2024年医药行业专题报告：乳腺癌，超长生存时代

乳腺癌发病率及死亡率高企，诊疗手段渐趋完善

新发和死亡居全球癌症前列

根据Global Cancer Observatory统计，2022年全球所有癌症新发病例1998万人，ASR（age-standardized rate，年龄 标准化发病率/每十万）为196.9，癌症死亡病例974万人，ASR为91.7；其中乳腺癌发病率位居所有癌症第二位，全球 新发230万人， ASR为46.8，死亡病例达67万人，ASR为12.7。 分地区来看，亚洲占比最高（新发：42.9%，死亡：47.3%），欧洲其次（新发：24.3%，死亡：21.7% ），北美新发 13.3%，位居第三；非洲死亡病例占比13.7%，位居第三。

根据Global Cancer Observatory统计，2022年中国所有癌症新发病例482万人，ASR（age-standardized rate，年龄 标准化发病率）为201.6，癌症死亡病例257万人，ASR为96.5；对女性而言，乳腺癌位居所有癌症第二位，年新发 35.7万人，ASR为33.0，死亡病例达7.5万人，ASR为6.1。  相比于美国乳腺癌在女性所有癌种中位列第一，乳腺癌在国内位列第二，国内发病率仍较高，因此乳腺癌诊疗市场仍 有较大发展空间。

诊疗技术渐趋成熟，死亡率有所下降

近年来乳腺癌的发病率有所上升，但是随着医疗技术的进步，五年生存期呈上升趋势，死亡率逐年下降。研究表明， 2019年美国的乳腺癌筛查和治疗与1975年的干预措施相比，乳腺癌死亡率减少了58%。模拟结果表明，I至III期乳腺 癌的治疗与大约47%的死亡率下降有关，而转移性乳腺癌的治疗与29%的死亡率下降有关，筛查则与25%的死亡率 下降有关。 根据美国SEER的统计，2014-2020年乳腺癌的5-Year Relative Survival为91.2%。根据诊断时的癌症分期，早期乳 腺癌（Localized）患者的5-Year Relative Survival为99.6%，局部晚期（Regional）患者86.7%，晚期（Distant）患 者则仅为31.9%。

中国乳腺癌早期诊断仍有较大提升空间

柳叶刀的一篇研究报告对中国12个省份的23家医院在2016年1月1日至2017年12月31日期间诊断的肺癌、胃癌、食 道癌、结直肠癌和女性乳腺癌的病例进行了分析，研究了不同癌种在各亚组下的晚期（III-IV期）癌症病例的总体患 病率。 研究共纳入52103名患者，其中乳腺癌9398人，诊断时未知分期共有631名患者，占比6.7%，已知分期患者中I期 2421人(25.8%), II期患者 4449人(47.3%)，III期患者 1481人(15.8%)，IV期患者 416人(4.4%)。国内患者晚期（IIIIV期）比例为20.2%，在研究的癌症中晚期患者占比最低。 采取和中国患者同样的标准，根据从SEER数据库中获取的2016年1月1日至2017年12月31日期间诊断出的符合条 件的美国首次原发性癌症进行分析，美国乳腺癌患者诊断时未知分期比例明显降低（3.5%），且已知分期患者中I 期患者比例较高（49.4%），高于中国的25.8%。

激素阳性乳腺癌占多数，三阴性预后极较差

乳腺癌的临床分子分型根据雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、 人表皮生长因子受体2（HER2）及增殖指数Ki-67的表达状态将乳腺癌分为Luminal(管腔)A型、Luminal(管腔)B型、 HER-2富集型以及三阴型（TNBC）。 管腔亚型的显著特征是 ER的表达。Luminal B 相较于 Luminal A 的区别在于增殖和/或细胞周期基因表达较高，PR 表 达较低 。编码细胞增殖的标记物 Ki-67 和增殖细胞核抗原的基因在Luminal B 中高表达，但在Luminal A 中相对表达 不高。在所有乳腺癌亚型中， Luminal A 预后最好， Luminal B相对差于Luminal A 。

