公司背景
传奇生物是金斯瑞生物科技股份有限公司的控股子公司，成立于2014年。传奇生物 （当时被称为“传奇项目”）在成立之初，在有限的运营空间内，团队成功研发出了 单域抗体（也称为纳米抗体），并利用专有技术延长了单域抗体的半衰期。单域抗 体技术也成为传奇生物后续细胞疗法抗原识别部分的重要基石。 2015年，科学家们开始聚焦靶向BCMA蛋白的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）研 究，这使得传奇成为全球首批针对BCMA蛋白设计CAR-T细胞的生物技术公司之 一。2016年，由研究者发起的临床试验（IIT）在中国正式启动。
2017年，传奇生物在美国临床肿瘤学会 (ASCO) 上首次公布了一项早期试验数据， 并促使传奇与杨森公司达成协议，共同开发靶向BCMA的CAR-T产品西达基奥仑赛 （clita-cel）。目前，传奇生物已经在全球各地多个卫生当局提交西达基奥仑赛用于 治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的上市申请。 2022年2月28日获得美国食品药 品监督管理局的批准，用于治疗既往接受过四种或四种以上治疗的成人RRMM，包 括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体。2022年5月25日，欧盟委员 会授予CARVYKTI的有条件营销授权成人RRMM患者的治疗，他们之前至少接受过 三种治疗，包括蛋白酶体抑制剂（“PI”）、免疫调节剂（“IMiD”）和抗CD38抗 体，并在最后一次治疗中显示出疾病进展。2022年9月26日，日本厚生劳动省批准 CARVYKTI用于治疗成人复发或难治性多发性骨髓瘤，仅限于满足以下两种条件的 病例：患者没有针对B细胞成熟抗（“BCMA”）的CAR阳性T细胞输注治疗史；以 及已经接受三种或三种以上治疗的患者，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗 CD38单克隆抗体，并且多发性骨髓瘤在最近的治疗后没有反应或复发。24年公司 进一步将疗法推进至2线，2024年4月22日欧盟委员会批准CARVYKTI®用于复发/难 治性多发性骨髓瘤患者的二线治疗，至少接受过一种治疗，包括蛋白酶体抑制剂 （PI）和免疫调节剂（IMiD），在最后一次治疗中显示出疾病进展，并且对来那度 胺具有难治性。欧洲的批准是基于CARTUDE-4研究的积极结果，该研究表明，与 两种标准的护理治疗方案泊马度胺、硼替佐米和地塞米松（PVd）或达拉图单抗、 泊马度胺和地塞米松（DPd）相比，CARVYKTI®在既往接受一到三种治疗的复发 和来那度胺难治性多发性骨髓瘤成人中，对无进展生存期（progression-free survival ）有统计学意义和临床意义的改善。24年5月美国食品药品监督管理局肿瘤 药物咨询委员会（ODAC）以11:0的投票结果推荐CARVYKTI®用于复发/难治性多 发性骨髓瘤患者的二线治疗。
传奇生物目前已是一家成功迈入商业化阶段的全球生物制药公司，致力于满足患者 的临床需求。与此同时，公司也在持续丰富研发管线，并围绕包括CAR-T、CARNK、CAR-γδT在内的多种细胞疗法，建立了拥有自主知识产权的多种技术平台。 公司拥有强大的单域抗体筛选和工程能力，以及能够针对不同需求差异化设计的多 重装甲策略，令公司在CAR-T的设计及疗效、持久性、安全性等方面拥有独特优 势。通过专有的非基因编辑技术制造的通用型CAR-T和CAR-NK等同种异体细胞疗 法，能够减少基因组干扰，并可能简化CMC 过程，从而在生产方面带来优势。
管理团队
公司的管理层普遍拥有免疫学和基因编辑的专业背景，并较早认识到基于抗体的疗 法有可能治愈疾病，因此开始挖掘该领域的潜力。
黄颖 博士，首席执行官 ：黄颖博士现任传奇生物首席执行官，兼任公司和Quanta Therapeutics 董事会成员。 黄博士拥有超过9年的大型跨国制药公司研发经验和12年的华尔街生物技术分析师 经验，曾担任美国银行美林证券的董事总经理兼生物技术类股票研究负责人。他领 导的分析师团队涵盖了30多家生物技术公司，包括安进、吉利德、新基、百健等， 涵盖广泛的领域，其知识和专长被机构投资者认可并被评为华尔街顶级生物技术分 析师。 黄颖博士在加入美银美林之前，曾在富国银行（前美联银行）、瑞士信贷、 Gleacher 和巴克莱银行工作。 除提供投资研究报告外，黄颖博士及其团队还为生物 技术领域的众多成功首次公开募股 (IPO) 和后续发行进行了尽职调查。 在华尔街职业生涯之前，黄颖博士是先灵葆雅（现为默克公司）化学研究部的首席 科学家，专注于心血管和中枢神经系统治疗领域的小分子药物发现，同时他还是多 项专利和同行评审出版物的合著者。 黄颖博士曾就读于中国科学技术大学少年班和哥伦比亚商学院，在美国哥伦比亚大 学获得生物有机化学博士学位。
Lori Macomber，首席财务官： Lori Macomber女士自2021年3月起担任财务副总裁，2022年5月晋升为首席财务 官。在加入传奇前，她曾在辉瑞公司（前身为Pharmacia）、先灵葆雅和强生公司等 制药公司从事内外部审计、财务规划与分析、成本控制等方面工作，拥有丰富的财 务相关经验。 Lori Macomber女士在宾夕法尼亚州立大学获得会计学学士学位，拥有注册会计师 证书。
方国伟 博士，首席科学官兼业务拓展负责人 ：方国伟博士自2022年12月起担任首席科学官兼业务拓展负责人。除直接领导研究与 早期开发部外，方博士现还将分管业务拓展部和中国临床开发部。他是一位杰出的 科学家和药物研发领导者，在肿瘤学和免疫学领域拥有丰富的经验。 方国伟博士于2022年3月加入传奇，担任高级副总裁，研究与早期开发全球负责 人。加入传奇之前，方博士担任Zymeworks公司研发高级副总裁，负责新型技术平 台开发以及多功能生物制剂和抗体药物偶联物组合的开发。此前，方博士曾在艾伯维（AbbVie）旗下公司Pharmacyclics担任研发负责人，领导发现和早期开发工作。 在此期间，他组建了研究、发现、转化和临床药理团队，开发了丰富的血液肿瘤产 品管线，并支持IMBRUVICA®的临床开发。在加入Pharmacyclics之前，方博士曾 在基因泰克（Genentech）和艾伯维（AbbVie）工作，主要从事肿瘤学研究和发 现。在进入制药行业前，方博士在斯坦福大学任教，领导癌症研究项目。 方博士本科毕业于南京大学生物化学专业，后赴美国科罗拉多大学攻读博士学位， 师从Tom Cech教授（美国科学院院士，1989年诺贝尔化学奖得主），并在哈佛大学 医学院完成博士后培训，师从Marc Kirschner教授（美国科学院院士）。方博士已 在癌症研究和药物研发方面发表了60多篇文章，主要发表在《科学》、《自然》和 《细胞》杂志上。
