(一)创新转型成果显著，全球首创双抗 ADC 成功出海
公司是国内首批由仿制药向创新转型的企业之一，创新能力已获充分验证。公司从 1996 年 成立至今，主要经历了三个阶段：1）仿制药企业阶段（1996-2010 年）：取得了柴黄颗粒、黄芪颗 粒、奥硝唑胶囊等 100 多种产品的生产批文，形成了麻醉、肠外营养、抗感染、儿科、免疫养等 5 个主要领域的系列产品，建立了覆盖全国的营销体系；2）创新转型探索阶段（2010-2013 年）： 进行小分子创新药物和生物药的研发和技术积累；3）创新生物制药企业发展阶段（2014-至今）： 2014 年，公司在美国西雅图成立子公司 SystImmune，自主创建围绕抗肿瘤抗体药物和 ADC 药物 的研发平台和核心技术。2023 年 12 月，公司与 BMS 就自主研发的 FIC 产品 BL-B01D1（HER3 x EGFR ADC）达成独家许可与合作协议，潜在总交易额最高可达 84 亿美元。
公司核心管理团队具备丰富的研发管理经验。公司董事长、总经理朱义博士为复旦大学生物 系研究生以及四川大学管理学博士，目前兼任公司首席科学官。公司美国子公司 SystImmune 的首 席执行官 Jie D’Elia 博士，在 BMS 任职十多年，策划了超过 400 亿美元的战略合作及并购活动。 SystImmune 的首席医学官 Jonathan Cheng 博士，曾任 BMS 高级副总裁兼肿瘤发展主管、默沙东 肿瘤临床研究副总裁。SystImmune 首席执行官特别助理朱海博士，德克萨斯大学休斯顿健康科学 中心生物统计学博士，曾任 FDA 研究员。
百利天恒核心高管持股 77%。截止 2024 年 6 月 30 日，公司第一大股东为朱义博士，持股比 例为 74.34%；第二大股东为奥博资本，持股比例为 7.11%；第三大股东为张苏娅女士，持股比例 为 2.39%；第四大股东为广州德福投资，持股比例为 1.76%。
(二)传统业务和创新药 BD 贡献现金流，新药研发投入持续增加
公司收入主要来源化药制剂和中成药制剂产品的销售、以及创新药的商业拓展。公司拥有两大业务板块，分别为化药制剂与中成药制剂业务板块，以及创新生物药业务板块。2024 年之前， 化药制剂和中成药制剂产品的销售为公司主要收入来源，但是受到市场需求变化、国家及地方集 采影响，2019 年以来，产品销售规模下滑。2024 年上半年，创新药的商业拓展（Business development， BD）为公司贡献营收。 2024H1 公司收到 BMS 的 8 亿美金首付款，营收达到 55.5 亿元，实现扭亏为盈。2024 年上 半年，公司实现营业收入 55.5 亿元，较上年同期增加 1,685%，其中药品销售收入 2.2 亿元，创新 药的商业拓展收入 53.3 亿元。公司营业收入大幅增长主要是由于收到 BMS 基于 BL-B01D1 合作 协议的 8 亿美元的首付款。公司扣非归母净利润为 46.4 亿元，同比增长 49.8 亿元，实现扭亏为 盈。截至 2024 年 6 月 30 日，公司在手现金 59 亿元，包括货币资金为 43 亿元，交易性金融资产 16 亿元。
公司研发费用高速增长，研发人员数量显著提升。公司持续推进在研创新生物药和高端化学 药研发进程，加大研发人才的引入。2018 年以来，研发费用保持高度增长，2019-2023 年研发费 用的 CAGR 为 39%。2024H1 年研发费用为 5.45 亿元，同比增长 64%。截止到 2024 年 6 月 30 日， 公司研发人员有 879 人，占公司总人数的 39%。
(三)ADC+多抗两大核心技术平台，多款 FIC 产品进入临床
经过多年持续高额的研发投入，公司构建了全球领先的 ADC 药物研发平台（HIRE-ADC） 和多特异性抗体药物研发平台（GNC），形成了类型丰富、梯队化的产品和在研管线体系。 （1）HIRE-ADC 平台由公司自主研发，能够不断迭代 ADC 创新技术并开发创新药物组合。抗体。公司发展出了 SEBA(Specificity Enhancement Bispecific Antibody，特异性增强双抗) 抗体发现及工程化改造平台，能够发现和开发专有的单/双抗，也用于 ADC 候选药物。 有效载荷。公司已研发出 TOP-1 抑制剂有效载荷 Ed-04，以及新一代有效载荷。连接子和偶联技术。公司内部开发的可裂解连接子具有高稳定性，采取专有的位点特异 性偶联，开发产品具有卓越的肿瘤杀伤功效、最聚焦的聚集性、高偶联效率，并且提升 了分子和血浆的稳定性，能够稳定偶联 2、4、6、8、10 等不同数量药物分子。BL-M11D1 采用 DAR10 定点偶联，其余 ADC 采用的 DAR8 的定点偶联。
（2）GNC（Guidance Navigation & Control，制导、导航&控制）平台是公司自主研发的多 特异性抗体开发平台，用于开发具有对称/不对称结构的、可同时靶向多种不同抗原的多抗。
（3）截止目前，基于 ADC 药物平台，公司成功研发 7 款临床阶段的核心 ADC 药物，并已 在国内开展了多项临床研究。此外，BL-B01D1、BL-M07D1 和 SI-B001 已获得 FDA 的 IND 批准， 目前正在美国进行 1 期临床试验。基于 GNC 平台，成功研发包括 GNC-077 在内的已进入 IND 或 临床阶段的 4 个 GNC 创新多特异性抗体药物管线。
(一)ADC 领域市场前景广阔，下一代技术平台可期
ADC 是癌症靶向治疗的“生物导弹”，关键要素包括抗体、有效载荷、连接子和偶联方式。 抗体药物偶联物（Antibody Drug Conjugate，ADC）是一类通过连接子（Linker）将细胞毒性药物 （Cytotoxic Payload）连接到单抗（Antibody）的靶向药物，可高效靶向转运至目标肿瘤细胞中， 发挥抗肿瘤作用。ADC 药物通由四个关键要素组成：1）单克隆抗体，它与肿瘤细胞表面高表达 的抗原结合，从而确保对肿瘤细胞的特异性结合；2）细胞毒性有效载荷：载荷的活性和理化性质 直接影响 ADC 药物的抗肿瘤疗效，其作用机制是决定 ADC 性能的重要因素（诸如不良反应等）。 3）连接子：连接子将抗体和细胞毒性有效载荷链接上，并且确保有效载荷不会在血液中过早释放， 而是在肿瘤细胞内释放；4）将有效载荷与抗体连接在一起的偶联方法（Conjugation Methods）也 是 ADC 药物的关键因素。此外，ADC 开发也重点关注药物抗体（DAR），即通过连接子偶联到抗 体上的有效载荷数量。低 DAR 会降低 ADC 功效，而高 DAR 通常会导致 ADC 不稳定、全身效应 增加和半衰期缩短，并且会改变分子的药代动力学特性。