HER2+划分随靶向疗法突破逐渐细致

HER2与其细胞外信号结合，启动介导细胞增殖、分化和存活的级联反应。评估HER2的状态有助于确认适合HER2 靶向治疗的患者群体以及预测预后，其检测须通过免疫组织化学(immunochistochemistry，IHC)或原位杂交(in situ hybridization, ISH)进行。HER2状态分为HER2+ [免疫组织化学（IHC）3+ 或 IHC 2+/原位杂交（ISH）+] 和 HER2− [IHC 0, IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH−]。 若经检测，超过10%的细胞出现完整胞膜强着色（3+）和/或原位杂交检测到HER2基因扩增（单拷贝HER2基因>6 或HER2/CEP17比值>2.0），则为HER2阳性。 此外，IHC 0，IHC 1+以及IHC 2+/ISH−的病例定义为HER2阴性，其中HER2 IHC1+以及IHC2+/ISH−患者占60-65%， 为传统意义上HER2-low人群。

早期主要通过手术治疗，配合辅助疗法降低复发风险

不同乳腺癌亚型的新辅助治疗方案

新辅助治疗是指在手术前进行全身药物治疗，使肿瘤体积缩小、分期降低，从而使不可手术的乳腺癌患者获得手术治 疗的机会，或是让原本不适合保乳手术的患者获得保乳机会。 对于需要术前新辅助治疗而又不适合化疗、暂时不适合手术或无须即刻手术，以及新辅助化疗不敏感或疗效欠佳的激 素依赖型患者，可考虑新辅助内分泌治疗。

新辅助治疗后辅助治疗的选择

新辅助治疗完成预先计划的治疗周期，术后根据新辅助治疗药物使用情况及术后是否达到病理学完全缓解（pCR）来决 定后续的辅助治疗。  pCR的定义有两种:①一般是指乳腺原发灶中找不到恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成分;②严格意义上pCR是指 乳腺原发灶和转移的区域淋巴结均无恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成分。

5年EFS和DFS数据更新，显著改善HER2 阳性早期乳腺癌

PEONY是一项亚太地区随机对照双盲III期试验，分别纳入219例(中位年龄48.4岁）和110例（中位年龄49.5岁）可手术切除 的HER2阳性早期乳腺癌患者，术前接受帕妥珠单抗+曲妥珠+化疗和安慰剂+曲妥珠+化疗治疗。主要终点是通过盲法独立中 心评估的总病理完全缓解率（tpCR)，次要终点为无事件生存期（EFS)，无病生存期（DFS）等。 2018年SABCS公布pCR，曲帕双靶组tpCR率相比曲妥珠单靶显著提高（39.3% vs 21.8% ， P=0.0014）；2024年Nature communication公布了5年期EFS和DFS数据，截止时间为2022年3月14日，中位随访时间为62.9月。5年EFS率，帕妥珠单 抗组为84.8%，安慰剂组为73.7%（HR：0.53 [0.32-0.89]）。5年DFS率，帕妥珠单抗组为86.0%，安慰剂组为75.0%（HR： 0.52 [0.30-0.88]）。研究表明在曲妥珠单抗的基础上加用帕妥珠单抗对HER2+早期乳腺癌新辅助治疗具有显著的积极作用。治疗相关不良反应中大于或等于3级的严重不良反应比例，在新辅助治疗阶段，帕妥珠单抗组为70.6%，安慰剂组为62.8%。 治疗过程中3种最常见大于或等于3级的严重不良反应是中性粒细胞减少症、白细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症。总体 安全性数据与帕妥珠单抗已知安全性一致，未发现新的安全信号。

晚期HER2+迎来突破，ADC靶向疗法效果显著

CLEOPATRA：8年OS数据持续保持惊艳结果

CLEOPATRA研究是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组808例HER2阳性晚期MBC患者，旨在比较曲妥珠单 抗联合化疗基础上，增加帕妥珠单抗是否能够进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，以及三药联合治疗的安全性。 在2019年ASCO大会上，CLEOPATRA研究公布了其8年随访结果，该研究中位随访99个月的结果，结果显示帕妥珠单抗 的获益持续存在。最终，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组的中位OS为57.1个月，对照组为40.8个月，提高了16.3个月 （HR=0.69，95%CI 0.58~0.82）。8年OS帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组可以达到37%，对照组仅为23%。PFS结果 最早在2011年SABCS上披露（数据截止点2011年5月13日），结果显示帕妥珠单抗组的中位PFS达到18.5个月，安慰剂组 为12.4个月，两组风险比为0.62; 95％CI 0.51~0.75; P <0.001）。