Mythili Koneru 博士，首席医学官： Mythili Koneru博士自2023年4月10日起担任首席医学官，负责监督公司临床开发和 医学事务项目。 在加入传奇之前，Koneru博士曾担任Marker Therapeutics首席医学官，领导其免疫 肿瘤产品组合中细胞疗法和肽疫苗的开发。此前，Koneru博士曾担任礼来公司肿瘤 免疫学副总裁，主要负责公司早期肿瘤学组合中免疫肿瘤产品的临床开发工作。加 入礼来前，Koneru博士是纪念斯隆·凯特琳癌症中心的肿瘤学研究员，期间开发了 针对白血病和实体瘤等恶性肿瘤的早期临床试验的过继性T细胞疗法。 Koneru博士拥有芝加哥大学细胞与分子生物学学士学位、纽约大学肿瘤免疫学博士 学位和罗伯特·伍德约翰逊医学院医学博士学位。
对外合作
传奇生物的管线价值与研发能力已获得国际大药企认可，分别与杨森制药（现名强 生创新医学）、诺华制药分别签订了合作协议。
1、杨森合作
强生目前将血液肿瘤管线作为其重点推进的领域之一，而传奇生物的Carvykti则是 其继伊布替尼之后最重磅的一款药物。自获FDA批准上市以来，Carvykti保持着良 好的上升势头。强生对Carvykti的前景非常看好，预计其销售峰值能够达到50亿美 元+。2018年公司和杨森协议共同开发Carvykti，其中在中国区传奇承担70%的开 发、生产与商业化成本，并保留或承担70%的税前损益。而在中国之外地区，双方 平等分担开发、生产和商业化成本和损益。18年Q1从杨森收到了3.5亿美元的预付 款，同时有资格获得杨森追加13.5亿美元里程碑式付款。但在后续协议中，由于双 方同意对临床开发计划进行修改，导致决定不按原计划进行某些试验，在13.5亿美 元中可能无法获得约2.8亿美元的资金。 杨森已于18年12月支付第一里程碑付款2500万美元，2019年9月杨森支付第二里程 碑式付款2500万美元，用于CARTUDE-1临床试验中收到特定数量患者的反应数 据，显示ORR至少为50%。在CARTUDE-1临床试验中对指定数量的患者进行给药 后，杨森支付第三和第四里程碑付款各3000万美金。20年12月由于完成与美国食品 药品监督管理局的BLA前会议，杨森支付第五里程碑付款7500万用于cilta cel在美国 的首次上市批准申请。2021年7月，杨森支付与接受向EMA提交的营销授权有关的 1500万美元的第六个里程碑式付款。2022年2月，杨森支付与向日本PMDA提交 NDA有关的第7个里程碑付款5000万美元，以及在CARTUDE-5临床试验中登记指定 数量的患者有关的第8个里程碑式付款5000万美元。2022年4月，杨森支付与cilta-cel 在美国获得商业化批准有关的第9个里程碑式付款5000万美元。2023年8月期间，公 司收到与接受向EMA提交的II类变更申请有关的第十个里程碑付款1500万美元；23年9月，公司收到与接受向美国食品药品监督管理局提交补充BLA有关的第十一个 里程碑式付款2000万美元。 未来公司仍有资格获得高达1.25亿美元的里程碑付款，用于实现指定的制造里程 碑，高达2.1亿美元的净贸易销售里程碑，以及高达6.8亿美元的额外里程碑付款， 以实现指定的未来发展和监管里程碑。
2、诺华合作
诺华制药是全球首个推出商业化CAR-T疗法的公司，在CAR-T治疗领域及生产领域 拥有充足经验。传奇生物的独特装甲CAR设计及DLL3靶向管线资产受到诺华制药 的青睐，并获得后者创新生产技术平台的生产支持，也充分显示了其研发能力得到 了CAR-T领域先驱公司的认可。 2023年11月10日，传奇生物技术通过其全资子公司传奇生物技术爱尔兰有限公司与 诺华制药股份公司签订了独家全球许可协议。该公司授予诺华在全球范围内开发、 制造和商业化LB2102和其他选择性靶向德尔塔样配体3（DLL3）的潜在嵌合抗原受 体T细胞（CAR-T）疗法的权利。诺华公司于2024年1月3日支付1亿美元的预付款。 诺华还同意在实现特定的临床、监管和商业里程碑后支付高达10.1亿美元的里程碑 付款，以及净销售额的分级分成。根据诺华许可协议，Legend Biotech将在美国进 行LB2102的Legend 1期临床试验，诺华将进行许可产品后续的所有其他开发、制造 和商业化。
CAR-T 疗法——强效持久的抗肿瘤细胞疗法
多年来，癌症治疗的方法通常是手术、化疗和放射治疗。尽管这些方法有助于改善 病情，但大多数肿瘤的预后仍然较差。靶向疗法和免疫疗法的进步为肿瘤治疗带来 了飞跃性的进展。靶向药物通过直接攻击癌细胞的特定蛋白，从而阻断或关闭促使 癌细胞生长的信号，或向癌细胞发出信号使其自我毁灭的靶向药物。而免疫疗法则 是通过刺激患者的自身免疫系统产生、增强抗肿瘤免疫反应，抑或通过实验室制造 免疫系统成分类似物以恢复及改善免疫系统，提升其寻找和攻击癌细胞的能力，实 现对癌细胞的控制或消除。相比靶向疗法，免疫疗法通常起效较慢，且可能发生假 性进展，但疗效维持时间可能更长。目前，包含免疫检查点抑制剂、细胞因子、部 分类型的单克隆抗体、细胞疗法、癌症疫苗、溶瘤病毒等在内的种类繁多的免疫疗 法已获批上市，或正在临床开发中。
嵌合抗原受体 T 细胞（Chimeric Antigen Receptor T Cells）疗法，简称为 CAR-T 疗 法，属于一种细胞疗法。20 世纪 80 年代，科学家开始探索修改免疫细胞以靶向癌 症的方法，也因此奠定了 CAR-T 疗法的基础。对这类疗法的早期尝试包括了修饰 T 细胞以表达肿瘤特异性受体。然而，这些努力在取得临床成功方面面临挑战。
1989 年，以色列免疫学家 Zelig Eshhar 和他在魏茨曼科学研究所的团队概述了一种 类似的策略，通过重新编译 T 细胞，从而形成独立于主要组织相容性复合物 (MHC) 的抗原识别模式。2000 年代初，研究人员通过开发嵌合抗原受体取得了突破。这些 合成受体将细胞外抗原结合结构域（通常源自抗体）与细胞内 T 细胞激活结构域相 结合。这种设计使 T 细胞能够识别特定的癌症抗原。 CAR-T 细胞是经过基因改造的 T 细胞，在细胞表面表达合成受体，通过识别特定 肿瘤抗原来检测和消灭癌细胞。CAR-T 细胞由胞外单链抗体片段、跨膜结构域和胞 内 T 细胞信号结构域组成。普通的 T 细胞通过 T 细胞受体（TCR）进行抗原识别， 其依赖于抗原呈递细胞以 MHC 抗原肽复合物形式呈递的抗原。TCR 与 MHC 抗原 肽复合物结合诱导细胞内级联反应：磷酸化的 TCR 招募细胞内第二信使提供第一 信号，T 细胞表面的共刺激分子（CD28、CD27、CD134、CD137 或 ICOS）和 APC 上的各个受体（CD80、CD86、CD137L 或 ICOSL）结合起来提供第二个信 号。与 T 细胞不同，CAR-T 细胞无需人类主要组织相容性复合体 (MHC) 分子即可 识别癌细胞表面的抗原。因此，CAR-T 细胞比天然 T 细胞能够区分更广泛的靶 标。
