患者多：乳腺癌患者基数庞大，治疗需求迫切的患者占比高
乳腺癌患者基数大催生治疗药物市场空间广。乳腺癌是全球女性人群中最常见的恶性肿瘤、 为全球第二大高发的癌种，据世卫组织（WHO）数据显示，2022 年全球乳腺癌新发患者约 230 万人、仅次于肺癌的 248 万患者，占当年新发癌症患者数量的 11.5%。而在中国，2022 年新发乳腺癌患者数量约为 36 万人、为国内第六大癌种。庞大的乳腺癌患者人群催生出 巨大的治疗需求，令相关药物市场规模快速增长，与此同时，伴随着药物治疗结构改变， 全球乳腺癌产品技术不断升级、并带来竞争格局的不断演变。
通过对乳腺癌患者结构拆解，可以发现乳腺癌患者的整体用药需求较为迫切：①从疾病分 期来看，我国晚期乳腺癌患者占比水平要高于国外；②从病理分型来看，侵袭性更强的浸 润性癌患者占整体乳腺癌患者数量比重接近 90%、占绝大部分。 目前我国针对乳腺癌的筛查诊断方式主要有乳腺超声和钼靶检查两种方式， 其中乳腺超声对“致密型乳腺”人群的检出率要好于钼靶，更加清楚地发现 那些因腺体致密而难以发现的小肿块或小结节，以及分辨其是囊性的、还是 实质性的肿块，但乳腺超声对钙化灶、尤其是微小钙化灶观察效果不如钼靶。 因此乳腺超声和钼靶检查联合使用将有助于提高乳腺癌的筛查准确性。
分期：我国乳腺癌早诊率低，晚期患者占比较高、用药需求迫切。在中国，乳腺癌 一期的早诊率仅为 30.6%，即使包括Ⅰ/Ⅱ期，总体早诊率也仅在 61.7%左右。相比 之下，发达国家的Ⅰ/Ⅱ期早诊率通常在 70%至 80%。因此，由于较低的早诊率，在 我国乳腺癌患者的分期结构中，晚期患者占比更高，这部分患者的用药需求也更强。
分型：浸润性癌患者肿瘤侵袭性强、亟需药物治疗，且该类患者数量占比大。人类 乳房主要由腺体（小叶）、导管以及基质（脂肪和结缔组织）等构成，在诊断时， 乳腺肿瘤按组织病理学大致分为原位癌或浸润性癌，具体取决于肿瘤细胞是否从乳腺小叶或导管突破基底膜扩散到周围基：若肿瘤细胞有限生长、且未突破基底膜并 破坏周围组织，则称为原位癌，具体可分为导管原位癌和小叶原位癌；否则为浸润 性癌，可分为浸润性导管癌、浸润性小叶癌，其中浸润性导管癌患者占比较高。而 浸润性癌患者占整体乳腺癌患者数量约 88.7%，这类患者的肿瘤侵袭性更强、预后 更差，用药需求更为迫切。
乳腺癌基因分型决定治疗路径。乳腺癌患者可以细分为三个基因分型，每个细分亚 型则对应不同的用药方案。乳腺癌的基因分型对预后评估和治疗决策发挥着重要作 用，其主要依据指标包括 ER（雌激素受体）、PR（孕激素受体）和 HER2（人表皮生 长因子受体 2）的表达状态以及 Ki-67 增殖指数，一般可以将乳腺癌患者分为激素 阳性/HER2 阴性乳腺癌（HR+/HER2- BC）、HER2 阳性乳腺癌（HER2+ BC）、以及三阴 性乳腺癌（TNBC）。 HR+/HER2- BC：该亚型癌症约占所有乳腺癌的 70%、且预后较好。根据 Ki-67 增殖指数，进一步可将 HR+/HER2- BC 细分为腔管 A 型（Luminal A 型，Ki-67<14%） 和腔管 B 型（Luminal B 型，Ki-67≥14%）。①Luminal A 型有较好的预后及 较低的复发率，而低 Ki-67 标记指数意味着较低的细胞增殖率，且对内分泌 治疗有良好响应。②Luminal B 型有较高 Ki-67 标记、即相对较高的细胞增殖 率，一般对该类型患者的采用内分泌治疗和化疗。
HER2+ BC：HER2 阳性乳腺癌过表达 HER2 基因，约占所有乳腺癌的 10-15%。 HER2+乳腺癌的恶性程度较高，复发转移较早，预后较差。该类型乳腺癌患者 对 HER2 靶向药物更为敏感，个体化治疗以手术治疗、靶向治疗联合化疗为主。 TNBC：三阴性乳腺癌缺乏 ER、PR 和 HER2 的表达，约占所有乳腺癌的 10-15%。 该亚型为乳腺癌恶性最高的一种，侵袭性强、且更最容易发生复发和转移。 该类患者通常不能从内分泌治疗或 HER2 靶向治疗中获益，目前以个体化治疗 以手术治疗、化疗为主。
市场大：乳腺癌创新靶向疗法渗透不断提升，市场规模强劲增长
乳腺癌庞大的市场规模催生丰富的创新疗法。乳腺癌治疗手段在最近几十年历经了巨大的 变革：2000 年以前，获批的抗肿瘤药物以化疗药物和激素类药物为主；2000 年之后，获 批的靶向治疗药物开始快速增加，其核心在于实现精准治疗且治疗手段不断丰富。
