（一）CD38 靶点介绍
CD38是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，整体结构为N末端短的细胞质尾，单次跨膜域和 C端较长的胞外区。CD38具有环化酶和水解酶的活性，是一种双功能胞外酶，参与 核苷酸代谢。CD38使用NAD+作为底物来形成环状ADP核糖（cADPR）等核苷酸代 谢产物。核苷酸代谢产物是有效的第二信使，可调节细胞质中Ca2+的动员，激活控 制各种生物学过程的信号通路，例如淋巴细胞增殖、胰腺B细胞分泌胰岛素、T细胞 活化等。也有研究发现，CD38同CD39、CD73、CD203a等一起，可降解ATP、NAD+、 cADPR、AMP，从而产生ADO，诱导抑制性的免疫微环境。 CD38在人多种组织中都有表达，主要出现在骨髓、淋巴结、胸腺、脾脏和扁桃 体中，也存在于非造血组织中，如肾细胞、前列腺等。值得注意的是，人类免疫细 胞中CD38表达水平最高，在淋巴系细胞如NK细胞、记忆B细胞、naïve B细胞等， 髓系细胞包括树突状细胞和浆细胞等都有很高的表达水平。事实上CD38主要参与了 B细胞的成熟，大量研究证明CD38的异常表达与许多恶性血液瘤的发病、进展相关， 可作为疾病进展或预后的重要标志，因此也被作为重要的治疗靶点。
（二）CD38 单抗作用机制
CD38单抗有多种作用机制：（1）Fc依赖性免疫效应机制：①抗体依赖的细胞 毒作用（ADCC）：单抗通过 Fc 段与 NK 细胞、巨噬细胞等表面的 FcγR 结合， 激活效应细胞释放穿孔素和颗粒酶，直接裂解肿瘤细胞；②抗体依赖的细胞吞噬作 用（ADCP）：单抗标记的肿瘤细胞被巨噬细胞识别并吞噬；③补体依赖的细胞毒 性（CDC）：通过激活补体系统，形成膜攻击复合物（MAC）导致肿瘤细胞裂解。 （2）诱导肿瘤细胞凋亡：达雷妥尤单抗等需依赖FcγR 交联才能诱导凋亡，而艾沙 妥昔单抗无需效应细胞即可直接杀伤肿瘤细胞。（3）调节免疫微环境：①清除免疫 抑制细胞：靶向清除髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性 T 细胞（Tregs）及 B 细 胞（Bregs），解除免疫抑制微环境。②增强免疫细胞活性：通过抑制 CD38 酶活性，减少 ADO 生成，从而恢复 T 细胞、NK 细胞及树突状细胞（DC）的功能。 此外，其高亲和力结合 CD38 可能促进抗原呈递，激活适应性免疫。
（三）CD38 单抗全球竞争格局
Daratumumab（达雷妥尤单抗）是全球首个上市的CD38单抗，最初由Genmab 开发，2012年强生通过签署11亿美元的协议从Genmab获得其全球独家权利。2015 年11月，Daratumumab单药用于既往已接受至少3种疗法的MM患者，是第一个被 FDA批准用于MM的单抗药物，从申请到获批仅用了5个月。此后Daratumumab逐渐 扩展至一线。在全球的销售额也实现高速增长，2024年全球销售116.7亿美金，仍保 持20+%的增速（来源：强生官网、FDA官网）。赛诺菲的Isatuximab是第二款上市 的CD38单抗，在中美均获批治疗MM。Felzartamab最初由MorphoSys AG开发， HI-Bio（2024年6月被渤健收购）引进其除中国以外的所有国家和地区的开发和商业 化权益，天境生物引进其大中华区的独家开发和商业化权益，已于今年1月在国内递 交MM的上市申请（来源：医药魔方）。武田的Mezagitamab、尚健生物的SG-301 均已开展III期临床，康诺亚的CM313已开展5项II期临床。从全球CD38布局的适应症 看，MM等血液瘤仍然为主要适应症，但移植物排斥、IgA肾病、ITP、SLE等也成为 重点布局的领域，天境生物、武田、康诺亚等均已启动相关II/III期临床（来源： clinicaltrial）。
（四）主要 CD38 单抗体外活性比较