CAR-T 从结构设计角度，已经发展了五代。第一代 CAR-T 细胞于 20 世纪 80 年代 末和 90 年代初开发，代表了 CAR-T 细胞疗法的最早形式。这些 CAR-T 细胞含有 单链可变片段(scFv)，对癌细胞上表达的特定抗原具有特异性。 scFv 通常源自识别 靶抗原的抗体。当 scFv 与癌细胞上的靶抗原结合时，它会激活 TCR 信号通路，从 而导致 T 细胞激活并破坏癌细胞。然而，第一代 CAR-T 细胞难以增殖，不具备在 体内持续存在的能力，并且细胞因子释放也不足。因此，第一代 CAR-T 细胞仅对 某些类型的癌症具有有限的疗效，并且对靶抗原表达水平低的患者无效。尽管有其 局限性，第一代 CAR-T 细胞的开发为后续几代 CAR-T 细胞治疗铺平了道路，并有 助于确立 CAR-T 细胞作为癌症免疫治疗强大工具的潜力。 第二代 CAR-T 细胞于 20 世纪 90 年代末和 2000 年代初开发，是对第一代 CAR-T 细胞的改进。第二代 CAR-T 细胞有两个结构域：胞外抗原识别结构域和胞内信号 结构域。胞外结构域由单链可变片段（scFv）组成，它对癌细胞表面表达的特定抗 原具有特异性。胞内结构域由一个共刺激结构域和转导激活信号的 CD3ζ 结构域组 成。共刺激域可实现协同刺激分子和细胞内信号的双重活化，使 T 细胞持续增殖并 释放细胞因子，提高 T 细胞的抗肿瘤能力。共刺激结构域的选择包括 CD28 或者肿 瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）分子，如 4-1BB (CD137)、OX40 (CD134)、 CD27、 CD40、HVEM、GITR 等。CD28 和 4-1BB 是目前研究最为充分的共刺激域 选择。这两种共刺激域能够激活相似的信号通路。不同的是 CD28/CD3 CAR-T 的刺 激会更快和更大幅度地激活 T 细胞内蛋白质磷酸化变化。相比之下，4-1BB/CD3 CAR-T 细胞优先表达 T 细胞记忆相关基因，并对体内已形成的肿瘤表现出更强和 持续的抗肿瘤活性。由于共刺激结构域的存在，第二代 CAR-T 细胞在治疗血液恶 性肿瘤方面表现出较第一代 CAR-T 细胞更优异的临床效果。目前已上市的 CAR-T 产品皆属于第二代 CAR-T。
研究者仍然在尝试对 CAR-T 技术进行进一步的改进，以解决 CAR-T 疗法目前存在 的问题。第三代 CAR-T 细胞通过设计两个或多个共刺激结构域，进一步增强 CART 细胞的激活和增殖，从而提高抗肿瘤活性和持久性。除了第二代 CAR-T 中最常见 的 CD28 和 4-1BB 两个共刺激域外，OX40 或 CD27 也是第三代 CAR-T 共刺激域的 常见选择。这种设计已被证明可以增强细胞因子的产生并提高 CAR-T 细胞的存活 和增殖。然而，在一些早期临床中，与第二代 CAR-T 细胞相比，第三代 CAR-T 细 胞的实际疗效并没有表现出明显的差异。 第四代 CAR-T 增加了包含转基因蛋白的活化 T 细胞核因子 (NFAT)应答元件。这种 诱导型基因表达系统可以被编程为在识别肿瘤抗原后分泌治疗分子，例如细胞因子 或抗体。第四代 CAR-T 细胞分泌的治疗分子可以具有多种功能，例如增加 T 细胞 增殖、增强 T 细胞持久性、克服免疫抑制或靶向肿瘤特异性抗原。例如，CAR-T 细 胞可以被设计为分泌 IL-12 等细胞因子，它可以增强 T 细胞增殖并促进肿瘤部位形 成更具促炎性的环境。临床前模型显示这种设计能够大大提升疗效，且能够避免全 身毒性。 第五代 CAR-T 则正在尝试多种新技术，以解决前几代 CAR-T 的瓶颈。比如，设计 双靶向 CAR，从而提升 CAR-T 的特异性和疗效，及降低耐药风险；或通过将额外 的膜受体和 T 细胞接合剂（例如 JAK-STAT 信号域）整合到内域中，提供额外的信 号传导，从而改善 T 细胞活化、增殖和持久性；或添加逻辑门控系统，以提升 CAR-T 细胞的特异性、控制其活性，或克服与传统 CAR 相关的局限性；而另一些 尝试则添加了包括自杀基因在内的开关，以便在出现严重不良反应或不再需要治疗 时清除 CAR-T。
第三代至第五代的 CAR 设计并非是完全的更新迭代关系，而是从不同的角度进行 拓展，以解决 CAR-T 临床中遇到的各类问题。除了已经进入商业化阶段的第二代 CAR-T 外，第三、四代 CAR-T 也已进入了早期临床研究阶段。此外，细胞来源和 制造策略方面的改进也正在摸索中，包括同种异体技术的开发，旨在生产现货型 CAR-T 疗法，大幅降低生产成本，缩短生产周期。体内编译技术则能够跳过整个提 取、体外制造、化疗、回输的过程，且不易发生排异。 自 2017 年以来，美国食品药品监督管理局已批准六种 CAR-T 细胞疗法用于治疗血 液瘤。六种 CAR-T 细胞产品中，前四种是抗 CD19 CAR，后两种 CAR-T 细胞产品 针 对 B- 细 胞 成 熟 抗 原 （ BCMA ） 。 Kymriah (tisagenlecleucel) 、 Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 和 Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) 被批准用于大 B 细胞淋巴瘤患者的 3 线或后续治疗，但由于试验结果，只有 Yescarta 和 Breyanzi 分别基 于 3 期 ZUMA-7（NCT03391466）和 TRANSFORM（NCT03575351）研究被批准 作为 2 线疗法。多发性骨髓瘤方面，BMS 的 Abecma（idecabtagene vicleucel）和传 奇生物的 Carvykti（ciltacabtagene autoleucel）分别获批了 3 线和 2 线疗法。虽然 Abecma 是 BCMA CAR-T 疗法的开拓者，但其 2023 年第四季度，Abecma 在美国的 销售额只有 5600 万美元，距离巅峰时期已经腰斩，因为传奇的 Carvykti 展示出更 强的疗效。