不同乳腺癌亚型治疗格局渐晰。由于靶向疗法所具备的特异性，使得乳腺癌的治疗 呈现精细化的趋势。从下图展示的 2010 年之后的 FDA 批准的乳腺癌靶向疗法梳理 中可看出：①内分泌疗法及 CDK4/6 抑制剂在 HR+/HER2- BC 治疗中具备基石地位； ②HER2 靶向疗法（mAb 、ADC、TKI）在 HER2+ BC 的治疗中逐渐成为标准疗法；③ TNBC 由于缺乏明确的生物标志物，因此寻找有效治疗靶点是关键：一方面，在 TNBC 中使得免疫治疗的重要性得到重视，另一方面，TROP2 ADC 等新靶点新技术作为治 疗 TNBC 的潜力疗法，未来渗透空间可期。
据 Clarivatel Disease Landscape 预测：在靶向药物 CDK4/6 抑制剂（91 亿美元） 和 HER2 药物（96 亿美元）强劲增长的推动下，2023 年乳腺癌药物的主要市场销售 额总计达 281 亿美元。且据 Nature 文献预测，乳腺癌治疗药物市场规模预计将持 续增长，2027 年有望达到 493 亿美元，期间 CAGR 约为 15%。其中 CDK4/6、HER2 靶向药、TROP2 靶向药、以及激素疗法等创新疗法预计未来都有较大的增长空间。
单品强：CDK4/6 抑制剂冲击百亿美元规模，HER2 ADC 呈现爆发增长
2023 年 CDK4/6 抑制剂的销售额接近百亿，而据 Nature 文献预测,2032 年 CDK4/6 抑制剂销售额有望达 149 亿美元，其中 57%来自早期 HR+/HER2- mBC 领域的治疗需 求：由于患者生存期长带动的治疗时间长，预计辅助治疗药物 ribociclib（瑞波 西利）和 abemaciclib（阿贝西利）的销售额将相当可观。另外，部分原研 CDK4/6 抑制剂离专利到期还有较长时间窗口，暂无仿制药冲击风险。 Ribociclib（商品名：Kisqali，瑞波西利）于 2017 年 3 月 13 日获得美国食 品药品监督管理局(FDA)批准上市，而据药渡数据显示，Ribociclib 的核心专 利于 2029 年 8 月在中国、欧洲、日本到期，在美国的专利获得了 547 天的延 长，核心的专利保护期延长到 2031 年 2 月。 abemaciclib（商品名：Verzenio，阿贝西利）于 2017 年 9 月 28 日获得 FDA 批准上市，据 Lilly 公告显示，abemaciclib 的核心化合物专利分别将于 2031/2033/2034 年在美国、欧洲国家、日本失效。
T-DXd（DS-8201，商品名为 Enhertu）销售额强劲增长、具备百亿分子潜力。目前 已经上市的 HER2 ADC 有两款，分别为 Kadcyla 及 Enhertu，2024 年以上两款 HER2 ADC 销售额分别为 22 亿美元和 38 亿美元，尤其是 Enhertu 自上市以来销售额持续 保持高速增长。未来，随着该药物在获批患者群体中的渗透率提升以及其针对 HER2+疾病患者的标签的扩展，将推动 Enhertu 有望冲击百亿销售市场。
除了 CDK4/6 抑制剂和 HER2 ADC 以外，新疗法开发将进一步丰富乳腺癌药物治疗选 择，如 TROP2 等靶点的 ADC、新型激素药物和 AKT/Pl3K/mTOR 抑制剂的上市及销 售，都将为乳腺癌治疗药物市场空间提供增量，同时也为药企逐鹿该治疗市场提供 契机。
HER2 蛋白扩增和/或过表达与乳腺癌侵袭性表型和不良临床结局相关，HER2+乳腺癌 （HER2+ BC）占乳腺癌患者比例约为 20%左右，HER2 靶向药物已经成为这类亚型患者的核心疗法，目前已经有数款靶向 HER2 的药物上市，包括单克隆抗体（mAb）、酪氨酸激酶抑 制剂（TKI）和抗体-药物偶联物（ADC），不同靶向 HER2 疗法的组合和序贯使用提高了早 期乳腺癌的治愈率，并显著延长了晚期乳腺癌患者的生存期。
针对早期的 HER2+乳腺癌患者，可采用手术、（新）辅助方式进行治疗，其中新辅 助通过手术前药物治疗使肿瘤缩小、分期降低，达到让不可手术的患者重新获得手 术机会、或需切乳的患者获得保乳手术机会；术后辅助是通过药物帮助高危肿瘤患 者在手术后降低复发风险、提高生存率。而新辅助及辅助治疗主要涉及化疗药、曲 妥珠单抗、帕妥珠单抗、吡咯替尼及奈拉替尼等药物组合，均是较为成熟的药物种 类。
针对晚期 HER2+乳腺癌患者，一线标准疗法（SOC）为“曲帕联合+紫杉醇”或“曲 妥珠+紫杉醇+吡咯替尼”；而后线 SOC 已由 T-DXd（HER2 ADC）主导。
