（一）心衰：高发病、高死亡、不良预后的慢性疾病
心力衰竭（Heart Failure，HF）是由于多种原因导致的心脏结构和/或功能异常，使心脏 在静息或运动时难以有效地收缩和/或充盈，导致心输出量下降或心腔内压力增高，引起 相关症状（如呼吸困难、疲乏）和/或体征（如颈静脉压力升高、肺部啰音和外周水肿）。 心衰是多种心血管病的严重表现或中晚期阶段，是严重危及生命的临床综合征，具有高 发病率、高死亡、不良预后等特点。
2024 版中国心衰诊断和治疗指南根据左心室射血分数（LVEF）的不同和治疗后的变化， 将心衰分为射血分数降低的心衰（HFrEF）、射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）和射 血分数保留的心衰（HFpEF）三大类别。不同 LVEF 类别的心衰之间，患者临床特征、 危险因素、心脏重构形式和预后存在一定程度的差异，因此临床上需要将二者区分治疗1。 依据发病时间和速度可将心衰分为慢性心衰（CHF）和急性心衰（AHF），两者之间存在 相互转化关系，多数急性心衰患者经住院治疗后症状部分缓解，而转入慢性心衰，慢性 心衰患者常因各种诱因急性加重而需住院治疗。急性心衰其中 80-85%为慢性心衰的急性 加重或失代偿等，15-20%为首诊心衰，且急性心衰经治疗后一般会转为慢性心衰，故通 常意义上将慢性心衰直接称为心衰。
此外，根据临床表现症状，通常还采用纽约心功能协会（NYHA）心功能分级将心衰分 为 4 级或者美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）的心衰四阶段分类。
（二）心血管疾病的终点，病因复杂
心衰作为心血管疾病的终末期表现，主要发病机制之一为心肌病理性重构，心肌重构最 初可以对心功能产生部分代偿，但随着心肌重构的加剧，心功能逐渐由代偿向失代偿转 变，出现明显的心衰症状和体征2。 导致心衰进展的两个关键过程，一是心肌死亡（坏死、凋亡、自噬等）的发生，如急性 心肌梗死（AMI）、重症心肌炎等，二是神经内分泌系统过度激活（例如肾素–血管紧张 素–醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统过度兴奋）所致的系统反应。其中，神经内分 泌系统激活导致心肌重构是引起心衰发生和发展的关键因素。 同时，由于可引发神经内分泌系统过度激活、炎症反应、代谢异常的因素较多，因此慢 性心衰的病因相对复杂。
（三）庞大的患病人群与未被满足的治疗需求
1、患者基数大，患病率呈上升趋势
根据 2024 版中国心衰诊断和治疗指南统计的数据，中国 35 岁及以上成年人中心衰患病 率为 1.3%，以此推算目前国内约有 1370 万心衰患者，患病率较 2000 年增加 0.4%。其中， 根据《中国心衰中心工作报告（2021）》数据，2021 年中国 HFrEF、HFmrEF、HFpEF 三 类患者占比分别为 50.7%、23.3%和 26.0%。 目前国内人口老龄化加剧，冠心病、高血压、糖尿病、肥胖等慢性病的发病率呈上升趋 势，医疗水平的提高使心脏疾病患者生存期延长，高血压、冠心病已取代心脏瓣膜疾病 成为目前中国心衰的主要病因，这些因素均导致我国心衰患病率呈持续升高趋势。因此， 我们预计国内慢性心衰患病人数还将进一步增多。
2、预后较差，现有用药难以满足治疗需求
慢性心衰的主要治疗目标是降低心血管死亡率以及预防临床状态恶化和住院，实现长期 预后的改善。然而现有心衰用药后的数据来看，心衰治疗存在明显预后较差的情况，从 出院后再住院率和全因死亡率两个方面来看： 根据 2022 年一项纳入 272 例心衰患者的数据统计中国心衰患者出院 1 个月、3 个月、6 个月、1 年后的再住院率分别为 1.9%、10.1%、14.3%和 17.4%。同时根据 2024 年 4 月发 表在 The Lancet Global Health 上的一项中国心衰前瞻性队列研究显示，纳入统计的 23 万 名成人心衰患者出院 30 天、1 年、3 年后的全因死亡率分别为 2.4%、13.7%、28.2%。
（一）慢性心衰创新药极其稀缺