PHILA：HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗最长PFS

PHILA研究是一项随机、双盲、平行对照、多中心的Ⅲ期临床试验，旨在评估吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（PyHT）方案 对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的疗效和安全性。 590例随机分组患者中，297 例接受吡咯替尼、曲妥珠单抗和多西他赛治疗（吡咯替尼组），293例接受安慰剂、曲妥珠单抗和多西他赛治疗（安慰剂组）， 主要终点是研究者评估的无进展生存期。 研究结果于2022年ESMO大会首次亮相，研究者（INV）评估的中位PFS长达24.3个月，相比对照组的10.4个月，显著延长超 过一倍（HR=0.41，95%CI 0.32-0.53；P<0.0001），降低疾病进展和死亡风险59%。独立评审委员会（IRC）评估的中位 PFS，PyHT组长达33.0个月，而对照组仅为10.4个月（HR=0.35，95%CI 0.27-0.46）。 安全性上，吡咯替尼组 297 例患者中有 267 例 （90%） 报告了 3 级或更高级别的治疗相关不良事件，安慰剂组 293 例患者 中有 224 例 （76%） 报告了 3 级或更高级别的治疗相关不良事件。吡咯替尼组未发生治疗相关死亡，安慰剂组发生1例 （<1%;糖尿病高渗昏迷）治疗相关死亡。

晚期HR+以CDK4/6抑制剂为主，ADC等药物未来可期

CDK4/6i(瑞波西利)+AI(来曲唑)在1L HR+/HER2-的数据更具优势

MONALEESA-2是一项随机III期对照研究，旨在对比瑞波西利+来曲唑与来曲唑单药一线治疗绝经后晚期HR+/HER2-乳腺癌的 优劣性。研究共入组668例晚期HR+/HER2-绝经后乳腺癌患者（且复发或转移后尚未接受任何系统性治疗），按照1:1比例分成 两组：瑞波西利组（n=334）和安慰剂组（n=334），既往接受过新辅助/辅助内分泌治疗的患者占比52.4%和51.2%，其中接 受过他莫昔芬治疗的患者占比41.9%和43.4%；白种人占比80.5%和83.8%，亚洲人占比8.4%和6.9%；骨转移患者占比73.7% 和73.1%，内脏转移患者占比59.0%和58.7%。主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要研究终点为总生存期（OS）。 研究结果显示，在中位随访时间为26.4个月时，瑞波西利+来曲唑组相比安慰剂组显著改善了mPFS（25.3个月 vs 16.0个月； HR=0.568，95%CI：0.457−0.704），这一效果在所有亚组患者中均有观察到。中位随访6.6年的mOS为63.9个月 vs 51.4个月 （HR=0.76, p=0.008）。 在安全性方面，瑞波西利+来曲唑组最常见的3/4级不良反应为中性粒细胞减少（63.8% vs 1.2%）、肝胆毒性反应（14.4% vs 4.8%）和QT间期（心电图中两个活动的间期）延长（4.5% vs 2.1%）。此外，没有出现与间质性肺炎相关的4级不良反应或死 亡事件，总体而言安全可控。

CDK4/6i(哌柏西利)+氟维司群：从PFS到OS持续获益

PALOMA-3是哌柏西利+氟维司群对比安慰剂+氟维司群二线治疗 HR+/HER2-晚期乳腺癌的随机双盲III期研究。共入组 521例在内分泌治疗期间或之后病情进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，按 2：1随机分配接受哌柏西利+氟维司群组 （n=347）和安慰剂+氟维司群组（n=174）。患者按绝经状态、既往激素治疗的敏感性和内脏转移情况进行分层。主要终 点是无进展生存(PFS)，次要终点为总生存(OS)。 相对于氟维司群单药，哌柏西利联合治疗可以显著延长PFS，所有亚组均能获益。截至2020 年8月17日，中位随访73.3个 月，氟维司群+哌柏西利组mOS为34.8个月 vs 安慰剂组28.0个月(HR=0.81，95%CI: 0.65-0.99，P=0.0221)，氟维司群+ 哌柏西利治疗可降低死亡风险19.4%；6年OS率分别为 19.1%（95% CI：14.9–23.7）和12.9%（95% CI：8.0–19.1）。 氟维司群+哌柏西利组mPFS显著延长：9.5m vs 4.6m。 哌柏西利+氟维司群组的最常见治疗期间不良事件(TEAE)为中性粒细胞减少症和白细胞减少症，发生率分别为84.3%和 60.3%，3级事件发生率为57.7% vs 37.7%，4级事件为11.9% vs 0.9%。

报告节选：

编辑：火腿肠