治疗格局/竞争趋势：治疗格局决定竞争趋势，回顾 HER2+晚期乳腺癌（mBC）的治 疗药物发展历史，相关的药物治疗格局已经由最初的曲妥珠单抗（mAb，HER2 单靶）、 吡咯替尼（HER2 TKI）和曲帕联合（mAb，HER2 双靶）的治疗时代，正逐渐进入 T-DM1 和 T-DXd 为代表的 HER2 ADC 治疗时代。 存量治疗的迭代：在晚期乳腺癌患者中，HER2 ADC 实现对传统的 HER2 单抗药 物及化疗药的迭代，使得 ADC 药物渗透率持续提升。尤其是 Enhertu 目前已 在后线（2L+）HER2+ mBC 的治疗展现巨大优势、同时未来还有向 1L 治疗 HER2+ mBC 进一步拓展的潜力，使得 Enhertu 有望在迭代现有疗法的过程中实现商业 化的成功：据海外医药数据商 Evaluate Pharma 预测，Enhertu 将在 2028 年 销售达到 102.7 亿美金的峰值、有望成为超级分子。同时值得注意的是，目 前多款国产 HER2 ADC 加速跟进，包括科伦博泰、映恩生物、恒瑞医药等多家 药企的 HER2 ADC 进入 NDA 或Ⅲ期临床，将于近期实现商业化上市。因此我们 看好未来在 Enhertu 带动 HER2+ mBC 治疗格局变动的背景下，国产 HER2 ADC 将凭借差异化优势将与“超级分子-Enhertu”共同分享 HER2+ mBC 庞大的市 场份额。 增量空间的扩展—早期乳腺癌：HER2 单抗在早期乳腺癌患者中的渗透率有望 快速提升。虽然曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等 HER2 靶向的大分子以及吡咯替尼 等小分子药物在晚期乳腺癌的现有疗效受到 ADC 药物冲击，但由于目前乳腺 癌患者的（新）辅助治疗需求快速增加，我们认为，该类药物在早期乳腺癌 患者中的（新）辅助治疗渗透率有望持续提升，打开新的治疗需求。 增量空间的扩展—HER2 低表达乳腺癌：另外随着部分乳腺癌患者被重新定义、 归类为 HER2 低表达亚型，该类患者的治疗方式也被重新定义，助力 HER2 靶向药物在这类患者中渗透率持续提升。
Enhertu 后线治疗 HER2+ mBC 地位牢固，拓展前线适应症注入增长新动能
HER2+ mBC 的治疗路径相对清晰，①目前一线治疗的标准方案仍为靶向 HER2 的单克隆抗 体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合紫杉类化疗（基于 CLEOPATRA 的Ⅲ期研究）。②而在后线 治疗中，基于 DESTINY Breast-03 的Ⅲ期研究结果显示，相比 T-DM1，T-DXd 可显著延长 患者无进展生存期（PFS），mPFS 达 28.8mo（95% CI，22.4–37.9），因此 T-DXd 超越 T-DM1 成为 HER2+晚期乳腺癌新的二线治疗标准。③对于 HER2+ mBC 脑转移患者的后线治疗， 小分子 TKI 图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联合的三药联合疗法是合适的选择（基于 HER2Climb-01 的Ⅲ期研究，相较于曲妥珠联合卡培他滨，mPFS=7.6 vs. 4.9 mo）。
目前已上市且聚焦 HER2+ mBC 治疗的 ADC 药物主要有两款，分别为罗氏的恩美曲妥 珠单抗（T-DM1）和阿斯利康/第一三共的德曲妥珠单抗（T-DXd，Enhertu）。T-DM1 具先发优势，而 T-DXd 销售额后来居上：2013 年 2 月 T-DM1 首次由 FDA 批准上市， 而 T-DXd 由 FDA 批准上市时间为 2019 年 12 月。2024 年 T-DXd 全年销售额为 38.08亿美元（同比+50%），2024 年 T-DM1 销售则约为 22 亿美元。这两款 HER2 ADC 的成 功商业化点燃市场对 HER2 ADC 的期待。
前线适应症进入冲刺阶段，潜在目标患者空间有望进一步扩容。目前 T-DXd 在乳腺 癌中获批上市的适应症主要为 mBC 的 2L+的治疗，但 AZ（阿斯利康）及 Daiichi-Sankyo 正在密集推进另外三项关键临床、并向 HER2+ BC 前线（1L 治疗晚 期 HER2+乳腺癌、新辅助/辅助治疗 HER2+乳腺癌）推进，而前线患者空间更为广阔， 意味着 T-DXd 未来有极为广阔的市场增量空间。