CAR-T 细胞相关不良反应中，最受关注的是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效 应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。此外治疗中还可能出现其他神经毒性、免 疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征 (IEC-HS)、免疫效应细胞相关血液毒性 (ICAHT)等 CAR-T 细胞相关不良事件。FDA 在 2023 年 11 月 28 日宣 布调查所有 CAR-T 产品的 T 细胞癌症风险，主要的担忧来自于逆转录病毒或慢病 毒载体转导基因的致癌风险。这一事件也导致多地监管机构加强了对 CAR-T 疗法 的审查。FDA 最终要求所有 CAR-T 产品更新安全标签，添加“发生 T 细胞癌症风 险”的黑框警告，并强调负责 CAR-T 治疗的临床医师有必要报告所有新发癌症。 不过，对 T 细胞癌症风险的担忧也引发了一些争议。事实上，MM 治疗中，多种因 素都有可能导致第二原发性肿瘤（SPM）。治疗相关因素方面，美法仑等烷化剂、 来那度胺等免疫调节剂都存在致癌风险。ASCT 也是 SPM 的风险因素之一。《新英 格兰医学杂志》2024 年 6 月 12 日发表的一篇文章指出，CAR-T 细胞治疗导致 SPM 的风险很低，且作者在临床中发现的唯一一例致死性 T 细胞淋巴瘤源于免疫抑制， 而非 CAR-T 细胞。风波过后，对已上市的 CAR-T 疗法而言，并不会造成太大的影 响。而对尚处于临床阶段的工程细胞疗法而言，更严格的审查可能会导致其获批时 间的延后。
目前已获批的 CAR-T 疗法皆为高度定制化的疗法，流程复杂，制备周期长，成本 高昂。具体治疗流程如图所示：首先需要采集患者的 T 细胞，进行体外基因工程改 良为 CAR-T 并增殖。在回输 CAR-T 前，患者需要接受化疗，以减少正常 T 细胞的 数量，为 CAR-T 腾出空间。最后，CAR-T 回输患者，开始发挥长久的抗癌疗效。 目前美国商业化 CAR-T 疗法的价格在 37 万至 53 万美元之间，且不包括医院相关 费用和治疗副作用的药费。仅管相比传统疗法，CAR-T 疗效显著，但高昂的费用和 漫长的等待时间是限制 CAR-T 推广的主要因素。针对生产成本，定制化生产难以 产生规模化效应，而工艺的优化对成本控制的优化有限，开发通用型 CAR-T 仍然 是最可行的解决途径。生产周期方面，随着 CAR 转导和细胞扩增工艺的改进，有 较大的压缩空间。此外，随着疗法向前线推进，接触到的患者身体状况更好，患者 能够承受的等待时间也会相应延长。
多发性骨髓瘤 (MM) 是一种高度异质性的骨髓浆细胞癌症，是一种高度侵袭性疾 病，约占全球所有血液系统恶性肿瘤的 14%和血液系统恶性疾病死亡的 20%，是第 三大常见血液肿瘤。根据 Frost & Sullivan 的预测，2022 年全球多发性骨髓瘤存量 患者人数达到 48.7 万，随后逐年增长，到 2030 年将达 66.3 万。22 年全球新发患者 为 18.8 万，占全球新发癌症的 1%。
在美国，发病率为每 100,000 人 7 人，大多数被诊断为 MM 的人年龄在 65 岁或 65 岁以上，其中不到 1%的病例诊断为 35 岁以下的人，中位发病年龄为 69 岁。美国 癌症协会估计，2023 年美国有 35,780 例新发 MM 病例，并有 12,540 人死亡。欧洲 22 年有 50092 例 MM 新发病例和 31969 例死亡病例，中国 22 年有 30300 例 MM 新 发病例和 18622 例死亡病例。 仅管在当前的疗法下，一小部分 MM 患者在 1 线治疗后可能会被治愈或实现无限期 的疾病静止，但约 2/3 患者会会进展为复发难治性，另 5-20%的患者曾接受至少三 线标准疗法但失败。多发性骨髓瘤市场巨大，且仍然有大量未被满足的需求。明星 药物来那度胺 2021 年销售收入高达 128.21 亿美元，后因专利悬崖销售明显下降。
近几十年来，MM 患者的预后显着改善，MM 的治疗选择因疾病的侵袭性和患者的 整体健康状况而异。美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果计划 (SEER) 统计数据显示，在美国从 2013 年到 2019 年，MM 在美国的五年相对生存率约为 59.8%，而 1995 年至 1997 年诊断的患者的 5 年生存率仅为 32% 。最近的一份报告 表明，采用现代疗法的中位总生存期为 10 年，并且接受最新疗法的患者的生存期 可能会进一步改善。然而，临床和细胞遗传学分期系统定义的预后子集之间的结果 仍然存在相当大的异质性。Del(17p)、t(14;16)、t(14;20)、Del(1p)是目前已知的 MM 高风险细胞遗传学。
MM 细胞的存活依赖于干扰素调节因子 4（IRF4）及未折叠蛋白反应 (UPR)。目 前，对于初诊 MM 的 1 线首选标准疗法为硼替佐米/来那度胺/地塞米松的诱导治 疗，若有条件则进行自体干细胞移植（ASCT）。蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡 非佐米、伊沙佐米等）能够抑制内质网中未折叠蛋白降解，增加 MM 细胞内蛋白质 负荷，引发内质网应激从而导致细胞凋亡。Cereblon 结合剂（沙利度胺、来那度 胺、泊马度胺等）则能够在 Cereblon 和锌指蛋白 3（IKZF3）之间形成分子桥，导 致后者泛素化及降解。而 IKZF3 的降解可以显著降低 IRF4 的转录，从而诱导 MM 细胞凋亡。糖皮质激素地塞米松则能够溶解淋巴细胞。
对于复发患者，若在完成初始主要治疗后 6 个月以上出现复发，患者可以重新接受 相同的主要治疗方案（ASCT 需间隔更长时间）。对于出现对硼替佐米或来那度胺 耐药的 2-4 线患者，除各自种类的替代性药物外，CD38 单抗（达雷妥尤单抗、伊 莎妥昔单抗）、核输出蛋白 XPO1 抑制剂（塞利尼索）、SLAMF7 单抗（埃罗妥珠 单抗）、环磷酰胺也分别可以作为其中一种药物的替代。对于 5 线患者，有 1 款 GPRC5D/CD3 双抗和 2 款 BCMA/CD3 双抗已获 FDA 批准上市。
B 细胞成熟抗原，也称为 TNFRSF17 或 CD269，是肿瘤坏死因子受体 (TNFR) 超家 族的成员。BCMA 的配体包括 B 细胞活化因子 (BAFF) 和增殖诱导配体 (APRIL)， 其中 APRIL 对 BCMA 的亲和力更高。BCMA 优先由成熟 B 淋巴细胞表达，在造血 干细胞或非造血组织中的表达最少，并且对于长寿的骨髓浆细胞 (PC) 的存活至关 重要，但对整体 B 细胞稳态并非如此。膜结合 BCMA 可以通过 γ-分泌酶介导从细 胞表面脱落，导致可溶性 BCMA 进入循环，并降低 APRIL 和 BAFF 对表面 BCMA 的活化作用。BCMA 的过度表达和激活与临床前模型和人类中的 MM 进展相关。 这种过表达导致典型和非典型核因子 κB 通路上调，以及对生存、生长、粘附、破 骨细胞活化、血管生成、转移和免疫抑制至关重要的基因表达增强。此外可溶性BCMA 可以通过复合物形成抑制 BAFF 的活性，导致 MM 相关的免疫缺陷。 BCMA 也在浆细胞样树突状细胞中低表达，这类细胞能够促进 MM PC 在骨髓环境 中存活。因此，BCMA 是 MM 治疗中的一个颇具吸引力的靶点。 除了两款 BCMA/CD3 双抗外，两款已获批的 MM CAR-T 疗法也同样靶向 BCMA。 最初上市时，这两款疗法都是作为 5 线疗法。百时美施贵宝的 Abecma 在 2024 年 4 月 4 日获批了 3 线适应症，而传奇生物的 Carvykti 则在一天后，获批了 2 线适应 症。两款疗法的目标患者数都有了巨大的提升，尤其是传奇生物的 Carvykti，不仅 在线数上更为领先，且在此前 FDA 肿瘤药物咨询委员会关于两款疗法获益是否高 于风险的投票中，获得了全体 11 位专家的支持，而 Abecma 只获得了 8 票。这凸显 了 FDA 专家对 Carvykti 疗效的肯定。