作为患者群体大、用药周期长的慢病大适应症，理论上心衰创新药应成为各大 MNC 或 Biotech 争先布局的方向，而从现实情况来看，近三十余年全球仅四款创新药上市： 在 HFrEF 方向上，1990 年代前的治疗策略旨在改善短期血液动力学，主要采用强心、 利尿、扩血管药物，90 年代基础研究表明神经内分泌系统的异常激活参与和促进了心肌 重构，随后一系列的大样本临床证实具有抑制神经内分泌激活作用的药物可显著改善 HFrEF 心衰的预后，现代 HFrEF 心衰治疗的“金三角”形成3。而随后三十余年期间，全 球仅沙库巴曲缬沙坦（ARNI）、达格列净/恩格列净（SGLT2i）、维立西呱（sGC）四款新 药获批用于治疗 HFrEF。 在 HFpEF 方向上，由于其病理机理与 HFrEF 存在本质不同且 HFpEF 患者具有高度异质 性，临床尚未形成标准治疗方案。传统金三角药物缺乏明确疗效支持证据；沙库巴曲缬 沙坦 III 期 PARAGON-HF 项目虽证明有临床获益，但未达到统计学显著，美国/欧洲/中 国指南均将沙库巴曲缬沙坦作为 HFpEF 治疗的 II 类推荐；目前国内心衰指南仅将利尿剂 和 SGLT2i 作为 HFpEF 治疗的 I 类推荐，而创新药则仅有恩格列净/达格列净两款产品。
1、ARNI：诺欣妥头对头击败依那普利，奠定心衰治疗基石地位
诺华的沙库巴曲缬沙坦钠（商品名：诺欣妥）为全球首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制 剂（ARNI），其由沙库巴曲、缬沙坦、钠阳离子和水分子以 1∶1∶3∶2.5 的摩尔比形成稳定 的钠盐晶体复合物，其中沙库巴曲和缬沙坦溶出同步性好，在体内同步发挥药效。 相较于 ACEI 和 ARB，ARNI 具有双重作用机制，其中缬沙坦通过抑制血管紧张素Ⅱ 1 型 （AT1）受体进而对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）产生抑制作用，减少 RAAS 系统过分激活带来的血管收缩、血压升高、交感神经兴奋等问题；同时，沙库巴曲能抑 制在心衰时活性增强的脑啡肽酶，从而升高体内利钠肽的水平，发挥舒张血管、增加肾 小球滤过率、利钠和利尿的作用。
诺欣妥 HFrEF 和 HFpEF 适应症 III 期临床分别为 PARADIGM-HF 和 PARAGON-HF 两个 项目。 PARADIGM-HF 项目：在全球共纳入了 8442 名 NYHA 心功能Ⅱ-IV 级的 HFrEF 患者， 实验组和对照组在标准治疗的基础上分别使用诺欣妥与依那普利，主要临床终点选择心 血管死亡和因心衰住院复合终点累计发生率。中位随访 27 个月后试验提前终止，结果显 示，诺欣妥组复合终点发生率 21.8%（914/4187），依那普利组为 26.5%（1117/4212）。相 较于依那普利，诺欣妥显著降低主要终点风险 20%（p＜0.001），降低心血管死亡风险 20% （p＜0.001），降低心衰住院风险 21%（p＜0.001）；同时次要终点还显示诺欣妥可改善全 因死亡风险和患者症状、体征，安全性和耐受性良好。基于极为亮眼的临床表现，2015 年 FDA 批准诺欣妥用于 HFrEF 治疗，随后被纳入各国心衰治疗指南，跻身 HFrEF 金三 角一线用药。
PARAGON-HF 项目：在全球共纳入了 4822 名 NYHA 心功能Ⅱ-IV 级的 HFpEF（LVEF ≥45%）患者，实验组和对照组分别使用诺欣妥与缬沙坦，主要临床终点选择心血管死 亡和因心衰住院复合终点。中位随访 35 个月后结果显示，诺欣妥组 526 名患者发生 894 起主要终点事件，缬沙坦组 557 名患者发生 1009 起主要终点事件（RR,0.87；95%CI 0.75-1.01，p=0.06）；诺欣妥组和缬沙坦组心血管死亡率分别为 8.5%和 8.9%（HR,0.95；95%CI 0.79-1.16），因心力衰竭住院的人数分别为 690 人和 797 人（RR,0.85；95% CI 0.72-1.00）。同时，根据预设的亚组分析显示，诺欣妥可降低 LVEF 为 45%-57%患者和女 性患者临床获益更显著。 尽管 PARAGON-HF 项目主要终点没有达到统计学显著，但 HFpEF 治疗几乎空白的背景 下，基于 PARAGON-HF 项目诺欣妥展示出缓解患者心力衰竭恶化住院和紧急心衰就医 方面的疗效，2021 年 FDA 仍批准了诺欣妥将适应症拓展至 HFpEF，诺欣妥也成为全球 首个同时能够治疗 HFrEF 和 HFpEF 的药物。
