前列腺癌疾病介绍及流行病学
前列腺癌是指前列腺中出现异常细胞，异常细胞可能不断增殖扩散至前列腺以外的地方，局限在前列腺内的癌症称为局限性前列腺癌，如果扩 散到身体的其他部位/器官/淋巴结/骨骼，则称为晚期或转移性前列腺癌。大多数前列腺癌生长非常缓慢，大约95%的男性在诊断后至少可存活 5年。
我国前列腺癌发病率和死亡率逐年升高，2022年国内新发前列腺癌数达13.42万人。据中国肿瘤登记中心数据，2015年-2022年全国肿瘤登记地 区前列腺癌的发病率由10.2/10万上升至18.6/10万，该增长趋势与多种因素有关，包括人口老龄化、生活方式变化、前列腺特异抗原（PSA） 等前列腺癌筛查方式的普及应用。2022年我国前列腺癌新发病例数达13.42万人，死亡病例数4.75万人，而早期与晚期前列腺癌患者确诊比例 在国内呈现出相对不均衡性，中国前列腺癌筛查与早诊早治指南指出，我国前列腺癌初诊病例以临床中晚期居多，临床局限性病例仅为30% （以美国参照，其前列腺癌患者初诊时临床局限性病例占比超过80%），导致我国前列腺癌患者总体预后较差，2013年-2015年期间我国前列腺 癌年龄标化5年生存率从53.8%上升至66.4%（以美国参照，被诊断为早期前列腺癌的男性5年生存率超过99%）。
前列腺癌分期分类
前列腺癌通常分为4个阶段：早期（Ⅰ期和Ⅱ期）指肿瘤尚未扩散至前列腺之外，局部晚期（Ⅲ期）指癌症已扩散至前列腺外，但仅扩散至附 近的组织，晚期（Ⅳ期）指癌症已扩散至前列腺外的其他部位（如淋巴结、骨骼、肝脏或肺部）。在晚期前列腺癌疾病进展中，依据临床状态、 生物学特征等可划分为不同阶段，如转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）、转移性去势抵抗性前 列腺癌（mCRPC），针对不同阶段的患者群体，临床治疗手段和目标存在一定的差异性。 1. mHSPC：是指癌症已扩散至前列腺外且对激素疗法有反应或患者尚未接受激素疗法，这意味着可以通过降低雄性激素的水平以减缓癌症 的生长。 2. CRPC：即使患者睾酮水平已达到去势水平（睾酮水平<50ng/dL或1.7nmol/L），但疾病仍出现进展表现为血清PSA水平持续升高、原有疾 病进展和/或出现新的转移，目前CRPC尚无治愈方法，新疗法的应用有助于延长患者生存期。CRPC状态可分为转移性（mCRPC）和非转移 性（nmCRPC，对激素治疗不再有反应），对于nmCRPC治疗目标在于延缓发展至mCRPC的时长，而mCRPC是前列腺癌的终末阶段，通常存在 较大肿瘤负荷和较多基础疾病，生存期短预后较差，中位生存期不到3年，对于mCRPC患者通常需要多学科治疗以及全程管理治疗如疼痛 治疗、营养管理等，延长患者生存期的同时兼顾患者治疗质量。
前列腺癌激素疗法
前列腺癌激素疗法是晚期前列腺癌的标准一线治疗方法。前列腺癌的激素疗法包括雄激 素剥夺疗法（ADT）、雄激素合成抑制（如醋酸阿比特龙）或新型内分泌治疗（NHT）。 雄激素在男性中90%-95%是由睾丸产生的，其余来自肾脏上方的肾上腺，激素疗法是一 种阻止激素睾酮产生或到达前列腺细胞的疗法，大多数前列腺癌细胞依靠睾酮才能生长， 激素治疗可使前列腺癌细胞缩小或生长缓慢，是晚期前列腺癌的标准一线治疗方法。 1. 促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂：以亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林为代表。在 注射后的头7-10天，药物可促使身体分泌额外的睾酮，可能会导致癌细胞增殖，称为 “肿瘤爆发症”，为了防止这种情况，可服用短期抗雄激素片剂如比卡鲁胺。 2. 促黄体激素释放激素（LHRH）拮抗剂：以地加瑞克为代表，每月皮下注射一次，一般 不需要服用抗雄激素片剂，不会引起肿瘤爆发。 3. 雄激素合成抑制剂（CYP17抑制）：以醋酸阿比特龙为代表，醋酸阿比特龙是阿比特龙 的前体药物，可抑制细胞色素p-450c17（雄激素生物合成中的关键酶）。 4. 雄激素受体（AR）拮抗剂：阻断睾酮对前列腺癌细胞发挥作用，第一代AR拮抗剂有醋 酸环丙孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺；第二代AR拮抗剂有恩扎鲁胺、阿帕他胺、 达罗他胺、瑞维鲁胺。