1L 治疗 HER2+ mBC：DESTINY-Breast09，该试验是数十年来对比目前标准疗法（THP: 紫杉烷+曲妥珠+帕妥珠）首次获得优效的临床试验，证明了 T-DXd 在 1L 治疗 HER2+ mBC 的巨大潜力：2025 年 4 月 21 日，AZ 宣布：作为 HER2+ mBC 的一线治疗，与 THP 相比，T-DXd 联合帕妥珠单抗在无进展生存期 （PFS） 方面显示出高度统计学 意义和临床意义的改善；另一亚组即 T-DXd 单药对比 THP 的临床数据暂未成熟。据 clinicaltrials 显示，DESTINY-Breast09 预计的主要完成时间将在 2026 年 7 月 26 日，因此 2026 年将是 T-DXd 重要数据读出及 BLA（递交上市申请）的重要里程 碑节点。 HER2 ADC 一线治疗 HER2+ mBC 产品潜力初现。目前曲帕双靶联合化疗的“三 药联合（THP）”是 1L 治疗 HER2+ mBC 的标准疗法，另外吡咯替尼联合曲妥珠 以及化疗的方案也显示出较长的 mPFS 和患者生存获益。虽然 T-DM1 在 1L 治 疗 HER2+ mBC 的Ⅲ期关键临床中未显示出患者生存获益、即未能挑战曲帕联 合的 1L 治疗地位，但 T-DXd 用于 1L 治疗 HER2+ mBC 的Ⅰb/Ⅱ期临床 （DESTINY-Breast07）却取得了较好的初步临床结果，使市场重新看到 HER2 ADC 在 1L 治疗 HER2+ mBC 的潜力。 DESTINY-Breast07 临床设计采用 T-DXd 联合帕妥珠单抗（N=50）以及 T-DXd 单药（N=75）的对照方案，数据显示，在 12 个月的 ORR、中位 DOR 和 PFS 率 方面疗效显著：研究者评估的 ORR，T-DXd 单药组为 76%，T-DXd 组联合帕妥 珠单抗组为 82.0%；T-DXd 的 12 个月 PFS 率为 77.3%，T-DXd 联合帕妥珠 单抗为 89.4%。
HER2+ BC（新）辅助治疗方案方兴未艾，ADC 或大有可为。早期乳腺癌的主要治疗方式为 手术，而配合的（新）辅助治疗则采用曲帕双靶方案。但近些年 HER2 ADC 也逐渐向早期 乳腺癌的辅助治疗布局。
术后辅助治疗 HER2+ BC：DESTINY-Breast05，该临床设计用于对比 T-DXd 与 T-DM1 在辅助治疗 HER2+ BC 的研究，合计纳入 1600 名患者。据 clinicaltrials 显示， DESTINY-Breast05预计的主要完成时间将在2025年12月31日。据Daiichi-Sankyo 官网显示，预计在 2H25 将读出 DESTINY-Breast05 的顶线数据。
术 前 新 辅 助 治 疗 HER2+ BC ， DESTINY-Breast11 ： 全 球 III 期 临 床 试 验 DESTINY-Breast11 旨在评估 T-DXd 用于 HER2 阳性早期乳腺癌高危患者新辅助治疗 的疗效和安全性（亚组：A.T-DXd 单药;B.T-DXd 序贯 THP（紫杉醇、曲妥珠单抗和 帕妥珠单抗）;C.标准治疗方案 ddAC（多柔比星和环磷酰胺））。而在 2025 年 5 月 7 日，AZ 官网显示，与标准治疗方案 ddAC 相比，T-DXd 序贯 THP 疗法的病理完全缓 解 (pCR) 率显著提高，且具有统计学意义和临床意义。 另外，在 2024 年 ESMO 年会上公布了 MUKDEN 07 研究数据显示，在接受 SHR-A1811 联合吡罗替尼新辅助治疗的 29 例 HER2+乳腺癌患者中，总体病理 完全缓解率（tpCR）达到了 78.6% (22/28)，高于现有标准方案下的预期结果。 无论是在激素受体阳性还是阴性的亚组里，完全缓解率（tpCR）均保持较高 水平，分别为 76.5% 和 81.8%，显示出 HER2 ADC 药物在（新）辅助治疗领域 的较强潜力。
细分 HER2 低表达市场带来新增患者，助力 HER2 ADC 打开销售天花板
HER2 低表达患者基数约为 HER2 阳性的 3 倍，有望带动 HER2 靶向治疗市场极大扩容。根 据 ASCO/CAP 发布的 HER2 检测指南：①HER2 阳性乳腺癌定义为，至少一个肿瘤样本 IHC 评分为 HER2 3+ 或 ISH 存在 HER2 过度表达或基因扩增，因此临床中仅有 15%的乳腺癌患 者为“HER2 阳性”，但在真实世界中仍有 45%~55%的患者为“HER2 低表达”，即 IHC 评分 为 HER2 1+或 2+且 ISH 阴性的患者，患者基数约为 HER2 阳性乳腺癌患者的 3 倍左右。
据 2024 CSCO 指南显示：①HR+/HER2 低表达患者的治疗，可参照 TNBC 和 HR+/HER2- mBC 的推荐治疗方式。②HR-/HER2 低表达患者应先参照 TNBC 治疗，推荐化疗或化 疗联合免疫治疗一线治疗失败后，应首选 ADC 治疗，可以选择 T-DXd 或戈沙妥珠 单抗（TROP2 ADC）。