通过比较不同CD38单抗的体外活性特征，可以从理论上理解不同CA38单抗在 不同适应症的治疗潜力、耐药性、协同用药潜力。 （1）从CD38抗原结合表位看，CM313、Felzartamab与Daratumumab存在部 分重叠，Isatuximab与Daratumumab无竞争，Mezagitamab与Daratumumab、 Isatuximab均不重叠； （2）从靶点结合亲和力看，亲和力都较高；从对CD38 环化酶的抑制活性看， Isatuximab是唯一明确通过变构作用抑制CD38酶活性的抗CD38单抗，其他CD38单 抗都是部分抑制； （3）在免疫效应机制方面，Daratumumab有广泛验证的强效CDC、ADCP活 性很强，其通过HexaBody®技术形成六聚体，促进补体C1q结合并激活补体级联反 应；Isatuximab的ADCC活性最强，略优于Daratumumab，可能与结合表位诱导NK 细胞CD16交联增强活性相关，但其CDC活性与CD38的高密度相关，且易受补体抑 制蛋白的影响；CM313的ADCC效应略低于Dara，ADCP、CDC活性与Dara相当； Mezagitamab能选择性耗竭浆细胞，可能有较强的ADCC、CDC效应；Felzartamab 能选择性耗竭浆细胞，ADCP可能为主要机制。 （4）在诱导凋亡方面，Dara和CM313都依赖交联剂，后者的诱导凋亡效率更 高，Isatuximab通过活性氧（ROS）和溶酶体途径直接诱导凋亡，无需Fc交联剂。
（一）MM
多发性骨髓瘤（MM）是一种血液系统恶性肿瘤，主要特征为骨髓中浆细胞聚集， 可导致骨质破坏和骨髓衰竭，在老年患者中更为常见。根据美国癌症协会估计，2023 年美国估计有35,730例新发MM患者，有12,590例患者死亡。中国发病率早于欧美， 且就诊时晚期患者比例较高，如 DS 分期为 Ⅲ 期的比例为 85.5%，明显高于西方 国家的 40%-50%（来源：NCCN指南）。 在NCCN多发性骨髓瘤指南中，达雷妥已经被纳入一线（无论是否适合移植）、 二线优先推荐。对于适合移植的患者，首选DVrd 方案（达雷妥尤单抗 + 硼替佐米 + 来那度胺 + 地塞米松），再用来那度胺维持治疗；对于不适合移植的MM患者， 首选DRd方案。针对经1-3线治疗复发难治的患者：若抗CD38难治，优先推荐卡非 佐米/硼替佐米+来那度胺/泊马度胺+地塞米松；若硼替佐米难治，优先推荐（卡非佐 米+来那度胺）或（达雷妥尤单抗+卡非佐米/来那度胺+地塞米松）或（Isatuximab+ 泊马度胺+地塞米松）；若来那度胺难治，优先推荐（达雷妥尤单抗/ Isatuximab + 硼 替佐米/卡非佐米 + 地塞米松）或泊马度胺+硼替佐米+地塞米松。
达雷妥尤单抗和Isatuximab是已经获批治疗MM的CD38单抗，ICARIA-MM 和 APOLLO 研究分别探究伊沙妥昔单抗- Pd 和达雷妥尤单抗 - Pd 方案后线治疗 MM的效果，非头对头比较数据显示，ICARIA-MM研究纳入患者基线更差，既往中 位治疗线数更多，从ORR、PFS数据看，两者差异不大，但从深度缓解效果看， APOLLO研究取得了更高的VGPR 率、CR率和MRD阴性比例。安全性方面， APOLLO研究血液学毒性和中断比例更低。 进一步分析亚组数据，在 ICARIA-MM 研究中，该方案对有软组织浆细胞瘤和 孤立性 gain (1q21) 的患者，能显著改善中位 PFS ，对合并这些不良预后因素的 患者有较好疗效。此外，对于基线肾功能受损的患者，伊沙妥昔单抗 - Pd 方案在 肾功能改善、维持肾功能稳定及提高肿瘤缓解率方面有优势。
（二）免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性