ADC 具有特异性靶向作用和高效抗肿瘤效果。ADC 药物的核心作用机制来自有效载荷：1） ADC 的抗体与癌细胞上特异性表达的抗原结合，形成 ADC-抗原复合物，复合物被内吞/被细胞内 化，之后会与溶酶体融合。细胞毒性有效载荷会在溶酶体中释放，通过靶向 DNA 或微管导致细胞 凋亡或死亡；2）当释放的有效载荷具有渗透性或跨膜性时，引起旁观者效应，从而增强 ADC 的 功效。旁观者效应还可改变肿瘤微环境，进一步增强 ADC 的杀伤作用。此外，ADC 抗体成分参 与 ADCC、ADCP 和 CDC 效应，并且能够特异性结合癌细胞的表位抗原，抑制抗原受体的下游信 号转导。 ADC 主要优势在于有望降低药物的 MED 并增加 MTD，拓宽治疗窗口。化疗是癌症的主要 治疗手段，但存在对癌细胞选择性有限、全身毒性和耐药等问题，导致治疗窗口狭窄，治疗效果 受限。提高癌症药物疗效的重要思路是，增强细胞毒性药物的效力以降低最小有效剂量（MED）， 或增加肿瘤选择性以提高最大耐受剂量（MTD）。肿瘤特异性抗体使 ADC 药物可以选择性递送细 胞毒性药物，能够精准将毒素递送至肿瘤细胞中，同时不伤害正常组织，增加药物的治疗窗口。
全球已上市 15 款 ADC 药物 2023 年收入超过百亿美元，预计 2033 年 ADC 领域市场规模达 到 1519 亿美元。自 2000 年首款 CD33 ADC（GO）上市以来，截至 2024 年 6 月，全球范围内已 批准 15 款 ADC 药物，其中 5 款用于血液瘤，10 款用于实体瘤。2023 年，15 款已上市 ADC 药物 市场规模超过百亿美元。其中，销售收入最高的是第一三共/AZ 的 Enhertu（HER2 ADC），2023 年 实现全球销售额 25.7 亿美元，同比增长 104.8%。根据灼识咨询, 2033 年全球 ADC 市场规模将达 到 1519 亿美元。
MNC 采取收购和 BD 方式获得海外 ADC 龙头企业的核心资产。日本 ADC 领军企业第一三 共拥有的 5 款核心产品，分别与阿斯利康、默沙东达成合作协议，单个产品的首付款均超过 10 亿 美元，潜在的总交易金额为 350 亿美元。欧美 ADC 龙头 Biotech 企业（Immunomedics，Seagen， Immunogen）等皆被大型制药公司收购，交易规模均为百亿美元。
2021 年以来，中国药企在 ADC 领域与 MNC 达成多项合作，交易规模日益扩大。2021 年， 荣昌生物的 HER ADC 维迪西妥单抗以 2 亿美金首付款，总金额 26 亿美金与 Seagen 达成战略合 作。2022 年，科伦博泰与默沙东先后达成三项交易，获得 2.57 亿美金首付款，总金额达到 118 亿美金。2023 年，康诺亚/乐普生物、翰森药业、恒瑞医药、百利天恒等多家中国创新药企与海外 MNC 达成合作。其中，2023 年 12 月，百利天恒与 BMS 就 BL-B01D1 达成的全球战略许可及合 作协议，总交易额高达 84 亿美元，是 ADC 领域历来交易总额最大的单一资产合作交易，也是首 款成功出海的双抗 ADC 新药。
ADC 药物自发展之初，经历了三代技术变革，通过抗体、有效载荷、连接子的改进，不断提 高药物的治疗窗口。 1） 第一代 ADC 使用鼠源单抗或人源化单抗，有效载荷活性较差，连接稳定性不足。第一代 ADC 以辉瑞 CD33 ADC（GO）为代表，采取 IgG4 同种型的人源化单抗，并通过酸不稳 定连接子与有效载荷卡奇霉素偶联。GO 的连接子会在体循环中缓慢水解，导致有效载荷 无法控制的释放和脱靶毒性。其次，卡奇霉素具有疏水性，容易引起抗体聚集，而且对癌 细胞的细胞毒性不足、缺乏肿瘤选择性。此外，GO 的偶联是基于赖氨酸和半胱氨酸残基 的随机偶联，产物 ADC 的 DAR 分布较为分散，难以控制。 2） 第二代 ADC 采用人源化单抗，改进有效载荷和连接子，提高了靶向性和连接稳定性。第二代 ADC 以 Seagen 的 CD30 ADC（BV）和罗氏的 HER2 ADC（T-DM1）为代表，采取 IgG1 同种型单抗。IgG1 抗体的优势在于体循环中总体稳定，消除半衰期为 14-21 天，且 可通过自然杀伤细胞和巨噬细胞等先天免疫细胞的强大参与，与 Fcγ 受体(FcγR) 的相互 作用。使用人源化单抗还有助于降低 ADC 的整体免疫原性，从而最大限度地降低超敏反 应和抗药物抗体 (ADA) 形成的风险。使用了微管蛋白抑制剂作为有效载荷，改进了连接 子实现更好的血浆稳定性和均匀的 DAR 分布，依然存在由于脱靶毒性导致治疗窗不足。 3） 第三代 ADC 为定点偶联，DAR 分布集中，增强疗效的同时降低不良反应。第三代 ADC 以 PV、EV、T-Dxd 等为代表：1）偶联方式，受益于位点特异性偶联技术的引入，能够 产生具有一致 DAR 的 ADC 药物，具有更少的脱靶毒性和更好的药代动力学效率。2）抗 体，第三代采用全人源化抗体代替嵌合抗体，以及开发抗原结合片段（Fab）取代完整单 抗。3）有效载荷，第三代 ADC 选择可靶向整个细胞周期的 DNA 损伤剂作为细胞毒性有 效载荷，包括拓扑异构酶 I 抑制剂和吡咯并苯二氮卓类（PBD）等。4）连接子，为了避 免免疫系统的干扰并提高血液循环中的保留时间，第三代 ADC 采用了更加亲水的连接子 调节，例如聚乙二醇化。
尽管 ADC 药物取得了一定成功，但是仍然面临多种挑战。1）少数经过验证的有效载荷以及 靶点，限制了适应症范围。批准的 ADC 有效载荷涵盖三种细胞毒性机制（微管抑制剂、DNA 交 联剂/烷化剂和拓扑异构酶 1 抑制剂），靶点通常选择肿瘤细胞上高表达的抗原，例如 HER2。2） 非特异性和不充分的有效载荷递送缩小了 ADC 的治疗窗口。批准的 ADC 通常包括可裂解的连接子，经半胱氨酸还原随机缀合至单克隆抗体载体。有效载荷过早释放、肿瘤渗透性差、药物与抗 体比率可变以及聚集是常见问题，并由此产生血液毒性、ILD 等安全性问题。已获批的在 ADC 药 物中，最常见的严重副作用（3 级及以上）是血液毒性，这与细胞毒性有效载荷过早释放到血液循 环中有关，而且 ADC 抗体部分诱导的免疫反应可能会造成继发性损伤，导致肾毒性。此外，ADC 治疗期间潜在的肺毒性作用（如 ILD）也引起关注，特别是 HER2 ADC。 新一代在研 ADC 药物可以分成两大类。1）第一类：具有新靶点和/或有效载荷 MOA，具有 FIC 潜力；2）第二类，基于已建立的靶点/有效载荷 MOA，通过新的连接子和偶联方式实现 BIC。 目前处于临床 3 期阶段的 ADC 药物，60%为第二类。