2、SGLT2i：带领心衰用药从“金三角”转向“新四联”
钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT-2）抑制剂可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量葡萄 糖从尿液中排出，降低血糖，SGLT2i 最先用于糖尿病。同时，当前临床共识还发现 SGLT2i 具有改善血流动力学和调节心脏代谢重构的潜力，有望在慢性心衰方面实现突破：1）抑 制钠-葡萄糖转运增加钠尿、渗透性利尿和降低血压，减轻心脏前后负荷，改善心脏血流 动力学效应；2）调节脂肪组织的代谢与炎症，阻止心肌纤维化,从而改善心脏代谢重构。 2019 年阿斯利康公布了达格列净 HFrEF 适应症 III 期研究（DAPA-HF 项目）结果， DAPA-HF 项目共入组 4744 名 NYHA II-IV 级的 HFrEF 患者，实验组和对照组在标准治 疗的基础上分别使用达格列净与安慰剂，主要终点为心衰恶化（包括心衰住院或紧急就 诊）或心血管死亡复合终点。中位随访 18.2 个月后，达格列净组复合终点发生率 16.3%， 安慰剂组为 21.2%，达格列净主要终点事件风险降低 26%（HR,074；95%CI 0.65-0.85；p ＜0.001）、首次心衰恶化风险降低 30%、心血管死亡风险降低 18%，研究结果表明达格 列净可显著降低心衰患者死亡和住院风险，2020 年 5 月获得 FDA 批准用于 HFrEF 治疗。 达格列净另一针对 HFmrEF/HFpEF(LVEF＞40%)关键研究（DELIVER 项目）也展示出积 极结果，DELIVER 项目合计入组 6263 名 NYHA II-IV 级的 HFpEF 患者，实验组和对照 组在标准治疗的基础上分别使用达格列净与安慰剂，主要终点为心衰恶化（包括心衰住 院或紧急就诊）或心血管死亡复合终点。中位随访 27.6 个月后，达格列净组主要终点事 件风险降低 18%（HR,082；95% CI 0.73-0.92；p＜0.001）、心衰风险降低 21%、心血管 死亡风险降低 12%，基于 DELIVER 项目的出色表现，2023 年 5 月 FDA 支持达格列净将 适应人群拓展至 LVEF≥40%的患者群体，对不同 LVEF 表现的心衰患者实现了全覆盖。
2020 年 BI/礼来恩格列净也具备同样的心衰治疗潜力，在 EMPEROR-Reduced 项目中， 恩格列净组主要终点事件风险降低 25%（HR,075；95% CI 0.65-0.86；p＜0.001）、住院风 险降低 30%。EMPEROR-Preseved 项目中恩格列净组主要终点事件风险降低 21%（HR,079； 95% CI 0.69-0.90；p＜0.001）、住院风险降低 29%、心血管死亡风险降低 9%。2021 年 8 月和 2022 年 2 月 FDA 先后批准恩格列净用于治疗 HFrEF 和 HFpEF 两大适应症。
3、sGC：全新机制，维立西呱数据积极
维立西呱是拜耳/默沙东开发的口服可溶性鸟苷酸环化酶（sGC)激动剂，可直接结合并刺 激 sGC 或可通过与内源性 NO 协同作用，在心衰患者 NO 生成相对不足的情况下，增加 sGC 对 内 源性 NO 的敏 感 性 ， 使 环磷 酸 鸟苷 （ cGMP ） 合 成增 加。 通 过 增 强 L-ARG-NO-sGC-cGMP 信号通路，改善心肌和血管功能，预防甚至逆转左心室肥厚和纤 维化，减缓心室重构，并通过全身和肺血管舒张减少心室后负荷，借由上述机制发挥心 衰治疗作用。