随着人们对 MM 了解的逐渐深入，以及检测手段的发展，发现以往的完全缓解 （CR）、非常好的部分缓解（VGPR）等指标并不能准确反映 MM 患者的预后情 况。新的疗效监测指标也应运而生，如严格的完全缓解（sCR）等。微小残留病 （MRD）指在经过治疗后，体内残留少量血液瘤细胞的状态。MRD 阴性在多种血 液瘤中都与更好的预后相关，MRD 的状态检测在 MM 疗法评估中的重要性不言而 喻。然而，MRD 检测目前也存在一些问题，尤其是不同检测方法所得结果的差异 性，使这一指标难以在多项临床之间进行准确的对比。但总体而言，CAR-T 疗法相 比传统小分子疗法，在患者的深度缓解，包括 MRD 阴性率方面，都有非常明显的 优势，而这也是 CAR-T 疗法替代小分子疗法进入前线治疗的潜力所在。
西达基奥仑赛——深度缓解患者获益明显，前线治疗潜力巨大
西达基奥仑赛（也称为 Ciltacabtagene autoleucel、cilta-cel、JNJ-68284528 或 LCARB38M），商品名 Carvykti，是传奇生物目前唯一商业化的产品。 Cilta-cel 是一种结 构差异化的 CAR-T 细胞，其采用了两种骆驼源的单域抗体（VHH，重链抗体可变 区），分别靶向 BCMA 的不同表位。相比完整抗体或者单链可变域抗体 （scFv），单域抗体在保留抗体亲和力的同时，结构更稳定，分子量更小，溶解性 更好，生产成本也更为低廉。而且由于其不需要多域配对，也能够最大限度地降低 聚集导致强直信号传导的风险，因此 CAR-T 副作用也能够显著降低。传奇生物围 绕西达基奥仑赛已开展了多项临床研究。
CARTITUDE-1 是一项关键的注册临床研究，旨在评估 cilta-cel 治疗末线复发/难治 性多发性骨髓瘤的安全性和有效性，该研究在美国及日本进行。共 97 名患者接受 了 cilta-cel 的治疗，中位既往治疗线数为 6（既往治疗范围为 3-18 项），有 42%患 者存在五药耐药，88%患者三药耐药，99%患者对最后一线治疗耐药。2023 年 ASCO 会议上公布了 CARTITUDE-1 的最终数据，在中位随访 33.4 个月时（数据截 至 2022 年 10 月 14 日），97 名 RRMM 患者的长期结果继续显示出 97.9%的高 ORR,VGPR 为 95%，sCR 为 82.5%。中位反应持续时间（DOR）为 33.9 个月,mPFS 为 34.9 个月（CR 或以上患者为 38.2 个月），36 个月时无进展存活率为 47.5% （≥CR 患者为 59.8%）。未达到 mOS，估计 36 个月时生存率为 62.9%。49 名 MRD 可评估患者中，26 名 MRD 阴性持续 ≥ 12 个月，其中 20 名持续 MRD 阴性且 ≥ CR。这些亚组的 mPFS 尚未达到。安全性方面，92 名患者 (95%) 出现 CRS， CRS 发病中位时间为 7 天，中位持续时间为 4 天。大多数病例为 1/2 级 (95%)，除 一例外，其余病例的 CRS 均在发病后 14 天内消退。20.6%的患者出现了 CAR T 细 胞相关神经毒性，九名（9.3%）发生 3/4 级事件，一名（1.0%）发生 5 级事件。 23%患者发生了 ICANS，大多为 1/2 级，其中 1 名患者分别发生了 3 级和 4 级事 件；16 名患者中有 15 名同时出现 CRS。ICANS 发病的中位时间为 8 天，中位持续时间为 4 天。一名曾出现 3 级 ICANS 的患者在输注后第 914 天出现帕金森病症 状。研究共报告 26 例第二原发或继发恶性肿瘤，其中 9 名患者患有血液学 SPM， 包括 1 例低度 B 细胞淋巴瘤、6 例骨髓增生异常综合征和 3 例致命性急性髓细胞白 血病（1 名患者同时患有骨髓增生异常综合征），均与 cilta-cel 无关。随着时间的 推移，包括高风险亚组在内的三级暴露复发/难治性 MM 患者对 cilta-cel 的反应深刻 而持久，安全性可控。在为期 15 年的 CARTINUE 长期研究中，将继续随访这些患 者的安全性和生存率。综上所述，cilta-cel 将受试者疾病进展风险显著降低 60%， 达到主要终点，关键次要终点 OS 数据随着随访时间延长而持续改善。
CARTITUDE-4 是一项仍在进行的全球多中心 III 期随机对照临床试验，旨在探索 cilta-cel 与标准治疗 (SOC；泊马度胺、硼替佐米和地塞米松 [PVd] 或达雷妥尤单 抗、泊马度胺和地塞米松 [DPd])在来那度胺耐药的 MM 2-4 线治疗患者的疗效和安 全性。Cilta-cel 和标准疗法分别入组了 208 人和 211 人（PVd 28 人，DPd 183 人）。在 cilta-cel 治疗组中，54.8% 的患者 ECOG 体能状态为 0，44.7% 的患者 ECOG 体能状态为 1，0.5% 的患者 ECOG 体能状态为 2；在标准治疗组中，这些比 例分别为 57.3%、42.2% 和 0.5%。在 cilta-cel 治疗组中，65.4% 的患者为 I 期疾 病，28.8% 的患者为 II 期疾病，5.8% 的患者为 III 期疾病；在标准治疗组中，这些 比例分别为 62.6%、30.8% 和 6.6%。此外，cilta-cel 治疗组中 59.4% 的患者具有高 风险细胞遗传学，标准治疗组中 62.9% 的患者具有高风险细胞遗传学。入组患者的 中位既往治疗线数为 2，所有患者均对来那度胺耐药。在 cilta-cel 治疗组中，患者 对硼替佐米（26.4%）、卡非佐米（24.5%）、任何抗 CD38 抗体（24.0%）、达雷 木单抗（23.1%）、伊沙佐米（7.2%）、泊马度胺（3.8%）、三联疗法（14.4%） 和五联疗法（1.0%）也耐药；在标准治疗组中，这些比例分别为 22.7%、21.3%、 21.8%、21.3%、8.1%、4.3%、15.6% 和 0.5%。ASCO 2023 会议上公布了中位随访 时间 15.9 个月的数据，cilta-cel 组的 mPFS 仍未达到，而标准治疗组 mPFS 是 11.8 个月。cilta-cel 组的 12 个月无进展生存率为 75.9%，标准治疗组为 48.6%，Hazard ratio 为 0.26 (95% CI, 0.18–0.38; P<0.0001)。与标准治疗组相比，cilta-cel 组有更多 患者客观缓解（84.6% vs. 67.3%）、完全缓解或更佳（73.1% vs. 21.8%）和无微小 残留病（60.6% vs. 15.6%）。安全性方面，在接受 cilta-cel 治疗的 176 名患者中， 134 例(76.1%) 发生了 CRS（2 例 3/4 级；无 5 级）。8 例患者发生 ICANS（均为 1/2 级），1 例出现运动和神经认知症状（1 级），16 例(9.1%) 患有脑神经麻痹（14 例 2 级；2 例 3 级），5 例(2.8%) 发生 CAR-T 相关周围神经病变（4 例 1/2 级，1 例 3 级）。基于这些数据，FDA 批准了 Carvykti 成为唯一用于来那度胺耐药 MM 患者 2 线治疗的 CAR-T 疗法。