新一代 ADC 产品主要从五个方面，包括靶点、抗体、有效载荷、连接子和和偶联方式进行 创新，拓展适应症以及扩大药物的治疗窗口。 靶点：目前临床研究中最热门的三个靶点为 HER2、TROP2、Claudin 18.2，新靶点持续探索 与验证当中，除肿瘤细胞表达的抗原外（HER3、EGFR 等），利用肿瘤微环境或肿瘤干细胞 表达的抗原也已进入临床阶段（CD25、CD205、B7-H3、DLL3、PTK7 等）。 抗体：第一代采取 IgG4 同种型的人源化单抗，第二代采取采取 IgG1 同种型单抗，第三代采 用全人源化抗体代替嵌合抗体，新一代考虑：1）放弃传统的抗体结构，选择将有效载荷偶联 到分子量更小的多肽片段或单链可变区片段上，从而降低 ADC 的分子量，提高肿瘤组织的 渗透效率和有效载荷递送；2）增加抗原亲和力及克服肿瘤异质性而采用双抗 ADC。 有效载荷：第一代 ADC 有效载荷为传统化疗药物，如甲氨蝶呤、长春花碱和卡奇霉素，第二 代 ADC 使用微管蛋白抑制剂，第三代 ADC 选择可靶向整个细胞周期的 DNA 损伤剂，包括 拓扑异构酶 I 抑制剂和 PBD。新一代有效载荷包括拓扑异构酶 II 抑制剂，RNA 聚合酶抑制剂、Bcl-xL 抑制剂和免疫刺激剂（TLR 激动剂、STING 激动剂）、蛋白质降解剂等
连接子：连接子需要具有适当的化学稳定性，避免到达靶点前裂解而产生脱靶毒性；并能在 作用位点快速裂解或酶解，释放载荷毒素，同时需要适当的亲水性/亲脂性。ADC 开发中使用 两种类型的连接子，可裂解连接子和不可裂解连接子。不可裂解连接子优点在于血液循环中 更稳定，缺点是细胞的渗透性和活性较低，药物也不具有旁观者效应。目前优先使用可裂解 连接子。可裂解连接子风险在于有效载荷过早释放，从而导致系统毒性，以及较低的递送效 率。因此，在稳定性和功效之间取得平衡的连接子设计至关重要。目前聚焦在开发更稳定的 可裂解连接子，诸如 GGFG 四肽连接子、组织蛋白酶响应性三肽连接子、以及 β-葡萄糖醛 酸酶键、硫酸酯酶、磷酸酶等。
偶联技术：偶联方式可分为随机偶联和定点偶联。随机偶联主要采取赖氨酸偶联（Lys）和半 胱氨酸偶联（Cys）。赖氨酸偶联会导致不同数量（0-8）的小分子毒素附着在抗体上，产生异 质的 DAR 分布。半胱氨酸偶联可以生成具有更好均质性 DAR 的产物。但是，这两类偶联方 式由于赖氨酸和半胱氨酸残基的随机耦合，稳定性不足，会导致有效载荷过早释放，产生脱 靶毒性，也很难保证有效载荷连接到抗体上一致的位点以及产生同质 DAR。为了减少 ADC 的异质性，目前开发了位点特异性偶联策略，包括：1）天然抗体进行特异性修饰，诸如化学 法修饰氨基酸、二硫键桥连、糖基化修饰；2）工程化位点的特异性修饰，包括化学法引入工 程化氨基酸，酶法插入工程化氨基酸、引入非天然氨基酸等。
(二)BL-B01D1：开创性 EGFR x HER3 ADC，与 BMS 达成重磅交易
EGFR 为 HER 家族成员，可通过形成同源二聚体或异源二聚体发挥重要的生理调节作用。 受体酪氨酸激酶的表皮生长因子受体 (HER) 家族在调节细胞增殖、存活、分化和迁移中发挥重要 作用。该受体家族由四个受体成员组成，包括 EGFR（HER1 或 ERBB1）、HER2（ERBB2）、HER3 （ERBB3）和 HER4（ERBB4），彼此结构相似性，包括胞外的配体结合区、由单链构成的跨膜区 以及胞内的酪氨酸激酶区。在四个 HER 家族成员中，只有 EGFR 可以通过同源二聚化诱导肿瘤增 殖，而 HER2、HER3 或 HER4 的同源二聚化不具有致癌特性。正常情况下，EGFR 与配体结合后， 发生构象变化，与同源受体或 ErbB 家族的其他蛋白形成二聚体，然后对胞内结构域中存在的酪氨 酸残基进行磷酸化，招募不同类型的效应蛋白，启动内部信号传导途径。 活化的 EGFR 介导体内主要级联反应，刺激肿瘤的生长和进展，已在多种实体瘤中观察到 EGFR 过表达。EGFR 是许多正常上皮组织（如皮肤和毛囊）的组成性表达成分，活化的 EGFR 主 要通过以下级联反应刺激肿瘤的生长和进展，导致血管生成、侵袭和转移：1）MAPK/EPK 途径， 启动 DNA 复制，引起细胞增殖与分化；2）PI3K/AKT 途径，抑制细胞凋亡；3）活化下游 VEGF， 促进微血管网生成；4）EGFR-STAT3 途径，使 STAT3 在许多肿瘤中活化。研究表明，EGFR 在许 多实体瘤中过度表达，包括肺癌、头颈癌、乳腺癌等。EGFR 已成为肿瘤药物的重要研究靶点。
多款 EGFR 靶向药获批上市，但是始终不可避免耐药，导致疾病进展。目前已上市 EGFR 靶 向药主要分为两大类：作用于胞内域的小分子抑制剂，和作用于胞外域的抗体类药物。但是，EGFR 靶向药始终不可避免耐药，并导致患者疾病进展。小分子方面，EGFR-TKI已经成为EGFRm NSCLC 前线治疗的标准疗法，其耐药机制包括 on-target（EGFR-dependent，诸如 EGFR T790M 突变、 C797X 突变）、off-target（EGFR-independent，诸如 HER2 扩增、MET 扩增、HER3 表达上调）等。单抗方面，西妥昔单抗为头颈鳞癌的推荐疗法，其耐药机制包括 EGFR 配体 TGFα 过表达、获得 性耐药发展、SFK 活性增加、EGFR 或 HER2 与 HER3 的结合和激活等。
HER3 属于 HER 家族，主要通过与 HER2 和/或 EGFR 形成异源二聚体，激活致癌信号。人表皮生长因子受体 3 (HER3) 是一种酪氨酸激酶受体，属于 HER 家族成员。HER3 胞内激酶活性 比 EGFR 弱 1000 倍，自身无法形成同源二聚体，因此其激活依赖于与另一个受体酪氨酸激酶的异 二聚化。当 HER3 与神经调节蛋白（NRG）配体结合后，会优先与 HER2 和/或 EGFR 形成异二聚 体，从而介导下游信号通路，包括 PI3K-AKT、MAPK、JAK/STAT 和 SRC，调节细胞分裂、增殖、 分化以及血管生成和肿瘤进展等。HER3 在在多种实体瘤中过表达，包括乳腺癌（18%-43%）、 NSCLC（42%）等。此外，研究分析表明，HER3 高表达与较差总体生存率相关。 HER3 表达上调介导 EGFR 耐药在内多种癌症靶向治疗的耐药机制。1）HER2 过表达的乳 腺癌中，HER3 表达升高会导致对激素疗法（他莫昔芬）、HER2 靶向疗法（曲妥珠单抗）和化疗 （紫杉醇）产生耐药，HER3 和 EGFR 的过表达与 TNBC 更差的生产获益相关；2）EGFK-TKI 耐 药 NSCLC 中，经常观察到 HER3 上调。一方面，HER3 表达增加，与其他受体相互作用，触发 off target 机制，激活“旁路信号通路”，导致 EGFR-TKI 耐药。另一方面，有研究表明，在 on target （诸如 EGFR T790M 突变）耐药肿瘤中，由于 EGFR-TKI 抑制，导致 HER3 补偿性上调。3）HER3 配体 HRG 表达升高是结直肠癌患者对西妥昔单抗产生耐药性的可能机制。