2021 年 1 月维立西呱获得 FDA 批准用于心衰恶化事件后 LVEF＜45%患者的心衰治疗， 此次批准基于 III 期关键临床试验（VICTORIA 项目）的结果。VICTORIA 项目共纳入 5050 名 NYHA II-IV 级、LVEF<45%并且在 6 月内发生过心衰住院或进行静脉利尿剂注射 的 HFrEF 患者，实验组和对照组在标准治疗的基础上分别使用维立西呱与安慰剂，主要 终点是心血管死亡和首次心衰住院的复合终点，中位 10.8 个月的随访显示，维立西呱组 35.5%患者治疗降低了 10%心血管死亡或心衰住院的风险（HR,0.9；95%CI 0.82-0.98； p=0.02）、降低心衰住院风险 10%、降低心血管死亡风险 7%，产品安全性和耐受性良好。
（二）研发壁垒高，临床极具挑战性
与上市创新药稀缺相对的是，慢性心衰在全球范围内仍具有较高的研发热度。我们认为， 慢性心衰药物难以实现临床转化的原因主要在于早期临床探索阶段风险高和后期关键临 床设计难度大两个方面。
1、早期临床探索阶段风险高
一方面，慢性心衰涉及到神经内分泌系统异常激活、炎症反应、代谢异常等多重机理， 单一靶点药物成药具备较高的不确定性。慢性心衰能够尝试的治疗方向较为丰富，包括 血流动力学改善、抑制神经内分泌系统过度、调节代谢-炎症机制、修复细胞-信号通路等 多个方向，且在具体方向上又有多个靶点可以探索。 另一方面，由于心衰是心血管疾病终末期的表现，心衰患者往往合并多种基础疾病和危 险因素，这也导致了心衰患者的临床症状、体征以及预后的差异，心衰患者（特别是 HFpEF） 具有高度异质性。根据 2022 年中国心衰中心联盟心力衰竭医疗质量报告，心衰患者合并 高血压、冠心病、糖尿病、贫血等概率都比较高，60 岁以下、60-69 岁、70-79 岁、80 岁及以上的患者中合并症≥3 个的比例分别为 26.1%、42.9%、53.3%、61.3%。不同并发 症可能会干扰药物的疗效评价，且心衰患者耐受性较低，剂量探索难度也较高。
2、从关键临床到上市转化的临床设计难度大
FDA 于 2019 年发布的《Treatment for Heart Failure: Endpoints for Drug Development Guidance for Industry》，其中指出 mortality data 可作为主要疗效终点；hospitalization 是心 衰症状和患者体征恶化的重要反应，可以作为独立终点或与 mortality 组成复合终点。2024 年 CDE 颁布的《治疗慢性心力衰竭药物临床试验技术指导原则》指出“慢性心衰的主要 治疗目标是降低心血管死亡率以及预防临床状态恶化和住院，这些目标应作为慢性心衰 新药开发的主要疗效评价指标。” 因此，目前慢性心衰创新药一般需要开展以心血管死亡率、心衰恶化或两者复合为主要 疗效终点（即硬终点）的关键性临床，研发企业必然要面临长期、大规模和昂贵的临床 试验，一般企业难以承担相应的费用和时间成本，这也是为何近三十年能够成功实现上 市转化的心衰创新药均归属国际大型 MNC 的原因之一。 同时，由于 II 期临床难以考察硬终点，只能选择 LVEF、NT-proBNP 等相关生物标志物 作为替代终点，目前也尚无确定结论表明某一生物标志物疗效指标与心血管死亡率、住 院率等硬终点存在完全一致的强关联关系，导致部分新药在 II 期临床展现出积极的疗效 信号，而 III 期临床却无法使得心衰患者实现显著的预后改善。
（三）高投入对应高回报，心衰新药多具备重磅炸弹特征
考虑到慢性心衰在全球庞大的患者群体（欧洲 1500 万+美国 600-700 万+中国 1370 万心 衰患者）以及极其优异的销售格局，已上市的慢性心衰创新药多具备重磅炸弹的特征： 诺欣妥在美国和中国分别于 2015、2017 年上市，2024 年全球销售额（考虑诺欣妥仅在 中国和日本获批高血压适应症，预计主要收入来自心衰适应症）达 78.2 亿美元（+31%）， 其中 10%收入来自中国，对应 2024 年中国收入 7.8 亿美元（约 56.1 亿人民币）。 达格列净和恩格列净两款SGLT-2i适应症包括II型糖尿病、慢性肾病以及慢性心衰(HFrEF 和 HFpEF)，尽管无法区分适应症收入，但从其总体销售体量和增速、适应症获批节点来 看，我们判断慢性心衰适应症仍是其销售的重要构成。