因此，对 HER2 低表达患者的重新定义将带动对于 HER2/TROP2 ADC 的新需求，目前 的诊疗指南中，HER2 ADC 治疗线数也偏后线，即针对 HER2 低表达患者需经过传统 的 CDK4/6i 治疗之后出现疾病进展才可以采用 HER2/TROP2 ADC，因此 HER2/TROP2 ADC 在一定程度上与传统治疗 HR+/HER2- mBC 药物形成协同，通过增加患者生存获 益，共同分享 HER2 低表达患者市场。
DESTINY-Breast 04（患者基线：HER2 低表达的晚期乳腺癌患者）研究对比了 T-DXd 与医生选择的化疗方案的疗效，结果提示对于既往接受过 1~2 线治疗的 患者，T-DXd 疗效显著优于医生选择的化疗，尤其在 HR 阳性这一预设亚组中。
相较于 DESTINY-Breast04 针对的 HER2 低表达患者人群，DESTINY-Breast06 则进一步瞄准了 HER2 超低表达人群，其临床设计则采用了“HR+、HER2 低表 达或HER2超低表达且未经化疗转移性乳腺癌”的患者基线，据Daiichi-Sankyo 官网显示，2024 年下半年该适应症已经于美国和欧盟获批，并在日本和中国 递交 BLA 申请，预计于 2025 年上半年日本将获批该适应症。
TROPICS-02 研究探索了 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌、紫杉及 CDK4/6 抑制剂治 疗失败后的患者的治疗选择，结果提示与医生选择的单药化疗相比，戈沙妥 珠单抗能够改善患者的 PFS 及 OS。在 HER2 低表达和 HER2 不表达人群中， 戈沙妥珠单抗均能显著延长 PFS。
乘东风、国产 HER2 ADC 快速跟进，差异化助力共享市场
T-DXd 打开国内 HER2 ADC 市场，将带动 HER2 ADC 渗透提升；国产 HER2 ADC 陆续上市， 借东风放量可期。一方面，2024 年 T-DXd 成功纳入国家医保、并于 2025 年初开始正式落 地实施，我们预计，随着中国患者的用药负担的下降，T-DXd 在我国 HER2+ mBC 的患者中 渗透率有望进一步上升，加速 HER2 ADC 药物对其他类别的 HER2 靶向药物的迭代。另一方 面，随着国内 HER2 ADC 市场的成熟，叠加国内 HER2 ADC 竞品药物即将在近期获批上市、 并落地商业化，未来国产 HER2 ADC 可通过具备竞争力的定价替代 T-DXd 或 T-DM1、商业 化放量可期。 事实上，目前国产 HER2 ADC 的竞争相对拥挤，其原因在于：一方面由于 HER2 靶点的 ADC 发展成熟，导致 HER2 ADC 成为众多药企验证自身 ADC 技术平台的资产；另一方面，我们 也通过详细拆分国内 HER2 ADC 的开发格局，发现各家药企开发的 HER2 ADC 均存在自身的 差异化优势，而这些差异化优势实质上分散 HER2 ADC 的竞争，这将成为国产 HER2 ADC 后续与 T-DXd 共享乳腺癌治疗市场的重要支点。 通过对国产 HER2 ADC 的研究，我们总结了国产 HER2 ADC 的差异化主要体现在以下几个方 面：①产品力；②上市进度；③目标市场；④适应症拓展。
产品力：产品力优异是药物的竞争力基础，产品力既包含药物的疗效、同样也包 含着药物的安全性。虽然 T-DXd 疗效优异，但国产 HER2 ADC 在产品力（尤其是安 全性）以及布局上依旧有较强差异化空间。 正如下图所示，T-DXd 的安全性一直是临床用药的过程中关注的焦点之一，尤其是间质性肺炎的比例一直处于较高水平，但包括恒瑞医药的 SHR-A1811 在 内的国产 HER2 ADC≥3 级的药物相关不良事件比例要显著低于 T-DXd，且部分 国产 HER2 ADC 间质性肺炎比例也远低于 T-DXd。因此，国产的 HER2 ADC 在药 物安全性上更具优势。 另外针对 T-DXd 的优异疗效，结合上文分析的 T-DXd 适应症布局，我们认为， 未来 T-DXd 将更多向 HER2+ mBC 前线甚至（新）辅助适应症布局，后续国产 HER2 ADC 可以通过布局 T-DXd 耐药人群避免与 T-DXd 直接竞争、差异化地与 T-DXd 共同分享 HER2+ mBC 市场。如图 29 所示，科伦博泰的 A166 已明确探索 在拓扑异构酶为 Payload 的 ADC 经治患者中疗效与安全性。 另外，更广义的探讨 T-DXd 耐药后市场，目前有一系列与 T-DXd 的 Payload 机制不同的 HER2 ADC 在研，这类 HER2 ADC 主要采用以非拓扑异构酶为 Payload。 如恒瑞医药在 2024 年 AACR 上公布的 SHR-4602（以艾立布林为 Payload），该 药设计目的主要是针对 T-DXd 等传统的以拓扑异构酶为 Payload 的 ADC 耐药 后患者。类似的新型 HER2 ADC 还有百力司康的 BB-1701（以艾立布林为 Payload）、启德医药的 GQ1001（以 DM1 为 Payload）等，目前以上药物均处 于早期研发阶段。