HER3 单抗研发受挫，第一三共 HER3 ADC 有望成为首款上市的 HER3 靶向药。由于缺乏 激酶活性，HER3 靶向药最初主要通过抗体形式阻断，既往临床大多以失败告终，比如第一三共 的 HER3 单抗 Patritumab 用于 EGFRw NSCLC 的 3 期研究未达到 PFS 主要终点，2016 年终止临 床。之后研究表明，HER3 抗体阻断主要依赖于单一的 HER3/PI3K/AKT 通路，导致不完全的信号 阻断，因此抗肿瘤活性不足，ADC 药物 HER3-DXd（Patritumab Deruxtecan）有望解决这一限制。 HER3-Dxd 采取和 DS-8201 一致的毒素和连接子，2016 年进入临床 1 期，2023 年基于 2 期HERTHENA-Lung01 研究数据（ORR 29.5%，mPFS 5.5m，mOS 11.9m）向 FDA 递交单药用于 3L+ EGFRw NSCLC 的 BLA。2024 年 6 月获得 FDA 的 CRL，显示因第三方生产设施延迟上市，并未 发现 HER3-Dxd 有效性或安全性有关问题。 百利天恒同时布局 EGFR x HER3 靶点双抗和双抗 ADC 药物，均已进入临床 3 期。目前， HER3 靶向药主要采取 ADC 或双抗形式。从临床进度看，百利天恒的 HER3 靶向药处于全球领先 地位，公司已有两款产品进入 3 期临床阶段，分别为 BL-B01D1（EGFR x HER3 ADC）和 SI-B001 （EGFR x HER3 双抗）。
BL-B01D1 是全球首创 EGFR x HER3ADC，具有泛癌种治疗潜力，正在中美进行超过 20 项 临床试验。BL-B01D1 是全球首创的 EGFR x HER3 双抗 ADC 药物，也是唯一进入临床阶段的 EGFR x HER3 双抗 ADC。BL-B01D1 正在中国和美国进行超过 20 项用于治疗多种肿瘤类型的临 床试验，包括 7 项 3 期临床，10 项 2 期临床和 6 个 1b 期临床试验。是临床阶段研究最多的 ADC 药物之一，具有成为泛肿瘤治疗基石药物的潜力。 BL-B01D1 的抗体靶向 EGFR 及 HER3，有效载荷为新型喜树碱毒素 Ed-04，DAR 为 8。BLB01D1 的抗体是基于公司 SEBA 平台研发的 EGFR x HER3 双抗，为对称的 2：2 抗体结构，具有 EGFR 及 HER3 两个结合位点, 能够同时靶向肿瘤细胞上的 EGFR × EGFR 同源二聚体及 EGFR × HER3 异源二聚体。通过按 DAR8 组织蛋白酶 B 可裂解连接子，双抗与 TOP-1 抑制剂 Ed-04 偶联。 与靶向肿瘤细胞结合后，BL-B01D1 被内化并转运至溶酶体。内化后，连接子被裂解以释放有效载荷，促使细胞凋亡。癌细胞通常会对针对单一抗原的疗法产生抗药性，而 BL-B01D1 则透过针对 两种不同的抗原来缓解这种问题。
公司与 BMS 达成全球战略许可及合作协议，共同开发及共同商业化 BL-B01D1。2023 年 12 月 11 日，公司与 BMS 达成了共同开发、共同商业化 BL-B01D1 的全球战略许可及合作协议。公 司将分担在美国的若干研发费用、利润及亏损，并将保留在中国内地的独家开发及商业化权利， 而 BMS 将拥有 BL-B01D1 在中国内地以外及美国的独家商业化及开发权利。这项交易总对价为 84 亿美元，包括 1）8 亿美元的首付款；2）5 亿美元的近期或有付款；3）达成开发、注册和销售 里程碑后，71 亿美元的额外付款。2024 年 3 月，公司已收到由 BMS 支付的 8 亿美元首付款。 与 BMS 合作，有助于加快 BL-B01D1 的全球开发及扩张。凭借 BMS 在中国境外已建立的临 床开发能力，此项合作可加速推进 BL-B01D1 针对多种癌症的全球临床开发计划。此次合作公司 能够获得 BMS 的大量商业资源支持，结合自身的协同能力，该战略合作将在全球范围内最大限度 地发挥 BL-B01D1 的临床及市场潜力。
(三)BL-01D1 在多癌种中展现显著疗效，NSCLC 效果尤佳
NSCLC 包括腺癌和鳞癌，前者发生 EGFR 基因突变的比例比较高，且存在明显的人种差异。 NSCLC 是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌分型中的 85%，中国新发 NSCLC 患者约 90 万，美 国新发 NSCLC 患者约 20 万。NSCLC 可以分为腺癌和鳞癌，占比分别约 60%和 40%。根据 2020 年日本的一项流行病学研究，肺腺癌中，白种人 EGFR 突变频率低于日本患者（14.6% vs. 51.1%）， 而 KRAS 突变率高于日本患者（32.9% vs. 9.3%）。肺鳞状癌中，EGFR 突变频率在日本人和白种 人患者中比例都很低，且看不出种族差异（3.4% vs 1.6%）。 EGFRm NSCLC 患者 TKI 耐药存在未满足需求。NSCLC 存在 EGFR、ALK、ROS 等多种类 型突变，其中 EGFR 突变占比最高。针对 EGFRm NSCLC 患者，一线首选方案为三代 EGFR-TKI 奥希替尼（mPFS 18.9m，mOS 38.6 个月），奥希替尼耐药后，NCCN 2024 推荐首选方案为埃万妥 单抗联合化疗（mPFS 6.3m，HR=0.48），CSCO 2024 推荐疗法包括含铂双化疗±贝伐珠单抗、信 迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗（mPFS 7.2m，HR=0.51），AK112（PD-1/ VEGF 双抗）+化疗（mPFS 7.2m，HR=0.46）。