此外，心衰治疗目标旨在实现长期预后的改善，心衰新药如果能在叠加现有标准治疗的 基础上，实现更好的临床获益（即使不开展阳性药物头对头），则有望加入现有治疗方案。
因此，不同机理的创新药并非替代关系，而是联合使用共同推动长期预后改善，进一步 强化了格局的优异性。例如，达格列净和恩格列净临床数据出色，2021 年欧洲 ESC 将 SGLT-2i 被纳入指南，并将 HFrEF 治疗方案由原来的“金三角”修改为“新四联”，SGLT-2i 与 ARNI 可联合使用。
（一）NRG-1/ErbB 通路：心肌细胞再生潜力，提示心衰治疗方向
神经调节蛋白（Neuregulin，NRG）是一类含有表皮生长因子（epidermal growth factor， EGF）样结构域的信号蛋白，共包括 NRG-1、NRG-2、NRG-3 和 NRG-4 四个家族成员。 NRG-1 广泛分布于多种组织和细胞中，在不同类型的细胞中发挥不同的功能：促进神经 元细胞的分化（神经元分化因子）；促进乙酰胆碱受体的聚集（乙酰胆碱受体诱导活动）； 促进神经胶质细胞的增殖（神经胶质生长因子）；同时在心脏细胞中也有较高的表达。 作为 ErbB 家族酪氨酸激酶受体的配体，NRG-1 直接与细胞膜上的 ErbB3 或 ErbB4 受体 结合，从而诱导二聚化以产生 ErbB2/4、ErbB2/3、ErbB3/3 和 ErbB4/4 等同源或异源复合 物以及随后的细胞内信号传导，从而调节各种生理和病理过程。
在心脏细胞中，NRG-1 与心肌细胞膜上的 ErbB4 受体结合，介导 ErbB2/4 异源二聚体形 成（ErbB2 无法单独与配体结合），对心脏发育、心脏生理功能的维持和修复都具有极其 重要的作用4。在动物模型中，NRG 的表达诱导旁分泌信号传导以促进胚胎发生期间心脏 组织的生长和分化，其中 ErbB2、ErbB4 或 NRG-1 中任何一个的缺失会导致胚胎致死。 同时，针对 ErbB2 开发的癌症疗法（如曲妥珠单抗）也表明阻断 ErbB2 受体信号传导具 有显著的心脏毒性副作用，提示人体内 ErbB2 介导的信号传导不仅对发育而且对健康心 脏组织的体内平衡均有重要意义5。基于此，NRG-1/ErbB 通路成为心衰治疗的潜力方向。 具体作用机理上，目前研究认为 NRG-1/ErbB 通路能够传导心肌细胞内一系列下游信号， 包括 Hippo/YAP 通路、PI3K/AKT 通路、MEK/ERK1/2 通路等，从而实现心肌细胞再生、 调节肌节合成、改善心肌细胞结构等。例如，激活 PI3K/AKT 通路能够抑制巨噬细胞， 减轻心肌炎症和纤维化，同时抑制心脏内质网应激，减轻心肌再灌注损伤6。同时，也有 理论研究表明 PI3K-AKT 通路通过协同其他信号通路调节下游分子来诱导心肌细胞增殖7。
全球围绕 NRG-1 方向布局的心衰新药主要有泽生科技的重组人纽兰格林（纽卡定， rhNRG-1）、美国 Acorda 的 GGF2（重组人神经胶质生长因子 2）、信立泰的 JK07（重组 人神经调节蛋白 1-抗 HER3 抗体融合蛋白注射液）三款产品。
（二）纽卡定、GGF2 已展示 NRG-1 心衰治疗潜力
1、纽卡定：临床数据积累丰富，疗效信号表现积极
全球首个利用 NRG-1 治疗慢性心衰的产品为泽生科技的重组人纽兰格林（纽卡定， rhNRG-1），其来源于人体内自然存在的 NRG-1 活性多肽片段，全长 61 个氨基酸。纽卡 定 2004 年起进入临床，目前临床周期已超 20 年，积累了丰富的临床数据。
II 期临床显示 HFrEF 患者 30 天 LVEF 绝对值提升 5.0%
纽卡定 II 期临床主要包括在中国开展的 ZS-01-206/209 项目和美国开展的 ZS-01-210 项目， 其中 206 和 210 项目考察心功能改善情况，209 项目考察全因死亡率和再住院率。 ZS-01-206 方案采用连续 10 天、每日静脉滴注 10 小时的给药方式，评价纽卡定对受试者 第 30 天（主要终点）和第 90 天（次要终点）心功能的作用，项目共入组了 52 名 NYHA II/III 级 HFrEF 患者。