ASCO 2024 会议上，公布了 CARTITUDE-4 功能性高风险患者亚组的数据分析，其 疾病进展风险降低了 73%，CR、MRD 阴性率等数据也与全人群的数据基本吻合， 证明 cilta-cel 在高风险患者中同样具有优异的疗效。 2024 年 7 月，传奇生物与强生公布了第二次中期分析结果，cilta-cel 相比标准疗法 取得了具有统计学意义的 OS 临床获益，进一步确证了 cilta-cel 在前线治疗中的优 势。
此外，在 2 期临床 CARTITUDE-2 研究中，D 队评估了 cilta-cel 在接受 ASCT 后未 获得 CR 患者中的疗效，17 名患者中有 16 例获得了≥CR。ASCO 2023 会议也更新 了中国 1 期 LEGEND-2 研究的五年随访数据。这是目前靶向 BCMA CAR-T 细胞疗 法研究中最长的随访数据。研究结果显示，OS 为 55.8 个月，24.0%的 MRD 阴性缓 解者仍处于深度、持续缓解。
另有两项针对初诊 MM 患者的 3 期临床正在进行。CARTITUDE-5 旨在研究 cilta-cel 替代来那度胺-地塞米松（Rd），在不打算接受 ASCT 的患者经过硼替佐米-来那 度胺-地塞米松（VRd）诱导治疗后作为维持治疗的疗效。目前已完成公司预定的 650 名患者入组，正按照 FDA 的比例要求额外入组美国患者。CARTITUDE-6 旨在 研究 celta-cel 在经过达雷妥尤单抗-硼替佐米-来那度胺-地塞米松（DVRd）诱导治 疗后，替代 ASCT 的疗效。该临床的入组进度也超过公司预期。两项研究的完整时 间跨度较长，但有望在 2026 年取得初步结果。若能打通 1 线疗法应用场景，将进 一步扩大 cilta-cel 的市场空间。而 2 期临床 CARTITUDE-2 研究中的 E 组入组治疗 新诊断未计划移植的高风险疾病 MM 患者，队列 F 入组患有标准风险疾病的新诊断 MM 患者，G 组入组新诊断的未计划移植 MM 患者， H 组入组治疗新诊断的符合 移植条件 MM 患者， 这些小样本数据也将在今年给于 Cilta-cel 能否进入一线一定 的指引。
中国 CAR-T 市场竞争异常激烈。据 2020 年发表在《Nature》的文献显示，中国 CAR-T 临床研究数量已经超越美国，成为全球范围内 CAR-T 临床试验数量最多的 国家。目前中国已有五款 CAR-T 产品获批上市，其中包括两款 BCMA CAR-T。传 奇生物的西达基奥仑赛也已于 2022 年 12 月递交了上市申请。CARTIFAN-1 是一项 注册性 2 期临床研究，研究对象为既往治疗≥3 线的中国 MM 患者。在 18 个月的中 位随访时间中，ORR 为 89.6%，77.1% 的患者达到 CR 或更佳。18 个月的 PFS 和 OS 率分别为 66.8%和 78.7%。仅管中国同样拥有庞大的 MM 患者数，且随着老龄 化发展而逐年升高，但 CAR-T 高昂的治疗费用难以进入医保，很大程度上限制了 其在中国的推广。
早期研发管线
除了已经获批的西达基奥仑赛外，传奇生物还布局了多种细胞治疗管线，目前尚处于 1 期临床或临床前阶段。这些早期管线涉及了包括自体和同种异体来源的 CART、CAR-NK 等多种细胞疗法类型，适应症则涵盖了多种血液瘤和实体瘤。
LCAR-AIO 是一款三特异性 CAR-T 疗法，其同时表达靶向 CD19、CD20 和 CD22 的三种单域抗体。在临床前研究中，LCAR-AIO 在体外针对 CD19 敲除的肿瘤时， 仍然保持其强大的溶解活性和 IFN-γ 产生。而在小鼠模型中， LCAR-AIO 也表现出 更好的 T 细胞扩增、更长的持久性和更好的消除肿瘤的功效。目前 LCAR-AIO 已 在中国开展两项 IIT 研究，分别用于治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病和 B 细胞淋巴 瘤。
CAR-T 在实体瘤的治疗中，所要面对的一个巨大难题就是肿瘤微环境的存在。肿瘤 微环境通常具有缺氧，肿瘤相关巨噬细胞等免疫抑制细胞比例过高，富含 CTLA4、PD-1/L1 等免疫抑制分子等特点，这些都会抑制正常抗肿瘤免疫反应的发生。因 此，实体瘤仍然是 CAR-T 疗法亟待攻克的治疗领域。传奇生物的实体瘤管线目前 包含 4 款 CAR-T。 LB1908 是基于二代 CAR-T 技术的疗法，其靶向 CLDN18.2。CLDN18.2 蛋白主要 在胃黏膜分化的上皮细胞表面表达，但在包括胃癌、胰腺癌等多种癌症中会异常高 表达。 LB1908 正 在 中 国 进 行 一 项 一 期 研 究 者 发 起 临 床 试 验 （ IIT ） （NCT04467853）。初步结果 显示，4 名患者的剂量范围从 0.5× 106 到 3× 106 CAR 阳性活性 T 细胞╱kg。3 名患者完成了剂量限制性毒性(DLTs)观察,到目前为 止未观察到剂量限制性毒性。 首例患者已达到评估时点,并且 180 天未发生疾病进 展，初步表明 LB1908 具有 抗肿瘤活性。LB1908 于 22 年 6 月 1 日被 FDA 批准 IND, 目前已在美国开展针对胃癌、食管癌和胰腺癌的 1 期临床。22 年 11 月获得FDA 的孤儿药认定，目前美国临床试验正在三个地点积极招募人员，该临床计划入 组 56 人。截止 2024 年 5 月，已入组 43 人并完成了概念验证。