BL-B01D1 用于 3L EGFRm NSCLC 的早期临床具有高响应率（ORR 67.5%）。BL-B01D1 进 行了一项用于标准失败 NSCLC 患者的 1 期研究，入组患者接受剂量为 2.5、3.0 和 3.5mg/kg（D1 D8 Q3W）或 4.5、5.0、6.0 mg/kg（D1 Q3W）。截止 2023 年 8 月，40 例可评估 EGFRm NSCLC 患 者，中位治疗线数为 3，接受至少一剂 BL-B01D1 单药治疗后，ORR 为 67.5%，DCR 为 87.5%， DOR 为 8.5 个月，mPFS 为 5.6 个月。
基因驱动阴性 NSCLC 患者的后线治疗选择有限。基因突变阴性 NSCLC 一线疗法以 PD-(L)1 单抗±化疗为主，1）PD-L1≥50%患者推荐帕博利珠单抗单药治疗（mPFS 10.3m，mOS 30m）， 2）PD-L1≥1%-49%患者推荐帕博利珠单抗联合化疗，其中鳞癌推荐帕博利珠单抗+培美曲塞+铂 类化疗（mPFS 9m，mOS 22m），非鳞癌推荐帕博利珠单抗+紫杉醇+铂类化疗（mPFS 6.4m，mOS 15.9m）。然而 PD-(L)1 治疗后疾病进展的患者缺乏有效治疗手段，目前主要使用多西他赛单药 （ORR 7.1%-24%，mOS 7m）等，存在巨大的未满足需求。
BL-B01D1 用于 3L EGFRw NSCLC 展示出积极的临床获益信号（mPFS 5.4m）。公司进行了 一项 BL-B01D1 用于标准失败 NSCLC 患者的 1 期研究，截止 2023 年 8 月，62 例可评估 EGFRw NSCLC 患者，中位治疗线数为 3，接受至少一剂 BL-B01D1 单药治疗后，ORR 为 40.3%，DCR 为 87.1%，mPFS 为 5.4 个月。
BL-B01D1 用于 3L 广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的早期研究中 ORR 为 23.1%，mPFS 为5.5 个月。ES-SCLC 目前一线 SOC 为 PD-(L)1 联合化疗，耐药后主要采取化疗，目前创新疗法仅 Amgen 的 CD3/DLL3 双抗 Tarlatamab 基于 2 期单臂临床于今年 5 月获 FDA 加速批准（ORR 23.4%, mPFS 3.7m，mOS 13.2m）。在一项 BL-B01D1 用药用 3L ES-SCLC 的 1 期临床中，13 例可评估患 者，中位治疗线数为 2，接受至少一剂 BL-B01D1 单药治疗后，ORR 为 23.1%，DCR 为 84.6%， mPFS 为 5.5 个月。
BL-B01D1 用于末线鼻咽癌（NPC）早期数据良好。中国每年新发 NPC 患者约 5-6 万，NPC 的早期治疗手段为 PD-1 联合化疗，后线采取 PD-1 单药或化疗治疗。在一项 1 期临床中，BLB01D1 用于末线 NPC 显示出良好的治疗效果，ORR 为 59.5%，DCR 为 100%，PFS 为 6.8 个月。
HER2 阴性乳腺癌（HER2- BC）患者后线治疗选择有限。1）HR+/HER2-BC，占乳腺癌的 60- 70%，ET+CDK4/6i 是一线治疗首选方案，然后是其他靶向药物（SERD、AKTi 等）联合 ET。当 靶向联合 ET 无药可用时，选择使用化疗和 ADC。如果疾病快速进展和/或伴有内脏危象，可以考 虑将化疗作为一线治疗，ET 联合靶向治疗作为维持治疗。2）TNBC，占乳腺癌的 15%-20%，5 年 生存率不足 15%，显著低于乳腺癌患者整体 5 年生存率（31%）。TNBC 二线及后线治疗中，吉利 德的戈沙妥珠单抗为推荐疗法（ORR 35%，mPFS 5.6m，mOS 12.1m），T-DXd 作为 HER2 低表达 患者的可选方案。
BL-B01D1 用于 HER2- BC 后线治疗的早期研究数据积极。2023 年 SABCS 会议公司公布了 BL-B01D1 治疗乳腺癌的 Ph1/2 期研究（NCT05470348）积极结果。截至 2023 年 10 月 27 日，1） 35 例 TNBC 患者，中位治疗线数 3，ORR 为 31.4%，DCR 为 91.4%；2）38 例 HR+/HER2-乳腺癌患者，中位治疗线数 4，ORR 为 44.7%，DCR 为 94.7%；3）23 例 HER2+乳腺癌患者，中位治疗 线数 4，ORR 为 39.1%，DCR 为 87.0%。安全性方面，最常见的 3 级及以上 TRAEs 为白细胞减少 （32%）、贫血（29%）、中性粒细胞减少（44%）等，没有 ILD 的事件发生。
(四)国内 7 项 3 期高效推进，海外 3 期计划明年启动
BL-B01D1 正在国内同时推进 7 项三期临床。目前，公司已经启动 BL-B01D1 在国内的 7 项 3 期临床，包括 2L EGFRw NSCLC、2L EGFRm NSCLC、3L SCLC，2L+ NPC、2L ESCC、2L HR+/HER2-BC、2L+ TNBC。 BL-01D1 海外 1 期预计 2025 年首次读出数据，入组多癌种患者。公司正在海外（美国为主） 进行 BL-01D1 用于实体瘤患者的 1 期研究，入组以下瘤种患者：NSCLC、SCLC、乳腺癌、食管 癌、鼻咽癌。这项研究有两个不同的给药方案（队列 A 和队列 B）和三个部分（剂量递增、剂量 发现和剂量扩展）。A 组将在连续 21 天治疗周期的第 1 天和第 8 天给药，B 组将在连续 21 天治疗 周期的第一天给药。该研究于 2023 年 8 月首例患者入组，计划招募 260 例患者。主要终点为耐受 性和安全性等。根据 BMS 公告，该临床的初步数据有望于 2025 年读出。
(一)BL-M07D1：头对头 T-DM1 乳腺癌 3 期入组中
BL-M07D1（HER2 ADC）的临床前数据优于 T-Dxd，具有 BIC 潜力。BL-M07D1 是公司自 主研发的一款 HER2 ADC，将 HER2 抗体曲妥珠单抗与 TOP-1 抑制剂 Ed-04 通过可裂解连接子连 接而成，DAR 为 8。BL-M07D1 具有更佳的亲水性，同时不易聚集，在体内具有更高的安全性和 抗肿瘤活性。临床前研究表明，在不同肿瘤模型中，BL-M07D1 均优于第一三共的同靶点 HER2- ADC 药物 T-Dxd。