结果显示，在叠加标准治疗的基础上，安慰剂组 30 天 LVEF 较基 线期绝对值降低 0.61%，0.3µg/kg、0.6µg/kg 剂量组 30 天 LVEF 较基线期绝对值分别提升 了 1.53%、4.98%，其中 0.6µg/kg 剂量组较安慰剂组改善达到统计学显著，1.2µg/kg 剂量 组 30 天 LVEF 未能得到改善，表明 0.6µg/kg 剂量组纽卡定能有效提高受试者的心功能， 且逆转心脏的重塑过程。 美国 II 期试验 ZS-01-210 在给药方式、剂量、受试者族群等方面与中国 II 期试验不同， 但在叠加标准治疗基础上，相对于安慰剂组，用药组改善心脏功能的结果（心脏 CT 方 法检测心功能）与中国 II 期 ZS-01-206 结果趋势一致。
ZS-01-209 项目采用随机、双盲、多中心、标准治疗基础上的安慰剂平行对照设计用以评 估纽卡定对 HFrEF 患者死亡率的影响，临床主要终点为 52 周全因死亡率。项目共入组 了 351 例 NYHA III/IV 级 HFrEF 患者，结果显示，纽卡定组 52 周全因死亡相对降低了 37.6%，但未达到统计学显著。事后分析纽卡定对于 NYHA III 级的受试者疗效更佳显著， 纽卡定组的全因死亡率显著降低了 65.5%（p=0.02）。而 NYHA IV 级受试者未实现死亡 率改善，考虑到 NYHA IV 级患者心肌细胞上 NRG-1 受体表达量逐渐下降，故后续临床 试验设定的目标人群排除了 NYHA IV 级患者。
III 期临床显示特定亚组患者临床大幅改善
纽卡定围绕全因死亡率共开展了 3 个临床项目，除 209 项目外，ZS-01-301/305 为 III 期 项目。在完成 II 期 209 项目后，公司 2010 年首先启动了 ZS-01-301 项目用以评估纽卡定 对 HFrEF 患者死亡率的影响，项目入组最初选择 NYHA-III/IV 级患者，但由于在 ZS-01-209 项目揭盲发现纽卡定对 NYHA IV 级重度患者无效，公司随即暂停 ZS-01-301项目入组，并调整入排标准（排除 NYHA IV 级患者），启动 ZS-01-305 项目。 ZS-01-209 和 ZS-01-305 两个研究结果由于样本量较小均未达到统计学显著（P 值未低于 0.05），但是死亡风险下降程度（纽卡定组较安慰剂组死亡风险相对降低了 37.6%、17.4%） 具有临床意义。三个死亡率临床试验合并后分析结果显示，纽卡定治疗后相对安慰剂组 全因死亡率降低 9.66%，具有临床意义，但仍由于样本量较小而未达到统计学显著。 公司对临床试验结果进行事后亚组分析，发现纽卡定对特定亚群患者（NYHA II-III 级， 男性受试者 NT-proBNP≤1700pg/mL，女性受试者 NT-proBNP≤4000pg/mL）具有大幅降 低死亡风险的效果，ZS-01-209/301/305 三个方案中分别降低 86.1%（P=0.024）、71.7% （P=0.271）和 63.9%（P=0.038），鉴于死亡风险下降幅度较大，在 ZS-01-209、301 试验 中尽管样本量较小，但已经达到统计显著；合并分析中纽卡定对特定亚群患者死亡风险 的降低幅度达到 73.7%，达到统计学极显著（P=0.0006）。
2018 年公司基于 II 期剂量探索临床的小样本心功能改善数据（ZS-01-206/210）和 ZS-01-209/301/305 三个项目亚组全因死亡率数据申请附条件上市，但 CDE 要求纽卡定继 续推进III期确定性临床ZS-01-306，同时基于既往II期心功能方案重复一个扩大样本量、 固定剂量的研究（即 ZS-01-308/308B 试验）。若该试验再次证明纽卡定可明显改善心脏 功能，发行人可申请附条件批准上市。 ZS-01-306 试验方案为受试者用药 10 天及随后 23 周每周给药 1 次（每年共 33 次给药）， 随访期 52 周，主要终点为 52 周全因死亡率。根据公司公告，截至 2024 年 12 月 20 日， 306 试验目前已入组 243 例。方案计划入组 1600 例受试者，已设置期中分析计划，并设 计了期中分析，如达到优效性的统计目标，将可以提前完成试验。 同时，在 308 试验（CTR20201128）中，受试者个体在用药后短期（30 天）内“收缩和 舒张末期左心室容积的应答率”，纽卡定组显著高于安慰剂组（p<0.05）。