免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性是一种罕见的系统性疾病，由单克隆免疫球 蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白沉积于组织器官，导致组织结构破坏和器官功能 障碍。全球发病率为 10 例 / 100 万人。美国的发病率稳定在每百万人年 9 - 14 例。 从 2007 年到 2015 年，患病率显著增加，中国尚无确切的流行病学数据。从肾活 检资料看，约占继发性肾脏病患者的 4%。免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性治疗 目标是降低体内单克隆免疫球蛋白轻链的水平，阻止淀粉样蛋白在重要脏器的进一 步沉积，减轻或逆转淀粉样蛋白沉积导致的器官功能障碍，主要通过清除产生异常 轻链的浆细胞或 b 细胞克隆来实现。符合自体造血干细胞移植的患者应当积极选用 移植疗法。以达雷妥尤单抗为基础的方案是新诊断及复发难治患者的新兴治疗选择， 能带来更深度、快速的血液学反应，改善器官反应和临床结局，安全性可接受 。硼 替佐米、来那度胺等在多发性骨髓瘤治疗中常用的药物，也可能用于 AL 淀粉样变 性治疗。对于复发 / 难治性患者，可考虑 Ixazomib 联合地塞米松等方案（来源： 系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南（2021年修订））。 达雷妥尤单抗联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（Dara-VCd）方案，被FDA 加速批准用于治疗新确诊的轻链（AL）淀粉样变性成年患者，是基于Ⅲ 期 ANDROMEDA研究，与VCd 方案相比，中位随访 61.4 个月，中位 MOD-PFS 未 达到vs 30.2 个月，5 年生存率为 76.1% vs 64.7%。达雷妥尤单抗皮下制剂治疗组 患者获得了更高的血液缓解率（42% vs 13%），且达到缓解的时间大大缩短。此外， 无论是心脏缓解率（42% vs 22%）还是肾脏缓解率（54% vs 27%）均增加了一倍 （来源：2024ASH）。在针对该研究亚洲患者的事后分析显示，亚组患者与总人群的疗效获益趋势保持一致。
（三）其他血液学疾病
除了多发性骨髓瘤，CD38单抗在多种血液瘤中都有治疗潜力，如：（1）浆细 胞白血病：浆细胞白血病（PCL）恶性程度高、预后差，分为原发性（pPCL）和继 发性（sPCL）。PCL 细胞常高表达 CD38，有研究显示，单药达雷妥尤单抗治疗 pPCL 和 sPCL 患者的总体缓解率（ORR）分别为 33% 和 25% 。联合治疗可提 升效果，达雷妥尤单抗联合硼替佐米、地塞米松等药物治疗 PCL，ORR 可提高至 60% 以上 ；（2）前体T淋巴细胞白血病：前体 T 淋巴细胞白血病（T-ALL）是侵 袭性血液系统恶性肿瘤，部分 T-ALL 细胞存在 CD38 表达。达雷妥尤单抗已经开 展治疗T-ALL的II期临床；（3）慢性淋巴白血病：相比B-NHL，慢性淋巴细胞白血 病（CLL）中，CD38的阳性比例相对低些，但其高表达与患者预后不良相关，达雷 妥也已开展II期临床。
（一）肾移植排斥
肾移植是终末期肾病（ESRD）患者公认的最有效的治疗方法。为确保移植手 术成功并降低急性排斥反应的风险，患者通常需要接受诱导免疫抑制治疗。导致肾 移植移植物功能障碍的一个重要因素是抗体介导的排斥反应（AMR），主要由长寿 命浆细胞产生的供体特异性抗体（DSA）引起。DSA可结合到供体细胞表面，尤其 是内皮细胞上的人类白细胞抗原（HLA），激活补体系统，导致细胞损伤和炎症反 应。 根据肾移植后期抗体介导排斥反应防治专家共识，DSA 分为预存DSA （preformed DSA，pfDSA）和新生 DSA（de novo DSA，dnDSA）。临床对比研 究发现，两者引起的抗体介导排斥反应（antibody-mediated rejection，AMR）在诊 断时间和预后结果方面有显著差异（诊断时间中位数分别为术后第85天和术后第 1437天，诊断后8年移植肾生存率分别为63%和34%）。