1 期临床显示，BL-M07D1 在 HER2+/low BC 患者中具有高响应率，安全性良好。BL-M07D1 正在进行一项单药用于≥2L HER2+/low BC 及其他实体瘤 1 期临床（NCT05461768），2022 年 8 月在中国启动。根据港股上市申请书，截止 2024 年 7 月，入组的 210 名患者中，有 98 名可评估 HER2 表达 BC 患者接受 4.4mg/kg D1 Q3W 的 BL-M07D1 治疗：1）45 名 HER2+ BC 患者，ORR 为 88.9%，DCR 为 100%；其中 16 名 HER2 ADC 经治 HER2+ BC 患者，ORR 为 93.8%，DCR 为 100%；2）53 名 HER2 low BC 患者，ORR 为 62.3%，DCR 为 94.3%。安全性方面，发生四例 ILD、 其中 1 例为 3 级 TRAE，未观察到与药物相关的死亡。 BL-M07D1 首个 3 期为 2L HER2+ BC（头对头 T-DM1），并计划推进 7 项新的 3 期临床。公 司已启动一项 2L HER2+ BC 的 3 期临床（NCT06316531），旨在评估 BL-M07D1 对比 T-DM1 对 于既往接受紫杉烷类药物和曲妥珠单抗治疗失败的HER2+BC 的疗效和安全性，主要终点为PFS， 2024 年 5 月首例患者入组，2026 年完成患者入组，招募 268 例患者。此外，公司计划推进 5 项BL-M07D1 作为单药疗法的 3 期临床：以及 2 项联合用药的 3 期临床，涉及乳腺癌、胃癌、NSCLC 以及 HER2+泛肿瘤。
T-Dxd 为 2L HER2+ BC 的 SOC（mPFS 29m，mOS 52.6m）。乳腺癌中国每年新发 36 万例， 晚期占比约 20-25%，其中 HER2+占比约 20%。晚期 HER2+ BC 经一线标准治疗后，约>75%患者 进展进入二线。以曲帕双靶为基础的治疗为 HER2+ BC 一线标准治疗（mPFS 18.7m，mOS 56.5m）， T-Dxd 基于 Breast-Desinty03 研究获批用于二线治疗，并已成为标准疗法。BD-03 研究显示，T-Dxd 的 mPFS 为 28.8m（HR=0.33），ORR 为 79%，2024 ASCO 更新的 mPFS 为 29 个月（HR=0.30）， mOS 为 52.6 个月（HR=0.73）。 国内有 3 款 HER2 ADC 进行 2L HER2+ BC（H2H T-DM1）的 3 期临床。罗氏的 T-DM1 和 第一三共的 T-Dxd 均已经在国内获批用于 HER2+乳腺癌，首款上市的国产 HEE2 ADC 为荣昌生 物的维迪西妥单抗，获批适应症为胃癌和尿路上皮癌。科伦博泰的 A166 用于 3L HER2+ BC 的 NDA 与 2023 年 5 月获 NMPA 受理，预计今年获批上市。此外，多款产品处于后期阶段，其中， 百利天恒、复星医药、科伦博泰启动了头对头 T-DM1 用于 2L HER2+ BC 3 期临床。
(二)BL-M11D1：治疗窗口更宽的 CD33 ADC
r/r AML 患者预后极差，5 年生存率约 10％。急性髓系白血病（AML）是一组造血组织来源的恶性克隆性疾病，异质性强，其特征为不受控制的异常原始细胞克隆增殖以及正常血细胞的生 成及分化障碍。我国每年新诊断的 AML 患者超过 4 万人。美国每年新诊断 AML 患者约 2 万人。 标准诱导化疗及中大剂量阿糖胞苷为主的巩固化疗或异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplant, allo-HSCT）是目前一线治疗 AML 的标准方案，然而 10%-40%新 诊断 AML 患者在前线治疗后无法达到 CR，即使初始治疗达到 CR 仍有约 50%患者复发。因此估 计中国和美国每年新发 r/r AML 患者分别约 2 万/1 万例。 r/r AML 现有治疗手段严重不足，CD33 阳性患者推荐使用 ADC。根据 NCCN 2024 指南， 对于符合条件的复发难治性 AML 患者，治疗选择主要包括靶向治疗或化疗后序贯 allo-HSCT。其 中，CD33 阳性患者推荐使用 CD33 ADC 药物吉妥珠单抗（gemtuzumab ozogamicin，GO）。这些 治疗选择给患者的生存获益非常有限，5 年生存率低于 30%。
CD33 特异性表达于髓系白血病细胞表面，是治疗 AML 的理想靶点。CD33 分子是一种跨膜 糖蛋白，在正常和恶性髓系细胞上表达，在造血系统外以及多能造血干细胞（Hematopoietic stem cells, HSC）等不表达。CD33 在 AML 的白血病细胞、骨髓增生异常综合征（MDS）的白血病细 胞以及骨髓源性抑制细胞（MDSCs）上表达丰富，85-90%的成人和儿童 AML 患者呈 CD33 阳性。 此外，CD33 具有内化特性，适合采取 ADC 药物形式。 辉瑞的 ADC 药物 GO 是全球唯一上市的 CD33 靶向药。针对 CD33 靶点，ADC、单抗、双 抗等都有相关产品进行开发，目前前仅辉瑞的 CD33 ADC（GO）获批上市。GO 是人源化抗 CD3 单抗与 DNA 嵌入剂卡奇霉素形成的 ADC 药物。当接受 GO 治疗时，它能够识别髓系白血病细胞 表面高表达的 CD33 抗原并与之结合，形成抗原-抗体复合物介导细胞的内吞作用，在细胞内卡奇霉素从偶联物上水解游离，进入细胞核，导致双链 DNA 断裂、肿瘤细胞凋亡。 辉瑞 GO 重新上市后依然保留黑框警告。GO 最初于 2000 年 5 月以高剂量（9 mg/m 2）获 FDA 加速获批用于 60 岁以上 CD33+ r/r AML 患者的单药治疗（ORR 30%；CR 16%），并且临床中显示 出骨髓抑制和输注相关反应等安全问题。上市后，GO 又被 FDA 增加了致死性肝毒性和静脉闭塞 性疾病（VOD）作为黑框警告，并于 2010 年因安全性问题主动撤出美国市场。在调整剂量并开展 大量临床试验后，该药的获益-风险比最终得到认可，2017 年 9 月再次获批上市：1）3mg/m2 GO 联合化疗用于 1L CD33+ AML 成人患者；2）3mg/m2 GO 单药治疗 r/r CD30+ AML 的成人和>2 岁 儿童患者（ORR 16%，mRFS 11.6m）。但是，GO 的黑框警告始终存在。
BL-M11D1 是具有更宽治疗窗口的 CD33 ADC。 BL-M11D1 的抗体成分是吉妥珠单抗，具有 可介导 ADCC 的野生型 Fc，抗体成分通过一种组织蛋白酶 B 可裂解连接子连接至 TOP-1 抑制剂 Ed-04，DAR 为 10。与辉瑞的 GO 相比，BL-M11D1 具有更好的耐受性和更宽的治疗窗口，至今 没有出现肝毒性，以及阻塞症候群的报告。 BL-M11D1 于早期临床试验显示出可控的安全性及抗肿瘤活性。公司目前正在中国对 r/rAML 患者进行 BL-M11D1 的 1 期临床，2023 年 8 月首例患者入组，预计 2025 年 8 月完成患者招募。 根据公司的港股上市申请书，BL-M1101 已完成评估 8 个剂量当中的前 4 个剂量水平，现正按第 五个剂量水平给药，前四个剂量未观察到 DLT 且从第三个剂量水平开始已观察到 CR。