mHSPC：“ADT+NHT+/-多西他赛”二联或三联疗法
mHSPC依据转移状态可划分为低瘤和高瘤负荷，三联疗法对高瘤负荷mHSPC疗效或更为显著。三联疗法相关研究中，阿比特龙PEACE-1研究显示， ADT联合阿比特龙及多西他赛在改善总生存方面对于高瘤负荷患者更加显著，对于低瘤负荷患者无显著获益；恩扎鲁胺ENZAMET研究表明在早期 联合多西他赛治疗的亚组中，恩扎鲁胺+ADT相比单纯ADT未显著增加mHSPC患者的生存获益（HR=0.82），高瘤人群及低瘤人群中OS获益均不显 著；达罗他胺ARASENS研究表明三联治疗组显著降低死亡风险（HR=0.68），高低瘤亚组数据尚未披露。
nmCRPC：二代AR拮抗剂延缓疾病进展
非转移性去势抵抗前列腺癌治疗首要目标是延缓疾病进展。nmCPRC是指没有临床上可检测到的表明癌症扩散到身体其他部位（转移）的证 据，并且前列腺特异性抗原PSA水平升高。PSA值持续升高达到2ng/ml是一个重要的临界点。在临床中重视nmCRPC阶段的管理治疗，反之 患者进入转移去势抵抗阶段，治疗难度大且预后相对较差。目前临床nmCRPC治疗Ⅰ级推荐为二代AR拮抗剂（恩扎鲁胺、阿帕他胺和达罗他 胺），从临床数据来看，ADT联合二代AR拮抗剂可显著延长nmCRPC无转移生存期（MFS），延缓nmCRPC进展至mCRPC状态。
mCRPC：新型疗法不断探索，旨在延长患者OS
mCRPC现有疗法包括化疗、内分泌疗法和骨靶向治疗，新型疗法如PARP抑制剂、放射性核药等进一步延长患者生存获益。对于转移性去势抵抗 性前列腺癌mCRPC而言，癌细胞已经扩散至前列腺之外，此外对手术去势或药物去势产生抵抗，大多mCRPC患者有骨转移的放射性证据，生存预 后较差。目前mCRPC治疗方法包括化疗、内分泌疗法和骨靶向疗法：化疗药物常用多西他塞和卡巴他赛，但接受化疗治疗的患者总体反应率较 低（约10%左右），疗效有限；内分泌疗法如阿比特龙已显示出显著的临床获益；骨靶向疗法如双膦酸盐和地诺单抗可缓解骨转移的症状。新 型疗法的进展进一步改善mCRPC的预后：PARP抑制剂单药或联合内分泌疗法延长患者无进展生存期，尤其在BRCA突变患者中获益更为显著； PSMA靶向放射性疗法显示出对PSMA阳性mCRPC患者的OS改善等。
全球前列腺癌市场规模
全球人口老龄化促进了前列腺癌市场规模的增长。前列腺癌的发病率随着年龄的增长而增长，随着预期寿命的增加，前列腺癌诊断和治疗的可 能性也将随之增加，此外早期检测、精确诊断和个性化治疗策略等有望改善前列腺癌患者整体治疗效果。2023年全球前列腺癌市场规模约 129.8亿美元，预计2032年将达275亿美元。
全球前列腺癌主要用药以恩扎鲁胺为代表的第二代AR拮抗剂为主：新型内分泌疗法药物销售规模逐年增长，2023年恩扎鲁胺/阿帕他胺/达罗他 胺全球销售额分别为57.23/23.87/9.3亿美元，RDC疗法Pluvicto放量显著，2023年全球销售额达9.8亿美元。
国内前列腺癌市场规模
国内前列腺癌市场销售仍以GnRH为主，第二代AR拮抗剂应用处于放量早期。2022年我国前列腺癌治疗药物市场规模为81亿元，2018年-2022年 复合增长率为11%。2022年我国前列腺癌治疗药物中亮丙瑞林市占率最高（31.3%），其次为戈舍瑞林（27.7%）。第二代AR拮抗剂恩扎鲁胺 2019年在国内获批上市，2020年纳入医保，2021年实现院内销售额超亿元，2022年增至2.7亿元，在国内市场仍处于萌芽阶段，具有广阔的发 展前景。
一代雄激素拮抗剂研发历程