装甲 CAR-T 属于第四代 CAR-T。装甲 CAR 诱导或组成性分泌活性细胞因子或表达 配体的能力，是创建肿瘤微环境（TME）免疫支持环境的一种有吸引力的选择。传 奇生物储备了多重装甲策略，可通过不同设计思路，克服实体瘤治疗中遇到的难 题，包括增强 CAR-T 扩增和疗效、阻断免疫抑制信号甚至将其转换为免疫激活信 号等。 LB2102 是一款靶向 DLL-3 的装甲 CAR-T 疗法。DLL-3 在约 80%的小细胞肺癌 （SCLC）及其它神经内分泌肿瘤中高表达，而在正常组织中几乎不表达，是理想 的 SCLC 靶点。SCLC 是肺癌中侵袭性最强的亚型，约占肺癌的 15%~20%，小细胞 肺癌的治疗选择有限，需求未得到满足。LB2102 的装甲结构能够结合 TME 中的免 疫抑制因子，从而阻断其信号传导，维持 CAR-T 细胞在 TME 中的增殖能力、持续 性和渗透性。22 年 11 月 LB2102 获批在美国开展针对 SCLC 及大细胞神经内分泌 癌的 1 期临床，23 年 6 月 21 日获得 FDA 的孤儿药认定。2023 年 11 月 13 日，传奇 生物与诺华制药就靶向 DLL3 的 CAR-T 疗法签订了独家全球许可协议，其中包括 了 LB2102。该许可协议授予诺华开发、制造和商业化这些细胞疗法的全球独家权 利，诺华可以将其 T-Charge 平台应用于其生产。T-Charge 平台旨在保持 T 细胞的 干性，促进 CAR-T 细胞主要在体内扩增。该生产平台能够将 CAR-T 的制造时间从 2-6 周缩短至不到 48 小时，大大缩短患者等待回输的时间。诺华制药目前正将 T-charge 生产技术平台应用于其两项血液瘤临床管线：靶向 BCMA 的 Durcabtagene Autoleucel 和靶向 CD-19 的 Rapcabtagene autoleucel。这两条管线目前分别处于临床 2 期和临床 1 期。传奇生物的 LB2102 将成为首个采用该生产技术平台的实体瘤 CAR-T。此次交易传奇生物获得了 1 亿美元的首付款，并有资格获得高达 10.1 亿美 元的里程碑付款及分级特许权使用费。而诺华也将负责除目前正在进行的 1 期临床 外的所有其它开发。 LB2101 是另一款针对实体瘤的装甲 CAR-T 疗法。该疗法靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（GPC3），GPC3 在肝癌组织中特异性高表达。LB2101 的装甲设计可将 TME 中 的免疫抑制信号转换为免疫激活信号，从而提升 CAR-T 疗效。目前正在中国开展 肝细胞癌的 IIT 临床研究。非小细胞肺癌适应症尚处于临床前阶段。 LCAR-G08T 通过高亲和力、高特异性的人源化单域抗体靶向鸟苷酸环化酶 C （GCC），该蛋白在结直肠癌中高表达。LCAR-G08T 采用了与 LB2101 相似的装 甲设计。目前正在中国开展结直肠癌的 IIT 临床研究。
γδT 细胞是一小部分不表达 αβ-TCR 而表达 γδ-TCR 的 T 细胞，仅占人体内 T 细胞的 2%。相比只具有后天免疫特征的 αβT 细胞，γδT 细胞还具有先天免疫特征，其并不 受限于 MHC 分子的呈递，而能够直接识别并结合抗原分子，包括肽以外的分子， 通过多种机制产生细胞毒性。这种独立于 MHC 的机制也使同种异体 γδT 细胞移植 不易发生移植物抗宿主病（GvHD）。此外，γδT 细胞还能够向 αβT 细胞呈递肿瘤 抗原，产生额外的抗肿瘤疗效。不过 CAR-γδT 也存在缺乏促进增殖的细胞因子分 泌、可能受到来自宿主免疫细胞同种异体排斥的问题。
LB2103 是一款靶向 BCMA 的同种异体 CAR-γδ T 疗法。该细胞设计了一种独特的 装甲：它的表面表达了两种靶向 BCMA 不同表位的 CAR，一种激活适应性免疫反 应，另一种激活先天免疫反应其结合抗原后，能够分泌细胞因子，促进 CAR-γδ T 细胞增殖，增强其疗效及持续性。临床前研究中，LB2103 释放的 IFN-γ 和 TNF-α 均低于 CAR-αβ T，且未检测到 IL-6、IL-17、IL-8、IL-1β，说明其导致细胞因子风 暴的风险更低。而且，LB2103 还表现出高于 CAR-αβ T 的对肿瘤细胞毒性。此外，在同种异体外周血单个核细胞（PBMC）存在的情况下，LB2103 的疗效持久性优于 无装甲的 CAR-γδT，表明其能够抵抗来自宿主免疫细胞的排斥。目前 LB2103 正在 中国开展针对 MM 的 IIT 研究。
NK 细胞属于先天免疫细胞，同样不依赖于 MHC 分子呈递抗原。NK 细胞几乎不会 引发 GvHD，使其成为优秀的现货型细胞疗法载体。NK 细胞不涉及 IL-6 等 CRS 相 关因子，因此其导致 CRS 的风险很低。但由于缺乏增殖潜力，CAR-NK 疗法无法 通过单次输注维持长期疗效。此外，NK 细胞也存在转导效率低、冷冻保存易导致 活性降低、HvG 排斥等问题。 传奇生物研发的装甲 CAR-NK 通过独特的装甲设计，在 1/10~1/30 的剂量下仍然使 肿瘤完全消退。自然杀伤（NK）细胞是人体中存在的先天免疫细胞，它们和常见 的 T 细胞一样，都有攻击肿瘤细胞的能力，NK 细胞可以通过多种不同的机制起到 杀伤癌细胞的作用。公司在研 CAR-NK 产品在临床前动物实验中已经显示出良好 的效力和安全性，单剂注射 50 万或 150 万个细胞能够在动物模型中引起完全和持 久的肿瘤缩小。并且单次输注在血液中存续时间超 60 天也远高于普通 CAR-NK， 实现了对肿瘤生长的持久控制。在接受首次 CAR-NK 疗法 48 天之后，研究人员在 实验动物中再度植入肿瘤细胞。实验结果显示，4 只小鼠中有 3 只在仅接受单次治 疗的情况下，仍然能够维持肿瘤消退，显示了 CAR-NK 疗法效力的持久性。此 外，在设计上，通过敲除 B2M 以避免宿主 T 细胞识别，以及敲除 CD38 并采用 CD38 抗体消除宿主 NK 细胞，从而规避 HvG 排斥。CMC 工艺的优化也实现了高 转导率、高纯度生产，产品代谢适应性强，耗竭表型少，且优化的冷冻保存过程也 能够保持细胞活性和功能性。目前靶向 BCMA 的 CAR-NK 疗法正在中国开展针对 MM 的 IIT 研究。 此外，还有一项基于 CAR-αβ T 的的同种异体细胞疗法正处于 IIT 临床阶段。
传奇生物的主要收入来源于西达基奥仑赛的销售分成和许可收入。按传奇生物与强 生子公司杨森于 2017 年 12 月所签订的协议，双方将在全球范围内共同开发、生 产、商业化该产品，并共享开发成本、生产成本和盈亏（在大中华区市场，传奇和 杨森分别分担 70%/30%，在其他市场则分别分担 50%）。 下图列出了6款FDA批准的CAR-T产品自上市起各季度全球销售额情况。可以看 到，Carvykti自上市起，总体保持了相当快速的销售额增长。在全部6款CAR-T产品 中，上市第8个季度的销售额来看，Carvykti也是最高的。尤其是自第5季度销售明 显放量之后，而其主要竞争对手百时美施贵宝Abecma的销售额出现了明显的滑 坡。Carvykti 22年Q2上市，22年Q2-Q4分别的收入为24、55和55百万美元，23年随 着产能的翻倍释放，其Q1-Q4分别的收入为72、117、152和159百万美金。24年Q1 和Q2 Carvykti的收入为157和186百万美元，我们预计Carvykti的销售额增长将主要 出现在24下半年，因为届时将释放更多的商业产能（JNJ NJ工厂第二次扩大规模， Obelisc将在第三季度末/4季度初进行商业供应）。