上市进度：上市进度决定药品商业化的先发优势，也是决定药品后续市占率的重 要因素之一。目前针对 HER2+ mBC 治疗进度最快的国产 HER2 ADC 是荣昌生物的维 迪西妥单抗和科伦博泰的 A166（商品名：博度曲妥珠单抗）。 2025 年 5 月 9 日，NMPA 官网显示，荣昌生物维迪西妥单抗获批一项新适应， 用于既往接受过曲妥珠单抗或其生物类似物和紫杉类药物治疗的 HER2 阳性 （HER2 IHC3+ 或 FISH+）存在肝转移的晚期乳腺癌患者。在 2024 SABCS 上， 荣昌生物首次对外公布了维迪西妥单抗治疗 HER2 阳性存在肝转移的晚期乳 腺癌患者 III 期临床研究数据（试验代号：RC48-C006）。而据荣昌生物官网 显示，这是全球首个证实 HER2 ADC 在该类患者中取得阳性结果的确证性 III 期研究。
据科伦博泰公告显示，2025 年 1 月 7 日，公司的博度曲妥珠单抗 2L 治疗 HER2+ mBC 的上市申请（BLA）获得国家药监局药品评审中心（CDE）受理。本次 BLA 申请是基于Ⅲ期临床研究（KL166-III-06），该临床方案设计采用头对头的临 床设计，即博度曲妥珠单抗单药对比恩美曲妥珠单抗（T-DM1），针对既往接 受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的 HER2 阳性不可切除或转移性乳腺癌患者。此 前于 2023 年 5 月 11 日，该药的 3L 治疗 HER2+ mBC 的 NDA 亦获得 CDE 受理。 我们预计，科伦博泰的 A166 将是国内最快上市的针对 HER2+ mBC的 HER2 ADC。
目标市场：由于创新药在海外市场会有更高的价格水平，因此拓展海外市场将为 产品打开销售峰值空间。目前针对 HER2+ mBC 的国产 HER2 ADC 临床大都基于国内， 而映恩生物的 DB-1303 则从开发伊始就布局国际市场。 公司通过与 BioNTech 达成 BD 合作加速推进 DB-1303 的国际化。映恩生物本 身重视国际化战略，与国内的大多数 HER2 ADC 研发策略不同，映恩生物将 DB-1303 的早期临床（Ⅰ期爬坡等）放在国外，后期使得映恩生物能与 BioNTech 达成合作之后能够快速推动 DB-1303 的国际Ⅲ期临床，节约海外临床时间。 依据映恩生物官网显示，目前 DB-1303 有两项针对乳腺癌的国际临床：①针 对 HER2 低表达 BC 的Ⅲ期临床（DYNASTY-Breast02，合计纳入 532 例患者）， 据 Clinical trials 显示，该项临床于 2024 年 1 月 8 日正式启动，预计于 2026 年 5 月初步完成临床。正如上文图 27 分析，HER2 低表达 BC 患者数量庞大， 未来随着该药海外上市，将极大打开 DB-1303 销售天花板；②DB-1303 的 1L 治疗 HER2+ mBC 的Ⅱ期临床也在快速推进中。
适应症拓展：新增适应症可以极大拓宽药品覆盖的目标人群，包括在原有癌种的线数前移以及新癌种的布局。一方面，目前恒瑞医药的 SHR-A1811 为适应症布局 最全面的国产 HER2 ADC，因此预计该药在国内市场的后续增长动力也最为强劲。 另一方面，目前针对 HER2 低表达的庞大患者人群，国内已经有多项产品布局。 正如上图 29 所示，除了布局 HER2+ mBC 的后线适应症之外（2/3L），SHR-A1811 围绕乳腺癌的前线治疗（如辅助治疗等）以及 HER2 低表达的单药或联合用药 方案布局了一系列的关键Ⅲ期临床。另外，SHR-A1811 除了乳腺癌之外，也围 绕非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌等其他适应症进行布局，且以上临床也都 处于关键Ⅲ期。