依据2019年国际移植学会 专家共识：肾移植30 d以内发生的AMR为早期AMR，主要由pfDSA引发，也可由记 忆性B细胞再次接触相同抗原激活后快速新产生的DSA引发（目前尚未明确将其归为 pfDSA还是dnDSA）；肾移植30 d后的AMR称为后期AMR，尽管pfDSA也可能参与 介导后期AMR，但因为目前临床术前普遍筛查和规避pfDSA，同时有pfDSA的受者 移植后经早期处理往往效果较好，所以大多后期AMR与dnDSA相关。近年来，后期 AMR已被认为是移植肾丢失的主要原因。dnDSA通常在肾移植术后1个月以后开始 出现，术后1年内的发生率为5%~10%，5年内可增加至20%~30%。dnDSA与肾移 植后期AMR密切相关，严重影响移植肾功能及其长期存活；研究还发现，dnDSA阳 性的肾移植受者即使不发生AMR，其移植肾功能及长期存活也低于阴性受者。
肾移植排斥反应可根据发生时间、结合移植免疫学及 Banff 移植肾排斥反应病 理分型标准分为三种类型：（1）超急性排斥反应（hyperacute rejection，HAR）； （2）急性排斥反应（acute rejection，AR）；（3）慢性排斥反应（chronic rejection， CR）。正如Banff分类中所描述的那样，目前尚无获批可以用于治疗抗体介导的肾 移植排斥的疗法。迄今为止，CD20抗体rituximab、蛋白酶抑制剂体抑制剂bortezomib 和补体抑制剂均未在临床中展现出明显的疗效。因此，抗体介导的肾移植排斥反应 仍存在未满足的需求。 根据中国肾脏移植受者排斥反应临床诊疗指南，超急性排斥反应一旦发生目前 暂无有效治疗方法，只能做到提前预防，采用的预防方案可包括：（1）供受者ABO 血型相同或相容；（2）抗体筛查；（3）预处理治疗； （4）血浆置换或抗体免疫 吸附；（5）使用免疫抑制药等。对于急性排斥反应，一旦发生，推荐采用血浆置换 或免疫吸附、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）和激素联 合应用或加用利妥昔单抗，作为移植临床常用治疗方案，具有去除或减少循环DSA 和减轻 DSA对移植肾损伤的作用。对于慢性排斥反应，目前诊断的主要依据是移植 肾活检，目前的多种治疗方法仍难以逆转疾病病程，有待进一步改进及完善。 Felzartamab通过ADCC/ADCP介导的浆细胞与NK细胞耗竭，实现从抗体生成到效应杀伤的全链条干预，成为首个在晚期AMR中显示明确疗效的CD38靶向药物， 2024年10月已获美国FDA突破性疗法认定用于治疗肾移植患者的晚期抗体介导的 排斥反应，目前已经开展III期临床（来源：Biogen官网）。在已披露数据的II期临床 中：共入组22例患者，分别接受 9 次静脉输注 Felzartamab（16mg/kg）或安慰剂， 治疗 6 个月，再随访观察6个月。24 周时，Felzartamab 组 82% 的患者抗体介 导的排斥反应得到缓解，而安慰剂组仅为 20% 。Felzartamab 组的微血管炎症评 分、反映抗体介导排斥反应可能性的分子评分以及供体来源的无细胞 DNA 水平均 低于安慰剂组。52 周时，Felzartamab 组部分患者排斥反应复发，分子评分和生物 标志物水平向基线回升。说明疗效持久性有待改善，可能需要持续治疗。安全性方 面，首次输注时，Felzartamab 组 73%（8 名患者）出现轻度或中度输注相关反应， 安慰剂组未发生。感染是最常见的不良事件，但未观察到感染相关并发症的频率或 严重程度大幅增加。
（二）膜性肾小球肾炎
膜性肾病（MN）是一种特殊的自身免疫性肾脏疾病，主要由针对抗磷脂酶 A2 受体（PLA2R）的抗体引起，导致免疫复合物在肾小球基底膜沉积,在光学显微镜下 观察时导致毛细血管壁增厚。此外，膜肾脏中的免疫细胞独特的生物学改变，包括 巨噬细胞浸润增加、多种功能激活，记忆B细胞和浆细胞活化等。PLA2R 抗体阳性 的患者自然缓解率低于抗体阴性的患者。 膜性肾病是成人肾病综合征的常见病理类型，约30%患者发病与系统性疾病、 感染、药物或肿瘤等继发性因素有关，其余无明确激发因素，则称为原发性膜性肾 病（PMN）。流行病学显示，41-60 岁男性的患病风险高。全球发病率为每 100 万 人 8-10 例，发展中国家发病率较高，且呈逐年上升趋势。各国发病率的差异可能 与环境污染和代谢性疾病发病率增加有关。我国报告的发病率为 23.4%，仅次于 IgA肾病（来源：Mengqiong Wang等，Membranous nephropathy: pathogenesis and treatments，MedComm.）。