2024 年 12 月 308B 试验（CTR20230733）揭盲，结果显示，在标准治疗的基础之上，35 天时 LVESVI 与 LVEDVI 同时缩小超过或等于 20mL/m2 的应答率用药组仍然高于对照组，相对于受试 者基线期，组内的改善情况达到统计显著（p＜0.05），但与对照相比组间差异未达统计 显著（p>0.05），即试验未达到预设的统计目标。 但综合来看，纽卡定大幅逆转心室重构效果在应答率结果上与对照组相比均可观察到统 计显著的提升，合并结果提示纽卡定在标准治疗基础上仍体现出进一步改善心功能的疗 效趋势，且受试者用药后 35 天、90 天的生活质量改善组间均达到统计显著（p＜0.05）， 显示出纽卡定在心衰标准治疗基础上，仍能进一步改善患者生活质量的心衰治疗作用。
2、GGF2：I 期数据积极，高剂量组 90 天 LVEF 绝对改善达 8.5%
美国 Acorda Therapeutics 公司开发出的 Cimaglermin alfa（GGF2）为一种全长重组 NRG-1β3。根据 2008 年 7 月 Acorda 发布的研究成果，连续静脉注射 GGF2 能够明显改 善心衰大鼠的心功能。2010 年 Acorda 启动 GGF2 的 Ia 期临床，用于评估患者 GGF2 单 次给药后的安全性和耐受性（NCT01258387），Ia 期临床计划入组 42 例患者，设置 0.007mg/kg、0.021mg/kg、0.063mg/kg、0.189mg/kg、0.378mg/kg、0.756mg/kg 和 1.512mg/kg 七个剂量爬坡，每个剂量组共 6 例患者（2 例安慰剂、4 例 GGF2）。
Ia 期临床实际招募了 40 例患者，低剂量 GGF2（0.007mg/kg、0.021mg/kg 和 0.063mg/kg 组）单次给药后患者的 LVEF 略有增加，但在 90 天基本恢复到基线水平；高剂量组 （0.189mg/kg、0.378mg/kg、0.756mg/kg 和 1.512mg/kg 组）在给药 90 天后 LVEF 持续改 善，且呈现剂量依赖性，患者 LVEF 绝对值平均改善 8.5%。与安慰剂组和低剂量组相比， 高剂量组 90 天 LVEF 绝对改善的 AUC 显著增加（p＜0.01）。研究结果表明，单次输注 GGF2 可以实现 LVEF 改善，且高剂量组的疗效持续时间长达 90 天。
安全性方面，GGF2 没有出现因急性不良事件导致给药暂停或退出的情况，常见的不良 事件为头痛（9/27）和恶心（7/27）。4 例患者出现 SAE，2 例出现在低剂量组（心绞痛、 病毒性感染），2 例出现在高剂量组（心衰加重住院、短暂肝转氨酶和胆红素升高）。其中，第 40 例患者（最高 1.512mg/kg 剂量）观察到 DLT，受试者出现短暂性肝转氨酶升 高和高胆红素血症且符合 Hy’s Law（药物性肝损伤）8。
2013 年 9 月 GGF2 启动 Ib 期临床用于进一步评估三个剂量的安全性、耐受性、药物相互 作用和潜在疗效（NCT01944683），计划入组 28 例患者，第 22 例患者（最高剂量 0.38mg/kg） 再次出现血清转氨酶和总胆红素升高。加上 Ia 期临床，GGF2 两度触发 Hy’s Law，且无 其他明显理由解释肝功能指标异常升高原因，FDA 随即暂停 GGF2 的临床研究。 两名受试者升高的肝功能指标在 2 周内恢复到接近基线水平，长期随访也未发现肝功能 障碍的证据。在补充数据后，FDA 于 2017 年 4 月解除 GGF2 的临床限制，但后续 Acorda 未重启临床。
（三）信立泰 JK07 有望成为 NRG-1 心衰最佳设计
1、JK07 分子设计巧妙，针对 NRG-1 临床不足进行改良
纽卡定和 GGF2 的 I/II 期剂量探索阶段可以看出 NRG-1 展示出了对慢性心衰积极的疗效 信号，纽卡定 II 期（ChiCTR-TRC-09000414）实现 LVEF 绝对改善 5.0%，相对改善 27.1%； GGF2 Ia 期（NCT01258387）实现 LVEF 绝对改善 8.5%，相对改善 32.7%；同时纽卡定 的 III 期临床也在特定亚组观察到死亡率改善。整体来看，纽卡定和 GGF2 对 NRG-1 靶 点在心衰治疗方面做了较为充分的确认。