因此，我们认为恒瑞医药的 HER2 ADC 将在国内市场的“增长 后劲”更为强劲。 另外正如前文所分析，HER2 低表达适应症的患者数量庞大、是国产 HER2 ADC 必须重要的市场之一。据 insight 数据库显示，目前针对 HER2 低表达的患者 治疗，国内已经有多项产品布局。如上图 29 所示，其中荣昌生物的维迪西妥 单抗、映恩生物的 DB-1303、康宁杰瑞的 JSKN-003 以及恒瑞医药的 SHR-A1811 围绕 HER2 低表达乳腺癌的临床试验都处于Ⅲ期临床。 2024 年 6 月 20 日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）公 布了 SHR-A1811 治疗人表皮生长因子受体 2（HER2）表达或突变晚期实体瘤的 I 期研究结果，其中在 HER2 低表达乳腺癌亚组中，ORR 为 60.4%（55/91）。据 CDE 官网显示，SHR-A1811 用于 HER2 低表达 mBC 适应症于 2023 年 2 月 10 日 被 CDE 纳入突破性疗法。
综上，HER2+ BC 亚型最大的特征是治疗靶点（HER2）明确，本报告将围绕 HER2 靶向治疗 进行探讨。HER2 ADC 在目前靶向治疗中的优势明显，尤其是 T-DXd 在 2024 年销售额超 38 亿美元，同时我们认为该药具备成为百亿分子潜力：未来 T-Dxd 适应症将向 HER2+ BC 前 线延申；细分 HER2 低表达患者，为 HER2 ADC 带来增量患者空间。映射国内，乘 T-Dxd 商业化成功带动 HER2 ADC 渗透率提升的东风，随着国产 HER2 ADC 快速跟进，我们认为相 关创新药的差异化助力共享市场、放量可期：①国产 HER2 ADC 疗效比肩 T-DXd，且安全 性更优；②针对 HER2 乳腺癌开发进展最快为荣昌生物的维迪西妥单抗及科伦博泰的 A166； ③映恩生物 DB-1303 布局全球，打开产品销售峰值天花板；④恒瑞医药的 SHR-A1811 布局 适应症广泛，增长后劲充足。另外，围绕患者空间更大的 HER2 低表达乳腺癌适应症，荣 昌生物的维迪西妥单抗、映恩生物的 D1303、康宁杰瑞的 JSKN-003、正大天晴的 TQB2102 以及恒瑞医药的 SHR-A1811 均已开展Ⅲ期临床。
三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌最具侵袭性的亚型， 其约占所有乳腺癌的 15%，占所有 BC 相关死亡的 25%。TNBC 特征是 ER、PR 和 HER-2 表达 缺失，对内分泌治疗和 HER-2 靶向治疗反应差。与其他亚型相比，TNBC 治疗方案有限， 是一种预后最差的特殊类型乳腺癌。 参考 2025 CSCO 指南，TNBC 的缺乏有效的解救方案，因此 TNBC 的全线治疗多采用传统的 化疗方式。但近些年在后线的治疗中，也逐渐出现了一些新的治疗趋势的出现：如免疫检 查点抑制剂和 TROP2 ADC 也逐渐运用于 TNBC 的治疗。
目前传统疗法：TNBC 治疗因缺乏有效靶点，仍以化疗为主。由于缺乏相关受体标 志物，TNBC 患者无法从现有的内分泌药物或 HER2 靶向药物中获益。非手术TNBC 的标准治疗方案仍然是非特异性化疗，如在 2025 CSCO BC 指南中的Ⅰ级 推荐几乎全部是化疗。其中，在既往接受过治疗的 mTNBC 患者中，标准化疗的 缓解率较低（10-15%）且无进展生存期（PFS）较短（2-3 个月）。在过去 20 年， 此类乳腺癌患者的总生存期（OS）没有发生变化，因此 TNBC 患者治疗获益较差， 并存在较大未满足临床需求。据戈沙妥珠单抗（Trodelvy）的《申请上市技术审评 报告》显示： 对于接受吉西他滨联合卡铂（作为 2/3 线治疗）的局部复发/转移性 TNBC 患 者，mPFS 和 mOS 分别仅为 2.9 和 8.1 个月。 在二线接受白蛋白结合型紫杉醇治疗的 TNBC 患者中，ORR=38％，而 mPFS=3.7 个月。 在接受顺铂或卡铂治疗的局部复发或转移性 TNBC 患者中，ORR=26％，mPFS 和 mOS 分别为 2.9 和 11 个月。 对于之前接受蒽环类抗生素和紫杉类药物治疗的 mTNBC 患者，在卡培他滨的 基础上联合伊沙匹隆，可延长 PFS（分别为 4.2 和 1.7 个月），且 OS 趋向于更 长（分别为 10.3 和 9.0 个月），ORR 增加（分别为 31％和 15％）。