标准治疗方案，如使用皮质类固醇和环磷酰胺，约 10% 的抗磷脂酶 A2 受体 抗体（aPLA2R）相关膜性肾病患者无法实现免疫缓解。研究显示，利妥昔单抗、环 磷酰胺和皮质类固醇联合的周期疗法疗效显著，但约 20%-30% 的病例仍存在耐药 和复发风险。因此，对于对利妥昔单抗无反应的膜性肾病患者，需要新的治疗方案。 在Felzartamab的Ⅰb/Ⅱa期研究（M-PLACE）中，纳入31例抗PLA2R抗体阳性 PMN患者，分为新诊断/复发组（C1，n=18）和难治性组（C2，n=13），接受9次 Felzartamab输注（16 mg/kg），随访12个月。在第一周时，88%患者降低了抗PLA2R 抗体，在6个月时，76.9%患者降低抗PLA2R抗体，试验结束时65.4%患者降低，其 中30.8%实现免疫学完全缓解，23.1%实现免疫学部分缓解。多数患者血清白蛋白升 高，24 小时 UPCR 降低，eGFR 在研究期间保持稳定。安全性方面，3-4级TEAE 发生率25.8%，严重TEAE发生率16.1%，导致中断比例16.1%。在难治患者中最常 见的不良反应仍为输注反应（61.5%）。基于II期数据，Biogen已启动大规模Ⅲ期 TRANSCEND试验，进一步验证疗效与长期安全性。
（三）IgA 肾病
目前IgAN发病机制尚未完全清晰，现被广泛接受的是IgAN多重打击假说，该假说认为IgAN患者循环中半乳糖缺乏的IgA1（galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）水 平增高，Gd-IgA1作为自身抗原诱发了自身抗体的产生，Gd-IgA1与自身抗体结合形 成免疫复合物（immune complex，IC）并沉积于肾小球系膜区，沉积的IC通过激活 补体，诱发炎性因子释放等多种途径最终导致肾脏损伤。 IgA肾病为全世界范围内最常见的原发肾小球疾病。各个年龄段都能发病，但高 峰在20~40岁。地域分布差异明显，亚太地区为高发地区，IgAN 约占原发性肾小球 疾病的 40%-50%，我国每年新增 IgAN 患者 3万余人。由于 IgAN 的诊断依赖于 肾活检病理，普通人群 IgAN 的患病率尚不清楚，加之不同地区对肾穿刺活检术的 指征、时机掌握不同，IgAN 发病率可能被低估。IgAN 好发于青壮年，30%的 IgAN 发病年龄在 20-39 岁之间，多呈慢性进展，20%-40%的患者在 10-20 年内可逐渐 进展至终末期肾病（End Stage Renal Disease，ESRD）。2020 年全国血液净化 病例信息登记系统数据显示，在透析患者中 IgAN 仍排在尿毒症病因的第一位（来 源：IgA肾病中西医结合诊疗指南）。
针对IgA肾病，使用ACEI或ARB类药物控制血压和减少蛋白尿，是基础治疗方 案。对于高进展风险患者（蛋白尿>0.75-1g/d，优化支持治疗后），建议使用6个月 的激素治疗。足量激素方案（如泼尼松0.5-1mg/kg/d）或减量激素方案（泼尼松 0.4mg/kg/d）。对于难治性或进展性IgA肾病，可考虑使用霉酚酸酯（MMF）或环磷 酰胺。来氟米特在国内的研究中也显示出良好的疗效和耐受性。布地奈德靶向释放 剂型（TRF-布地奈德）可有效降低蛋白尿，稳定eGFR，适用于进展性IgA肾病患者。 目前所有针对增殖诱导配体（APRIL）和b细胞激活因子（BAFF）的药物可能需要 持续治疗。 