，通过以新剂型对老剂型进行市场替代，公司能有效减少 老 剂 型 专 利 到 期 后 的 风 险 敞 口 。 以 Advair/Seretide 为 例 ， 其 粉 雾 剂 （Advair/Seretide Diskus）专利于 2011 年开始到期，但气雾剂的专利于 2013-25 年（美国）/2012-17 年（欧盟）才到期，一定程度上延缓了粉雾剂到期后的收 入滑坡速度。目前全球 PD-(L)1 赛道中的头部企业都已布局皮下剂型，进展最 快的为罗氏的 Tecentriq，已在全球多个主要市场获批上市。
发费用率和回报率的考量：尽管研发支出对利润率有直接负面影响，但考虑 到研发创新（内生+外延）是抵御专利悬崖的最重要手段，大药企往往维持20% 左右甚至更高的研发费用率。2023年，默沙东的研发费用绝对值和费用率分别 达到 305 亿美元和 51%，遥遥领先同行，一定程度上和大规模引进/并购有关。 过低的研发投入可能使公司缺少新品种来抵御核心品种专利悬崖，但过于激进 也可能使公司面临更高的研发风险和债务压力。因此，提升研发效率和投资回 报率是每家企业的必修功课。
专利悬崖风险下管线扩张需求激增、叠加重磅品种销售积累下的充足资金， MNC药企开始加速对外合作。随着中国创新药管线不断扩大、与欧美同行间的 差距不断缩小、资本市场波动后资产性价比明显提升，中国开始从产品引进方 升级为医药创新技术的输出方，成为全球重要的“研发中心”之一。在这个过程 中，中国创新药企也借助 MNC 的强大临床和商业化资源加速产品全球开发、 最大化销售潜力，真正实现合作双方双赢。4Q23 起，国产创新药出海交易落 地节奏明显加速，ADC、CGT、小核酸药物等新药物模式备受青睐，我们预计 这一趋势将在 2H24/2025 年持续。 国产创新药出海合作的主要形式包括直接 license-out、合作开发和收并购。我 们认为，短期内，直接 license-out 将依旧是主流模式。
2024 年海外药企或将继续“扫货”，关注高性价比创新药资产
2023 年末海外药企集中引进国产创新药：从国产创新药 license-out 的交易数量 和规模来看，行业自 2020 年起渐入佳境，并终于在 2023 年迎来了全面爆发， 2023 年至 1H24 合计完成 23 个总规模在 10 亿美元以上的 BD 交易，其中 4Q23 后有 17 个。我们认为，2023 年末出现大规模 license-out 交易的主要原因有： 1）中国生物科技企业持续提升内部研发能力，在 ADC、CGT、双抗等重点领域 储备了充足的技术和候选药物；2）中国资本市场偏软，当前资产估值已处于 历史低位，性价比极高；3）随着通胀冷却，美联储继续加息概率明显下降， 资产价格下行风险已较为可控，有望企稳回升；4）一些 MNC 大药企的核心产 品面临专利到期后的销售下滑风险，急需新产品交接，而年底是完成这一任务 的冲刺期。 进入2024年，我们预计海外药企将继续关注中国创新药资产的授权引进机会， 考虑到美联储降息时点的不确定性以及中国创新药资产依旧显著的投资性价 比。对于 BMS、艾伯维、诺华、罗氏等公司来说，核心品种专利到期后带来的 较大收入缺口使它们有较强的收并购和 BD 引进需求。在管线布局上，它们聚 焦肿瘤、免疫、神经、心血管等治疗领域，以及 ADC、核药、小核酸、蛋白降解等新技术路径。因此，我们建议重点关注符合这些方向、创新价值和差异化 显著的国产创新药资产，在中短期内有机会迎来出海合作机会。
点关注被低估的新技术路径、新靶点：在经历了近期的 ADC 出海热潮后，我 们预计 2H24-2025 年，MNC 药企将逐渐转向更前沿、更具差异化、竞争格局相 对较好（同靶点进展更快的分子数量有限或有明确头对头临床数据优势）的药 物类型，例如核药、小核酸药物、CGT、双靶点/多靶点抗体和 ADC、以及已验 证机制中的潜在同类最佳药物。在引进药物开发阶段的选择上，我们认为整体 性价比较高、成药性已获初步验证、长期市场潜力可观的 I 期/POC 阶段分子将 最受青睐；对于短期内有较大专利悬崖风险的海外药企，已上市/处于关键临 床的资产的也有可能受其关注。
ADC：在经过一年的集中“扫货”后，MNC 大药企在 ADC 上的布局已基本成 型，今后或将把目光转向更新的靶点和作用机制，包括HER3、FRα、5T4、 PTK7、c-MET、Muc1、CD79B 等靶点、新型有效载荷以及双靶点/多靶点 ADC。此外，ADC 技术平台能力也是海外药企的重要考察点，优秀的平台可持续产出新药物分子和新合作机会。
CGT：2H23 开始，CGT 领域的海外投融资热情逐渐复苏，创新管线再获 MNC 青睐，包括礼来溢价近 300%收购糖尿病细胞治疗公司 Sigilon（2023 年 6 月）、诺华逾 11 亿美元引进传奇生物 DLL3 CAR-T、阿斯利康溢价 62% 收购中国细胞治疗公司亘喜生物；仅 2024 年前两个月，细胞治疗赛道完 成的投融资和 BD 交易规模就超过了 30 亿美元。我们预计，在政策支持、 头部优势效应深化、患者教育普及等因素的推动下，这一复苏趋势将在 2H24-2025 年持续。
核药：早在 2013 年，拜耳便成功上市了 Xofigo（氯化镭[Ra223]），用于去 势抵抗性前列腺癌的治疗。近年来诺华在 Lutathera 和 Pluvicto 两款产品上 取得的商业化成功，点燃了全球药企布局核药赛道的热情。4Q23 礼来和 BMS 分别宣布收购 Point Biopharma 和 RayzeBio，正式进军核药赛道。
小核酸药物：小核酸药物包括 siRNA、miRNA、mNRA、反义寡核苷酸等种 类。2020 年，诺华的 Leqvio 在欧洲获批用于治疗成人原发性高胆固醇血症 或混合型血脂异常，成为全球首款在非罕见病领域获批的小核酸药物， 2023 年销售额逐季增长。在这一赛道，瑞博生物、圣诺医药、舶望制药、 圣因生物等中国企业有较好的管线布局。仅 2024 年 1 月，中国就发生了两 起 20 亿美元以上的小核酸药物 BD 出海交易，分别来自瑞博生物和舶望制 药，足见海外药企对小核酸药物的开发热情。我们看好后续更多 MNC 药 企在这一领域的布局。
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