(一)免疫细胞衔接器是双抗主流路线，公司在研管线高度差异化
双特异性抗体（bsAb）可以同时结合两个不同的表位或抗原，从而实现具有协同效应的多种 机制功能。双特异性抗体（bispecific antibody，bsAb）为可同时特异性结合 2 个抗原或抗原表位 的抗体分子，通过效应位点和靶点位点发挥其功能特性。效应位点起到连接募集效应细胞、药物 分子或病毒的作用；靶点位点可以靶向到分子或细胞等。bsAb 在体内可以通过不同作用机制，以 组合或专性方式发挥作用，能够介导超越天然单抗的治疗效果，例如通过向癌细胞招募免疫效应 细胞或用单个分子靶向不同的信号传导途径。 按照结构分类，双抗通常可分为 IgG 类（含 Fc 区）和非 IgG 类（不含 Fc 区）。经典单克隆 抗体的基本框架由一对通过链间二硫键和非共价键连接的相同重链和轻链组成。从功能上讲，该 抗体包含一个尾部（Fc 区）和两个与相同表位结合的抗原结合位点（Fab 区）。根据是否存在 Fc 区，双特异性抗体可分为两类：包含 Fc 区的 IgG 样亚型，以及缺乏 Fc 区的非 IgG 样或基于片 段的亚型。IgG 类具有更高的分子量，半衰期较长，具有或者不具有 Fc 功能（诸如 ADCC 和/或 ADCP 杀死靶细胞的能力）。缺乏 Fc 区的双抗，仅含有通过连接子相互连接的重链和轻链的可变 区，它们分子量通常更小，组织渗透率高，免疫原性低，但半衰期较短，需要更频繁地给药。
按照作用机制分类，癌症治疗的双抗可以分成四大类：1）T 细胞接合器（T cell engagers， TCE）通过将 T 细胞与肿瘤细胞桥联而发挥作用。具体来说，双抗分子的一条臂与肿瘤细胞表面 抗原（TAA）结合，另一条臂连接Ｔ细胞受体复合物（TCR）中的 CD3 亚基。通过 TCE 将 TAA 与 TCR 相关信号通路连接，可刺激 T 细胞释放穿孔素和颗粒酶，进行肿瘤细胞的杀伤。突触的形 成还导致 TCR 交联和Ｔ细胞活化，导致促炎症细胞因子释放和Ｔ细胞增殖诱导。2）双免疫检查 点/免疫调节剂（CPIs/immunomodulation）等，同时靶向两个检查点，有助于增强单抗的疗效并 降低耐药的可能性，或提供互补的免疫刺激信号；3）双信号抑制（Signalling inhibitor），可以干 扰受体二聚化或络合，或通过阻断受体的配体结合位点来抑制受体激活，包括同时抑制 EGFR、 HER2、HER3 等受体，减少肿瘤旁通路激活导致的耐药；也可同时结合同一受体的 2 个表位；4） 其他，包括 NKCE（双特异性自然杀伤细胞接合剂）、 ICE（先天免疫细胞接合剂）、双抗 ADC 等。
已获批双抗以 TCE 为主，在研管线中约 10%为双信号抑制。截至目前，全球已有 17 款双特 异性抗体获批上市，其中 14 款用于癌症治疗。这 14 款产品中，有 11 种可归类为 TCE。在研管线 方面，根据 2024 年 3 月发表在 Nature 的一篇论文分析，目前 300 多项临床试验涉及的 200 多种 不同双特异性分子中，75%用于实体瘤，25%用于血液瘤。根据作用机制分析，用于治疗实体瘤的 双抗以双 CPI（45.1%）为主，其次是 TCE（32.9%）和和双信号抑制（10%）；用于治疗血液瘤的 双抗以 TCE 为（75%），其次是 ICEs、双重 CPIs 和 NKCEs。
(二)SI-B001：EGFR x HER3 双抗，联合化疗用于 NSCLC 进入 3 期
SI-B001 是靶向 EGFR 和 HER3 的双抗，具有 Fc 区。SI-B001 建立在一个四价平台上，该平 台有两个不同的结合域，分别与 EGFR 及 HER3 结合。1）SI-B001 的空间构型通过优化两个结合 位点之间的距离和角度，确保它只有在成功与 EGFR 结合后才能与 HER3 结合。2）SI-B001 通过 微调抗体的结合亲和力，使其优先与 EGFR 及 HER3 同时过度表达的细胞（通常是癌细胞）结合， 从而最大限度地减少与正常组织中 HER3 的相互作用。3）SI-B001 有一个 Fc 区，可以与免疫细胞 和其他蛋白质相互作用。
SI-B001 联合化疗用于 EGFR/ALKw NSCLC 的 2 期临床，Non-AGA 亚组 ORR 为 47.4%，mPFS 为 7.2 个月。公司进行了一项 SI-B001 联合化疗治疗 EGFR/ALKw NSCLC 的 2 期临床，截 至 2023 年 4 月 17 日，52 名可评估患者，最常见的 3 级及以上 TRAE 是中性粒细胞减少症（15%）、 骨髓抑制（13%）和白细胞减少症（9%），未观察到与药物相关的死亡案例。亚组分析显示，在 SIB001 联合多西他赛二线治疗经 PD-（L）1 加铂类化疗失败后的队列中，23 名 16+9mg/kg QW 治 疗患者，ORR 为 43.5%，DCR 为 69.6%；其中 19 名 Non-AGA NSCLC 患者，ORR 为 47.4%， DCR 为 73.7%，mPFS 为 7.2 个月。
SI-B001 联合多西他赛用于 2L 无驱动基因突变（Non-AGA）NSCLC 进入 3 期临床。目前， 公司在中国进行 SI-B001 的九个临床试验，涉及 NSCLC、CRC、ESCC、HNSCC 等。其中，SIB001 联合多西他赛对比多西他赛用于 PD-（L）1 联合铂类化疗一线治疗失败的 No AGA NSCLC 适应症，进入 3 期阶段。该研究的主要终点为 OS 和 PFS，OS 的获益，2023 年 7 月首例患者入 组，2026 年 7 月完成患者招募，计划招募 584 名患者。
(三)多特异性抗体研发处于早期探索阶段
三特异性抗体可靶向 CD3、TAA、共刺激分子，促进 T 细胞的有效激活。完全激活 T 细胞 至少需要两个信号，第一个信号由 T 细胞受体（TCR）和抗原呈递细胞 (APC) 通过组织相容性复 合物 (MHC) 呈递的肽连接，可利用链接 CD3 和 TAA 的 TCE 技术手段实现。第二个信号需要 T 细胞表面表达的共刺激分子（如 CD28、41-BB 等）与 APC 表达的配体结合，从而实现有效免疫 反应所需的持续 T 细胞激活、增殖和分化。赛诺菲的 SAR442257（CD38 × CD3 × CD28）设计思 路，即 CD3 和 CD28 的结合提供了有效的 T 细胞刺激，而抗 CD38 结构域将 T 细胞引导至骨髓瘤 细胞以及某些淋巴瘤和白血病细胞。此外，4-1BB（CD137）也是 T 细胞反应中关键共刺激分子， 在 T 细胞上表达并支持增殖、存活和效应功能。4-1BB 信号还可以激活 NK 细胞和树突状细胞， 从而间接促进细胞毒性 T 细胞功能。全身施用的 4-1BB 单抗进行 T 细胞共刺激通常伴随显著毒 性，尤其是肝毒性。目前 4-1BB 激动药物被设计至少有一个额外的结合位点，以引导 T 细胞到达 肿瘤或 TME。