CD38单抗的核心优势源于其对IgA肾病发病机制的针对性干预，通过直接耗竭 产生病理性自身抗体的长寿命和短寿命浆细胞，抑制异常 IgA 和 IgG 自身抗体的 产生，破坏病理性免疫复合物的形成，从而防止进一步的肾损伤，稳定肾功能，从 根源上缓解疾病进展。此外其对B细胞的选择性清除（而非全B细胞耗竭），理论上 可减少感染风险，优于CD20单抗。目前Felzartamab、Mezagitamab均已披露相关 数据。 在Felzartamab的II期IGNAZ研究中，Part 1 中 48 名 IgAN 受试者按 1:1:1:1 的比例随机分配至安慰剂组和 3 个活性药物组（M1、M2、M3），分别在 15 天 内接受 2 剂、2 个月内接受 5 剂、5 个月内接受 9 剂药物；Part 2 中 6 名日本 受试者接受 M3 方案，随访 9 个月 。基线UPCR 平均值为 1.68g/g，eGFR 平 均值为 74.6ml/min/1.73m²。
中期分析显示，Felzartamab 治疗使 UPCR 出现快速且具有临床意义的降低， M3 的 9 剂方案效果最佳 。在 Part 1 中，第 3 个月时，安慰剂组 UPCR 较基 线变化百分比为 - 14%，M3 组为 - 25%；第 6 个月时，安慰剂组为 + 9%，M3 组 为 - 35% 。第 6 个月观察到的蛋白尿减少持续至第 15 个月，此时安慰剂组和 M3 组 UPCR 较基线变化百分比分别为 + 6% 和 - 38% 。各剂量组均出现 IgA 和 Gd - IgA1 水平下降，且在最后一剂给药 10 个月后仍持续降低 。与安慰剂组 eGFR 下降相比，Felzartamab 组 eGFR 相对稳定 。Part 2 受试者的结果与 Part 1 中 M3 队列 9 个月的结果相似 。安全性方面，多发生在首次输液时 。有 1 例 因 IRR 导致的治疗相关严重不良事件，5 名受试者因 IRR 或药物超敏反应停药， 其中 4 名受试者输液速度高于方案规定或预处理存在错误。安慰剂组和 Felzartamab 组的感染性 TEAE 发生率相近，且均为 1 - 2 级（来源：2024 ERA）。 WCN 2025更新24个月完整随访数据显示，治疗后持续减少蛋白尿，并减轻肾 功能的下降，9剂Felzartamab对IgA具有延长、持久的药效学作用，IgA持续降低， IgG和IgM恢复，维持机体的免疫保护功能。
根据武田官网，Mezagitamab在POC研究中也表现出良好的耐受性。治疗期间， 患者的血清 IgA、IgG 和 gdIgA1 水平随时间迅速且持续降低，尿蛋白肌酐比 （UPCR）降低了 55%，显示出最佳的疗效。肾功能（eGFR）在 36 周内保持稳 定，包括 14 周的停药期（随访仍在进行中）。研究中没有患者停药，6 名患者（35%） 出现了与超敏反应相关的治疗中出现的不良事件（TEAEs），大多为轻度事件，且 没有 3 级或更严重的感染。
（四）免疫性血小板减少
ITP治愈率较低，仍存在较大的治疗需求。ITP是一种自身免疫疾病，表现为血 小板受免疫性破坏以及血小板生成减少，患者有着更高的过度出血和瘀伤风险。根 据和黄医药2023年业绩简报引用的IQVIA数据，2022年中国约有4.2万名新诊断的 ITP患者，随访患者达21.5万人，潜在的失访患者可能超过20万人。ITP是一种异质 性疾病， 治疗目标主要是快速且持续地回复血小板地水平，目前主流的治疗药物包 含糖皮质激素、促血小板生成药物、利妥昔单抗等。即使接受现有最佳治疗，仍可 持续数年，并且治愈率较低，许多患者出现耐药性而容易复发，急需新的治疗方法 （来源：成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南）。