2023年的财报显示公司获得许可收入3520万美元，来自杨森cilta-cel全球开发计划所 达成的里程碑付款，分别是2023年8月期间与接受向EMA提交的II类变更申请有关 的1500万美元里程碑付款和23年9月与接受向美国食品药品监督管理局提交补充 BLA有关的里程碑式付款2000万美元。来自Carvykti的销售收入同比增长273%至5 亿美元。按照和杨森的分成比例计算，公司的合作收入达2.5亿美元，同比增长 275%，则公司23年的总收入同比增长144%至2.85亿美元。合作收入成本方面包括销售成本及支持产能扩张的支出，共计1.442亿美元，同比增长120.5%。2023年公 司毛利率为49.4%，同比上升5.3个百分点。随着西达基奥仑赛研发持续投入，公司 2023年研发费用3.822亿美元，同比增长13.9%，按总收入计算研发费用率达 134.1%。销售费用9420万美元，同比增长1%。销售费用率大幅下降至38.0%（占药 品销售收入比）。由于扩大行政职能，以促进业务持续增长，以及传奇生物的全球 信息技术基础设施建设方面的持续投入，2023年行政费用达1.068亿美元，同比增长 32%，行政费用率37.4%，同比下降31.5个百分点。 综上所述，公司23年经营亏损略有收窄至4.42亿美元。23年产生了8600万美元的认 股权证公允价值损失和5800万美元的财务收入，最终公司净亏损同比增长16%至 5.18亿美元，EPS亏损同比增长5%至1.47美元。
2024年Q1，传奇生物获得来自与诺华制药签订协议相关的1220万美元许可收入。 CARVYKTI的Q1销售收入为1.57亿美元，归结至传奇的合作收入为7850万美元，同 比增长115%，环比下降1.1%，主要是由于由于订单时间、交付和开票时间以及即 将到来的扩张所需的制造测试而导致的差异，目前公司产能处于满负荷状态。 2024Q1合作成本4910万美元，同比增加37.9%。公司毛利率为41.5%。公司研发开 支1.010亿美元，同比增长19.0%。由于销售团队扩大和准备推出2线适应症， 2024Q1销售及分销开支同比增长34.4%达2420万美元，管理费用同比增长44%至 3193万美元。综上所述，公司24年Q1的经营亏损略收缩至1.18亿美元。1季度产生 较多外汇收益导致公司其他收益达到6409万美元，最终导致公司Q1产生净亏损收窄 46%至6千万美元，EPS亏损同比收窄53%至0.16美元。截止2024年3月31日，公司现 金及现金等价物、定期存款和短期投资为13亿美元。 24年Q2公司收入达1.86亿美元，同比增长59%，环比增加19%，其中美国收入1.67 亿，国际收入2千万美元。
目前传奇生物销售放量最大的阻碍在于其产能瓶颈，患者对Carvykti的需求仍然庞 大。而公司也从多个方面入手，以期改善产能不足的现状。自建产能方面，传奇生 物正在运行的美国新泽西州拉里坦（Raritan）生产基地2023 年两次获 FDA 批准提 高产能，2023 年 6 月传奇和杨森宣布将追加 2.5 亿美元投资用于扩张该厂房，该厂 房的总投资额达到 5 亿美元。预计扩建将于2024年底完工，2H25 产能有望翻倍。
比利时Tech Lane根特（Ghent）科技园也已布局了两座工厂。其中，占地3500平米 的Obelisc工厂（一期项目）于 2024 年 1 月正式投用于 CARTITUDE-6 试验用药， 并预计将在2024年第三季度末获批进行商业化生产。而另一座更大规模的Tech Lane 工厂（二期项目）占地达到22000平米，预计项目建设将于24年前完成，将在2025 年初开始临床生产，并在2025年下半年实现商业化生产。 除了自建产能外，2023 年 4 月，传奇和杨森与 诺华签订为期三年的生产合 同，根据协议，诺华将生产 cilta-cel 以供中国以外的临床试验用药。传奇生 物与诺华制药签订的CMO协议也自2024年3月27日起从临床生产扩大至了商 业化，有效期长达5年。公司预计诺华制药将在2024Q3开始临床生产，并于 2025Q1开始商业化生产。诺华作为最早推出CAR-T产品的药企，在2020年大 幅扩展了其CAR-T产能。然而此后Kymriah的销售额未能进一步增长，反而 持续下降，诺华的大批产能也处于闲置状态。在这些产能的支持下，公司计 划在2024年底，相比2023年底产能实现翻倍，进而在2025年末将产能提升至 10000剂/年（包括不合格剂量、非创收剂量和临床试验剂量）,预计可支撑超 35亿+美元的收入。 对于 CAR-T 细胞基因转导的关键原料慢病毒载体，强生选择内部生产以应 对全球供应短缺。强生 2023 年已将慢病毒载体产能由 20 升提升至 50 升， 并计划提升至 200 升。强生正在荷兰建设第三个工厂，以支持西达基奥仑赛 的慢病毒部分，预计该工厂将于 2025 年投产。 传奇生物位于南京的工厂目前正支持中国区临床的产能需求，此外商业化产 能也正在建设中。
随着 2 线适应症的获批和商业化产能的扩张，西达基奥仑赛 2024 下半年的销售额 会有明显增长。我们预计公司 2024 年、2025 年、2026 年的 CARVYKTI 的销售收 入达 9.2 亿、17.7 亿和 26.6 亿美元，预计收入的 80%+都来自美国市场。美国市场 22 年上市价格为 46.5 万美元/针，23 年价格上涨 3%，24 年价格+9%至 52.2 万美元 （24 年 4 月 1 日起执行）。我们预计欧洲和日本的价格大约是美国的 8 折和 7 折。 算入传奇的合作收入将分别达到 4.6 亿、8.9 亿和 13.4 亿美元，再加上公司 24-26 年 1.2 亿、0.5 亿和 0.1 亿美元的许可费收入，及部分其它收入，预计公司 24-26 年总 收入为 6.0 亿、9.4 亿和 13.5 亿美元。预计公司 24-26 年的毛利为 3.4 亿、4.5 亿和 6.7 亿美元，预计 24-26 年公司经营利润为-3.4 亿、-2.4 亿和 0.1 亿美元，公司预计 其 26 年将实现经营利润的盈亏平衡。最终预计公司 24-26 年的净利润为-3.0 亿、-2.0 亿和 0.5 亿美元。 目前全球多发性骨髓瘤的存量患者高达 48.7 万人，其中 Car-t 可触达患者达：一线 约 5.2 万人，2-4 线约 8 万人，5 线+约 2.2 万人。长期来看我们认为公司销售峰值可 73 亿美元，覆盖全球约 1.9 万名多发性骨髓瘤患者。收入我们只考虑 CARVYKTI 的表现，不计入其他产品的预期。长期来看公司产品毛利率将稳定上升至 70%+， S&GA 费用将稳定增长，从而带来利润的持续提升。
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