但 NRG-1 蛋白本身同样也存在一定的不足，主要包括： 第一，重组 NRG-1 蛋白在体内被快速清除，半衰期过短。NRG-1 蛋白半衰期较短，提示 需要繁重的给药和施用方案来达到期望的治疗暴露水平。纽卡定半衰期仅 10min，临床 中纽卡定的给药方案为连续 10 天每天静脉滴注 10 小时，给药方式较为不便。 第二，NRG-1 通过 HER3 的信号传导可能会促进癌症的发展和/或进展，长期治疗或存在 一定风险。 第三，NRG-1 对 HER3 的过度激活可能会破坏胃肠上皮完整性和体内平衡，从而导致严 重的胃肠道毒性，以及NRG-1治疗窗的潜在丧失。根据rhNRG-1的II期临床数据，1.2μg/kg 剂量组出现恶心、呕吐、食欲不振、消化不良、腹泻等事件的发生率高达 51.7%，美国 Acorda 的 GGF2 的 I 期临床中也出现较高的恶心（高剂量组，6/15）、腹泻（高剂量组， 4/15）发生率。 JK07 是信立泰美国子公司 Salubris Biotherapeutics 自主研发的神经调节蛋白-1（NRG-1） 融合抗体药物。相比于 rhNRG-1，JK07 融合了 NRG-1 片段和抗 HER3 抗体两个蛋白片 段，分子量大幅增加，有效解决了 rhNRG-1 半衰期短的问题；同时，HER3 单抗也有效 阻止 NRG-1 与 HER3 受体的结合，降低了患癌风险和胃肠道毒性。通过独特的分子设计， 解决了 rhNRG-1 蛋白疗法的局限性，提高成药性和安全性。
2、I 期临床数据积极
根据 Ib 期临床（NCT04210375）数据显示，JK07 美国 Ib 临床研究包括三个剂量组 （0.03mg/kg、0.09mg/kg 和 0.27mg/kg），共纳入 14 名 NYHA II/III 级心衰患者，其中每 个剂量组第1例患者为哨兵数据，之后4例受试者按照3:1比例随机分配JK07和安慰剂。 试验结果显示，JK07 单次给药（静脉注射 60 分钟）可使 LVEF 呈现具有临床意义的改 善，且靶点相关的替代生物标志物（NT-proBNP）呈剂量依赖性改变。D180 后，中、高 剂量组 LVEF 平均改善≥31%，其中 0.09mg/kg 剂量组 LVEF 平均改善达 49%。
安全性方面，JK07 总体耐受性良好，大多数不良事件为轻度至中度，仅在最高剂量 0.27mg/kg 组发生一例严重不良事件（上肢无力），未观察到 DLT（包括肝毒性）。
3、II 期临床稳步推进，关注海外进展
目前，JK07已经启动关于HFrEF、HFpEF两个适应症的II期国际多中心（NCT06369298）， 计划入组人数 282 人，患者招募国家包括美国、中国、加拿大。考虑到心肌纽兰格林受 体细胞表达特点以及泽生科技 rhNRG-1 临床情况，公司入组标准仍选择 NYHA II-III 级 患者，目标人群排除了 NYHA IV 级患者，其中队列一为 LVEF≤40%的 HFrEF 患者，队 列二为 40%＜LVEF≤65%、NT-proBNP≥600pg/ml、心房颤动/扑动的 HFpEF 患者。临 床终点选择 52 周治疗出现的不良事件发生率和严重程度（安全性指标）和 26 周 LVEF 变化（疗效指标，队列一）。 JK07 II 期临床分为 0.045mg/kg 低剂量组和 0.09mg/kg 高剂量组，每四周静脉注射一次， 两个队列患者将随机接受低剂量 JK07、高剂量 JK07 和安慰剂治疗。 2025 年 1 月 JK07 披露中期分析报告，在纳入分析的 68 例低剂量组患者中，JK07 显示 出良好的安全性和耐受性，与安慰剂组在不良事件（AE）的发生频率和严重性方面不存 在有意义的差异，此外，也初步观察到了 JK07 积极的疗效信号。目前 FDA 已同意 JK07 启动高剂量组患者入组，预计 2025H2 完成全部患者入组，2026H2 结束 II 期临床。
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