海外基因测序产业链：2024回顾及2025展望
25年基因测序上游有望重回增长轨道。2024年，海外基因测序上游企业业绩表现波动，主要受到多方面因素影响：1）全球宏观 环境变化；2）投融资减少导致下游客户需求减少；3）自身新产品发布带来的价格基数变化。头部企业业绩表现略有下滑，展望 2025行业有望温和恢复。 下游多领域催化丰富。2024年下游整体表现好于上游，MRD赛道代表公司Natera表现优秀，测试量逐季度提升同时现金流转正，早筛赛道24年进展略有滞后。展望2025年，早筛及MRD赛道均有众多临床数据读出和监管进展，有望为行业带来催化。
测序产业链概览：海外及国内基因测序行业全景图
基因测序产业链概览：基因测序产业链主要包括上游基因测序相关仪器、耗材及试剂供应商，中游以实验室、研究机构、测序服 务公司为代表的服务提供商，以及下游以政府、药企、医院及广大人群为代表的测序相关应用或服务的终端消费者。
测序上游：2025有望重回增长轨道
25年基因测序上游有望重回增长轨道。2024年，海外基因测序上游企业业绩表现波动，主要受到多方面因素：1）全球宏观环境 变化；2）投融资减少导致下游客户需求减少；3）自身新产品发布带来的价格基数变化。以全球基因测序设备龙头企业Illumina 为例，其24全年设备收入5.01亿美元，同比下滑28.8%，Q1-Q3单季度设备收入同比下滑明显，Q4趋势有所好转。
但从另一角度观察，Illumina 24FY耗材收入31.55亿美元，同比增长2.3%，24Q3及Q4单季度耗材收入均有个位数同比增长。考 虑到其新产品发布带来的价格基数变化，耗材收入同比仍有增长表明下游测序活动维持健康增长态势。展望2025年，我们认为随 着此前影响全球基因测序上游的因素中的宏观及投融资等因素部分得到改善，价格基数变化影响逐步消化，25年基因测序上游有 望重回增长轨道。
测序上游：2024多重因素影响下表现不佳
目前测序上游企业已披露的2024年初步业绩-Pacbio： Pacbio：24Q4收入约3920万美元（同比-33%），全年收入1.54亿美元（同比-23%） ，基本符合此前给出的预期（Q3 后预期Q4单季度收入持平，Q3单季度收入为4000万美元）。
同样提示资金不确定性： 由于学术界的资金压力，特别是来自NIH（美国国立卫生研究院）的资助减少，预计会对销售周期产生延长影响，特别是对 于资本密集型设备如Revio。 预计2027年实现正向现金流。
Natera：复发监测表现良好，MRD产品单季度检测量超10万例
收入：2024Q4总收入4.72亿美元，同比增长52%。2024FY总收入约为17亿美元，与2023年全年的11亿美元相比增长约 56%。 检测量：2024Q4处理约792,800次测试，增长26.5%。2024FY处理约3,064,600次测试，增长22.8%。 肿瘤检测量：2024Q4处理约150,800例肿瘤学检测，增长54.7%。2024FY处理约528,200次肿瘤学检测，增长54.9%。
Guardant Health：维持2028年FCF转正目标
收入：2024Q4总收入约2亿美元，同比增长29%。2024FY总收入约7.37亿美元，同比增长31%。 检测量：2024Q4肿瘤临床检测（不包括Shield）：约57,300次，同比增长24%。生物制药检测：约11,050次，同比增长 16%。Shield筛查检测：约6,400次，收入约400万美元。2024FY肿瘤临床检测（不包括Shield）：约206,700次，同比增长 20%。生物制药检测：约40,500次，同比增长35%。 现金流：2024Q4自由现金流约为-8,400万美元。24FY自由现金流约-2.75亿美元。账面现金8.87亿美元。
Exact Sciences：核心肠癌早筛业务-升级版获批，血液筛查推进中
升级版肠癌早筛Cologuard Plus：2024年10月获FDA批准。用于45岁及以上且具有结直肠癌平均风险的成年人。 Cologuard Plus检测以比Cologuard检测更高的灵敏度检测癌症和癌前息肉，同时将假阳性率降低近40%。 推出时间：预计于2025年，并纳入医疗保险覆盖范围和指南。 血液肠癌早筛产品：Colon Cancer Blood Test（此前Guardant Health的血液肠癌早筛已获批，EXAS也针对性推出），预 计2025年披露关键数据。
测序下游：临床端为增长主力，重点展望早筛及复发监测
目前海外测序下游重点公司临床端布局重心主要集中在肿瘤领域。NGS在肿瘤全周期均有应用，根据肿瘤发展阶段，NGS在肿瘤 领域应用可分为早筛早诊、复发监测和伴随诊断三个主要场景。目前伴随诊断是NGS在肿瘤领域最主要应用场景，大Panel有望 驱动国内市场增长。中国基于NGS的伴随诊断市场规模从2016年的7亿元增长至2021年的37亿元，CAGR达37.60%。基于NGS 的伴随诊断占目前NGS肿瘤市场比例近90%，而基于NGS的肿瘤早筛早诊和复发监测等应用目前仍处于起步期，在整个NGS肿 瘤市场中占比仅约10%左右，未来随着NGS覆盖至肿瘤病程全周期，在肿瘤早筛和复发监测领域的渗透率提升，有望将NGS肿瘤 市场提升至500亿规模。
早筛早检：最具潜力的NGS下游应用，未来全球市场有望超百亿美元
上中游一致看好早筛早检：海外基因测序上游及中游企业均认为从未来市场规模角度，早筛早检>复发监测>伴随诊断，早筛市场 最具潜力，Exact Sciences：250亿美元（美国）；Illumina：440亿美元；Guardant Health：1000亿美元。