第一代雄激素拮抗剂（醋酸环丙孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺）：甾体类抗雄激素醋酸环丙孕酮治疗不良反应大且存在脱靶现象；非甾 体类抗雄激素药物氟他胺和尼鲁米特对雄激素受体的结合作用只有中等强度，低于睾酮和二氢睾酮近百倍，治疗剂量较大不良反应明显；比卡 鲁胺基于氟他胺的代谢活性产物，进行结构优化，提高对雄激素受体的选择性，且降低对中枢垂体系统的作用。 1. 醋酸环丙孕酮：甾体类抗雄激素治疗，有孕激素和促性腺激素等不良反应，且相似的甾体结构会导致脱靶效应。 2. 氟他胺：全球首个上市的治疗前列腺癌的非甾体类药物，其发现具有偶然性，起初先灵药厂为研制抗菌药物而合成了硝基氟代苯胺类化 合物，意外的发现了抗雄激素的作用。氟他胺是前药，本身没有抗雄激素作用，在体内代谢，生成活性形式羟基氟他胺，呈现对雄激素 受体的拮抗作用。 3. 尼鲁米特：Russel药厂研制的尼鲁米特是第二个非甾体类雄激素拮抗剂，1989年上市，化学结构与氟他胺相似，都有硝基氟代苯胺片段， 不同的是以乙内酰脲片段连接于苯环上。 4. 比卡鲁胺：以氟他胺的代谢活性产物为先导物进行结构优化，对AR的亲和力是氟他胺的4-5倍，成为第一代AR拮抗剂的主流，但持续暴 露于比卡鲁胺会导致AR配体结合域W741发生突变，将比卡鲁胺转化为激动剂，最终可能造成治疗失败。
AR创新疗法：氘代技术/小核酸疗法/Protac技术等临床在研
国内后续AR创新疗法在研旨在突破解决mCRPC耐药性问题。多家企业采取不同的技术路线解决mCRPC耐药性问题，如氘代技术、反义核酸疗法、 Protac技术等。目前国内进度靠前的为海创药业氘恩扎鲁胺，其在国内开展的临床3期招募的受试者都接受过阿比特龙治疗，且治疗组（氘恩 扎鲁胺）和安慰剂组接受多西他赛治疗的比例分别为68.8% vs 68.1%，结果表明治疗组和对照组rPFS分别为5.55 vs 3.71个月，mOS分别为 14.98 vs 11.24个月。
PARP抑制剂联合NHT进一步精准治疗mCRPC，延长患者生存获益
多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase,PARP）抑制剂治疗前列腺癌的基本原理是基于癌症患者高频率基因突变，在DNA损 伤应答（DNA damage response，DDR）通路上发挥抑制作用，诱导肿瘤细胞凋亡。研究表明约27.9%的mCRPC患者具有包括BRCA1/2、ATM、 CDK12、CHEK2、PALB2等在内的胚系和/或体系同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）基因突变，HRR基因突变将导致DNA双 链修复能力受损，PARP抑制剂可通过合成致死效应诱导HRR基因突变的肿瘤细胞凋亡。目前应用于mCRPC的PARP抑制剂包括奥拉帕利、卢卡帕利 和他拉唑帕利。
PSMA靶点：前列腺癌明星诊断和治疗靶点，放射性疗法取得突破
PSMA是广泛表达于前列腺癌细胞表面的生物标志物，并高表达于mCRPC癌细胞表面。前列腺特异性膜抗原（Prostate Specific Membrane Antigen, PSMA），一种II型跨膜糖蛋白，在大多数前列腺癌细胞表面过表达，在正常组织中表达量很少。其表达量与前列腺癌格林森（Gleason） 分级相关，Gleason评分越高的前列腺癌PSMA表达量越高，这种组织器官表达特异性，PSMA成为前列腺癌可靠的分子标记物，是前列腺癌诊断和 治疗的理想靶点之一。目前布局靶向PSMA治疗前列腺癌的技术路径有放射性配体疗法（Radioligand Therapy，RLT）、PSMA ADC、PSMA CART、 PSMA单抗、PSMA双抗等，其中以RLT疗法居多。其中国内相关布局且进度靠前的有：远大医药177Lu-TLX591，全球临床3期，国内临床前；先通医 药177Lu-EB-PSMA-617临床1/2期；诺宇医药177Lu-NY108临床1/2期；晶核生物临床1/2期；蓝纳成生物旗下两个管线均处于临床1期中。
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