四特异性抗体可同时靶向 CD3、TAA、共刺激分子、免疫抑制分子，进一步提高抗肿瘤效果。 TCR/CD3 触发需要共刺激信号才能实现最佳的 T 细胞活化和增殖，与此同时，活化的 T 细胞会 表达免疫检查点受体，以调节免疫反应的持续时间和幅度。多特异性抗体在靶向共刺激信号同时， 通过阻断 T 细胞负调节因子（CTLA-4、PD-1 等），解除 T 细胞抑制，间接激活 T 细胞，有望进一 步提高抗肿瘤效果。但由于存在两个抗 CD3 结合结构域，具有一定的细胞因子风暴风险（CRS）， 以及非特异性激活。 全球多特异性抗体研发均处于早期探索阶段。赛诺菲的 SAR442257（CD38 × CD3 × CD28） 是全球处于第一梯度的三抗，其中，一项用于 r/r MM 和 r/r NHL 的 1 期临床已于 2024 年 3 月完 成患者入组。但是根据赛诺菲的公告，SAR442257 和另一款三抗 SAR443216（HER2/CD3/CD28） 也终止了开发。四特异性抗体方面，全球仅百利天恒的三款产品进入临床阶段。
(四)自建多抗平台，已有 3 款 FIC 分子进入临床阶段
基于多特体抗体开发平台 GNC，公司已开发 3 款进入临床和 1 款 IND 的 FIC 分子。GNC （Guidance Navigation & Control，制导、导航&控制）平台是公司独立开发的、具有完全自主知识 产权的多特异性抗体开发平台，用于开发具有对称/不对称结构的、可同时靶向多种不同抗原的多 特异性抗体。基于 GNC 平台，公司已开发 4 款进入临床阶段的四特异性 T 细胞衔接器，其中 GNC038（CD3 × 4-1BB × PD-L1 × CD19）及 GNC-035（CD3 ×4-1BB × PD-L1 × ROR1）进入 1b/2 期， 而 GNC-039（CD3 × 4-1BB × PD-L1× EGFRvIII）进入 1b 期，这是全球首批进入临床阶段的三种 四抗。此外，公司已于 2024 年 6 月就新的一款多抗 GNC-077 向中国药监局提交 IND。 GNC-038（CD3 × 4-1BB × PD-L1 × CD19）主要针对血液瘤。GNC-038 的四特异性使其能够 同时作用于四个不同的靶点，以调节对癌细胞的多种免疫反应：靶向 CD3 促进 T 细胞的活化，靶 向 4-1BB 增强 T 细胞的增殖和存活，靶向 PD-L1 能解除免疫抑制的束缚，靶向 CD19 针对 B 细 胞恶性肿瘤。截至目前，GNC-038 已开展了 1 个 Ia/Ib 期和 4 个 Ib/II 期临床研究，覆盖了急性淋 巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等血液系统肿瘤。 GNC-035（CD3 × 4-1BB × PD-L1 × ROR1）主要用于血液瘤和实体瘤。受体酪氨酸激酶样孤 儿受体 1（ROR1）在肿瘤生长、转移、耐药性及抑制细胞凋亡方面发挥作用，在各种实体瘤和淋 巴瘤中观察到高表达，GNC-035 靶向 ROR1 使其有望用于血液肿瘤及实体瘤领域。目前，GNC-035 就各种 ROR1+实体瘤及血液恶性肿瘤患者作为单一药物正在接受临床试验评估。
GNC-039（CD3 × 4-1BB × PD-L1 ×EGFRvIII）在脑胶质瘤中有明确的有效性信号。EGFRvIII 是癌症中最常见的 EGFR 突变体，在胶质母细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌及 NSCLC 等实体瘤中高度 表达，正常组织中不表达。GNC-039 靶向 EGFRvIII，不损伤正常细胞，减少脱靶效应，有望成为 治疗各种表达 EGFRvIII 的癌症的重要药物。目前正在中国开展 GNC-039 治疗实体瘤的 I 期临床 试验，2021 年 4 月启动，预计于 2024 年完成。已有脑胶质瘤的 Ia/Ib 期临床研究表明，GNC-039 在脑胶质瘤中有明确的有效性信号，且安全性良好。
(一)化药制剂和中成药制剂为主要收入来源之一
化药制剂和中成药制剂为公司主要收入来源之一。公司目前从销售超过 100 种规格的 29 种 获批药品中产生收入，其中包括化学药品（涵盖麻醉、肠外营养、抗感染及儿科领域等广泛治疗 领域）以及中成药产品。2023 年公司收入 5.62 亿元（同比-20%），化学制剂和中成药合计贡献 5.60 亿元，其中化药制剂收入 3.81 亿元（同比-29%），中成药收入 1.79 亿元（同比+8%）。2024 年上 半年，学制剂和中成药合计贡献 2.20 亿元。
(二)中成药制剂具有高市占率
公司化药制剂中主要收入来自麻醉类产品。公司化药制剂目前主要销售的产品有：1）麻醉类 包括静脉麻醉镇静药物“丙泊酚乳状注射液”、“丙泊酚中/长链脂肪乳注射液”，拟睡眠镇静药物“盐 酸右美托咪定注射液，在中国市场排名分别为第四、第八、第三，市占率分别为 12%、20%、1.2%； 2）肠外营养类包括“中/长链脂肪乳注射液”等；3）抗感染类以利巴韦林颗粒和奥硝唑胶囊为代表； 4）儿科类药品主要包括葡萄糖电解质泡腾片、消旋卡多曲颗粒。其中，麻醉类产品销售收入占比 最高，2023 年收入为 2.43 亿元，占总体化药制剂收入的 64%。 公司两款中成药具有高市占率。公司的中成药产品组合主要由两种产品组成，即黄芪颗粒及 柴黄颗粒。黄芪颗粒是改善整体健康及抵抗慢性疾病的重要产品，其已被列入 2023 年国家医保药 品目录。根据灼识咨询，中国有 17 种含黄芪的药物，有 56 种获批药品；以及 7 种含柴黄的药物， 有 35 种获批药品。公司黄芪颗粒于 2022 年在中国黄芪市场排名第二，市场份额约为 30%。柴黄 颗粒可单独使用或与西药联合使用，以治疗持续性高热、反复发热及长期低热，已被列入 2023 年 国家医保药品目录。根据灼识咨询，柴黄颗粒于 2022 年在中国被评为最热销的柴黄颗粒产品，市 场份额约为 92.4%。
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