CD38单抗通过耗竭产生IgG的浆细胞，源头上抑制了IgG自身抗体的产生，导 致针对血小板和巨核细胞的致病性自身抗体水平显著持续下降，可能成为ITP患者更 好的治疗选择。目前Mezagitamab、CM313均已披露后线治疗ITP的临床数据，非 头对头比较：均纳入重度经治患者，既往经治线数约4线；给药方案不同，CM313 静脉注射16mg/kg，QW，给药8W，随访16W，Mezagitamab皮下注射100/300/600mg， 剂量稍低；从疗效看，两者均能实现快速且持续的缓解：CM313在一周内快速起效， 8W时95%患者≥2次连续计数≥50x109，血小板计数持续≥50x109 /L的中位累积时 间为23周，持久血小板响应率（定义为在最后8次血小板计数中观察到≥6次血小板 计数≥50x109 /L）为63.3%。21例患者在整个研究期间达到总体缓解，其中20例患 者完全缓解。Mezagitamab在第16W时600mg组实现90% PR，81.8% complete PR。 安全性方面，CM313或有一定的优势，大部分不良反应为输注反应，均为2级，且 均在首次注射时发生，干预后当天即可缓解，上呼吸道感染32%，为1-2级，仅1例 患者发生3级不良反应（肛周感染，经抗感染治疗后病情减轻）。CM313还显著改 善了患者的出血情况（基线出血比例68%，8W时5%）。Mezagitamab在第16W时 出血比例为17.9%vs46.2%，≥G3 TEAE发生率17.9%vs23.1%，因AE中断比例 14.3%vs0%，SAE发生率14.3%vs7.7%。
（五）SLE
系统性红斑狼疮（SLE）以多样的临床表现和难以预测的病程为特征，发病机 制较复杂，SLE患者体内的自身免疫耐受破坏，T细胞功能异常，B细胞过度活化， 导致自身抗体的产生。中国的SLE患病率约30-70/10万人，患者总数约100万人，居 全球第二，以育龄女性为主，致死率和致残率较高。欧美年发病率约5.1/10万人， 黑人发病率是白人的3-4倍，女性占比约90%。SLE的治疗短期目标是控制疾病活动、 改善临床症状，长期为预防和减少复发，减少药物不良反应，控制疾病所致的器官 损害，降低致残率和病死率。针对轻度SLE，予羟氯喹或非甾体抗炎药控制；针对 中度SLE，予中等剂量激素，必要时可联用免疫制剂作为激素助减剂；针对重度SLE， 予标准剂量激素联合免疫抑制剂（如环磷酰胺）进行治疗，对复发难治重症SLE， 可考虑利妥昔单抗、贝利尤单抗等生物制剂。现有治疗方案主要实现部分缓解，完 全缓解率较低，存在复发风险，且长期使用免疫抑制剂等会导致感染、肝肾功能损 害等不良反应（来源：田新平等，从我国系统性红斑狼疮的诊治现状寻找可能的解 决方案———来自《中国系统性红斑狼疮发展报告 2020》的启示，协 和 医 学 杂 志）。
分泌自身抗体的浆细胞是狼疮慢性炎症的重要驱动因素，而长寿浆细胞对标准 免疫抑制剂治疗无反应，CD38因其在浆细胞上高度表达，可能为患者提供治疗选择。 CD38单抗可以清除异常活化的B细胞和浆细胞，减少自身抗体的持续产生，同时还 能恢复CD8+ T细胞的杀伤能力，改善免疫调节，还能抑制浆细胞样树突状细胞分泌 I型干扰素，减少免疫复合物的产生和沉积，从而缓解SLE的病理过程。2023年Nature 发布了一项研究数据，探索Daratumumab 在传统治疗效果不佳（如霉酚酸酯、环 磷酰胺、利妥昔单抗和贝利尤单抗等治疗无效）的难治性狼疮肾炎（LN）患者中的 疗效和安全性。该研究纳入 6 例难治性 LN 患者，接受 Daratumumab 单药治疗 作为抢救疗法。治疗结果显示，3 个月时，5 名患者均获得了总体缓解，其中 3 名 患者获得完全肾脏缓解，另外 2 名患者获得部分肾脏缓解。在 12 个月观察期内， 蛋白尿从平均 5.6g/24h 显著下降到 0.8g/24h（p = 0.0010），在安全性方面，无 严重不良事件发生。目前CM313、SG301、Felzartamab等均已开展SLE相关I/II期 临床（来源：Dario Roccatello等，Daratumumab monotherapy for refractory lupus nephritis，nature medicine）。
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