与上轮早筛热潮时相比，目前多癌种早筛产品已走向临床应用验证
早筛产品开发阶段可分为：1）技术开发；2）模型训练（伴随回顾性临床开展和结果报道）；3）通过前瞻队列走向临床应用验证。 观点：上轮早筛热潮距实际临床应用较远，2019-2021年早筛热潮驱动事件包括：1）Grail于2019-2020年陆续公布CCGA研究部分结 果并在期刊发表文章；2）Thrive公司的全球首个前瞻性血液多癌种早检研究DETECT-A结果于2020年发表于《Science》杂志。而目 前早筛产品已走向临床应用验证，虽然行业融资热度下降，但Grail的标志性Pathfinder临床已于2022年公布结果，目前多癌种早筛 多项重要前瞻临床进行中，预期2024-2025有望迎来较多数据催化和可能的监管获批。
Grail：Illumina孵化，多癌种早检产品进度领先
多癌种早检产品进度领先。Grail于2016年由Illumina孵化，专注多癌种早检领域。公司于2017-2018年完成多轮融资，并于2020年申 请在纳斯达克上市，2021年8月公司被Illumina以80亿美元收购。公司多癌种早检产品于2019年获FDA突破性设备认定，2021年正式 向市场推出，命名为Galleri。目前其多癌种早检产品已完成多项大人群队列，整体进度在行业内领先。2023年12月，Illumina宣布 将剥离Grail，资产剥离将通过第三方出售或资本市场交易执行。2024年6月Grail单独在纳斯达克上市，代码GRAL。
Exact Sciences：肠癌早筛龙头，并购整合扩张
肠癌早筛龙头，并购整合扩张。Exact Sciences成立于1995年，公司致力于癌症早期检测，2009年公司与梅奥诊所合作，获得非侵 入性结直肠癌筛查技术许可，2014年代表产品Cologuard获FDA批准上市。此后公司在癌症早期检测、疗法选择、MRD等领域进行 多项并购。目前公司在肠癌早筛产品领域处于龙头地位，同时多项管线的临床研究正在持续开展中。
Exact Sciences：医保纳入及指南推荐带来产品放量
医保纳入及指南推荐带来产品放量。在Cologuard获批和推广过程中值得一提的是，该产品是FDA和CMS（医疗保险和医疗补助服 务中心）首次同时审查医疗设备。在FDA批准Cologuard的同月，Exact Sciences收到来自CMS的拟议覆盖备忘录，并于两个月后开 始覆盖Cologuard。FDA和CMS的首次联合平行审查试点计划，缩短了产品从FDA批准到医疗保险覆盖之间的时间，带来Cologuard 快速放量。除了医保纳入外，监管获批也为指南推荐铺平道路，获批后公司Cologuard产品相继被美国癌症协会（ACS）、美国预 防服务工作组（USPSTF）纳入指南，作为结直肠癌预防和早期检测。后续ACS和USPSTF相继修改指南进一步扩大建议筛查的年龄 范围。整体来看医保纳入及指南推荐带来核心产品放量。
肿瘤复发监测：基于ctDNA检测微小残留病灶（MRD）为主流
肿瘤的复发：微小残留病灶MRD。在肿瘤患者接受治疗后，尽管从影像学上似乎彻底清除了病灶，但仍有极少量未被检测到的肿 瘤细胞残存或肿瘤细胞来源分子异常。这些残存的肿瘤病灶被称之为微小残留病灶（Minimal Residual Disease，MRD）或分子残 存病灶（Molecular Residual Disease）。MRD具有与原始肿瘤细胞相同或相似的表型和遗传特征，可能仍拥有导致肿瘤复发的能力。
对MRD的检测：基于肿瘤的生物学和生理特征，肿瘤组织在代谢和增殖等生理过程中向循环系统释放许多细胞或分子。用于血液 瘤MRD检测的主要生物标志物是循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cells，CTC）。对于实体瘤，其通常将循环肿瘤细胞（CTC）和 循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）释放到体液中，但由于早期实体瘤很少释放CTC到循环系统中，而ctDNA在所有阶 段的肿瘤中都会持续释放，并且与肿瘤动力学高度相关，因此是目前用于实体瘤MRD检测的主要标志物。
ctDNA检测：NGS和定向检测结合，达到灵敏度和广度的平衡
基于癌症特异性突变检测ctDNA。ctDNA可以根据各种基因组特征进行检测，包括癌症特异性突变（cancer specific mutations）、甲 基化、拷贝数变异（CNV）或ctDNA的其他特征等。癌症特异性突变检测是最常用于检测ctDNA的基因组特征。
NGS+定向检测：灵敏度和广度的平衡。由于此前提到的在血液或体液整体cfDNA中，肿瘤相关ctDNA含量较低，因此使得癌症特异 性突变的频率通常较低。最初基于ddPCR的方法BEAMing实现了较好的灵敏度，但可检测突变数量十分有限。基于NGS的方法可以 对患者样本的大量DNA模板进行高通量测序，但灵敏度较低，由于NGS错误率导致罕见突变难以被检测。因此将NGS与定向的检测 方法相结合能够对ctDNA中的大量突变进行多重检测，在保证广度的同时也尽可能的提高了NGS检测的灵敏度。近年来已被开发的 技术包括Safe-SeqS、Tam-Seq（基于PCR扩增子的靶向NGS）、CAPP-Seq、PhasED-seq、MAESTRO（基于杂交捕获的靶向NGS）等。
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