正如报告上文所述，TNBC 作为乳腺癌中侵袭性最强的一个亚型，其最大的特征是缺乏传 统、且在乳腺癌中常见的生物标注物（如 HER2、ER、PR），因此，一方面，在 TNBC 中创新药的布局相较于 HER2+ BC 以及 HR+/HER2- BC 两大亚型发展相对更慢，这也意 味着后续用来迭代化疗等传统疗法的空间也更大；另一方面，寻找到合适的创新靶点在 TNBC 的治疗格局中的重要性更大。
PD-(L)1 及 TROP2 靶点药物潜力大，多元化靶点挑战紧随其后。据 insight 数据库 显示，针对 TNBC 治疗的总项目数排名前 5 名的靶点分别是：TROP2（46 个）； PD-1（44 个）；PD-L1（37 个）；PARP1（30 个）、EGFR（29 个）。 具备广谱抗癌潜力的 PD-(L)1 免疫疗法是目前 TNBC 治疗中的重要创新疗法。 通过详细拆分以上的靶点药物开发阶段结构我们会发现：PD-1、PD-L1 以及 PARP1 是批准上市药物最多的三个靶点，对应靶点的上市药物分别为 18/7/5个，由此可知，目前 TNBC 的治疗格局中免疫疗法占据了重要位置。从治疗机 理上，TNBC 由于缺乏乳腺癌中常见的生物标注物，因此具备广谱抗癌潜力 的靶点 PD-(L)1 成为治疗 TNBC 创新药的首选。 靶点 TROP2 在 TNBC 的治疗格局中重要性日益凸显。据 insight 数据库显示， 虽然目前仅 3 款 TROP2 靶向创新药获批上市，但后续紧跟的数量众多的处于 早期开发阶段的同靶点创新药，因此 TROP2 靶向的创新药的项目总数最多， 达到 46 个。这也意味着靶点 TROP2 是 TNBC 中下一代最有潜力的靶点。另一 方面，通过拆分靶向 TROP2 创新疗法的项目开发阶段，我们发现，相较于 PD-(L)1 等成熟靶点，靶向 TROP2 的创新疗法的开发格局近乎“金字塔”结构， 尤其是临床前创新药数量为 22 个、近乎总项目一半。因此，相对于成熟靶点， TROP2 目前的竞争格局较好，前期获批上市的 TROP2 创新疗法能够在较长的时 间窗口保持先发优势。 多元化靶点挑战紧随其后。除了上文罗列的针对 TNBC 的靶点之外，还有更加 多元的潜力靶点处于不同的开发阶段，例如 NECTIN-4、HER2、ROR1、CDK4/6、 FRα、B7-H3、VEGFR2、HER3、PI3K 等，我们认为，这些潜力靶点的开发进度 都将影响 TNBC 的治疗及竞争格局。
广谱 PD-(L)1 解决 TNBC 缺乏传统 Biomaker 痛点，PD-1/VEGF 实现迭代有望提升疗效
对于晚期 TNBC 而言，化疗仍然是主流方法，既往临床常用的一线治疗方案包括 单药紫杉类或蒽环类化疗，虽然铂类药物也有一定的作用，但效果不尽如人意。目 前晚期 TNBC 免疫治疗已取得了一定进展。III 期 KEYNOTE-355 研究证实了帕博 利珠单抗联合化疗能为 PD-L1 综合阳性评分（CPS）≥10 的晚期 TNBC 患者带来 明显生存获益，基于这一成果，免疫联合化疗已经成为国际上晚期 TNBC 重要的 一线治疗选择。另外，III 期 TORCHLIGHT 研究证实了君实生物的国产原研免疫 药物特瑞普利单抗联合化疗一线治疗 PD-L1 CPS≥1 晚期 TNBC 的显著获益，为 国内晚期 TNBC 患者提供了新的治疗选择。 目前 PD-(L)1 在 mTNBC（晚期 TNBC）的治疗方案多采用联合化疗，系过往临 床试验发现 PD-(L)1 单药针对 TNBC 的疗效并不好：①Ⅰ期 JAVELIN 研究显 示 PD-L1 抑制剂阿维鲁单抗（Avelumab）在 168 例乳腺癌患者中的总体 ORR 为 4.8%；在 58 例 TNBC 患者中，PD-L1≥10% 及＜10% 两组患者的 ORR 分别为 44.4% 和 2.6%；②Ⅰb 期 KEYNOTE-012 研究显示 PD-1 抑制剂帕博 利珠单抗（Pembrolizumab）单药在 32 例 PD-L1 阳性患者中的 ORR 为 18.5%；③Ⅱ 期 KEYNOTE-086 研究显示帕博利珠单抗治疗 PD-L1 阳性的晚 期 TNBC 一线治疗有效率为 21.4%，三线及以上治疗的有效率仅为 5.3%；④ Ⅲ 期 KEYNOTE-119 研究纳入既往接受 1～2 种系统性治疗的晚期 TNBC，初 步分析显示帕博利珠单抗单药治疗在 ORR、无进展生存期（PFS）和总生存期 （OS）上均无显著改善。 另外，对于早期 TNBC 而言，目前全身治疗仍然以化疗为主，相对于其他分子 分型乳腺癌，治疗手段相对单一。近年来，在早期 TNBC 的新辅助治疗至辅助 治疗阶段，免疫治疗研究已取得了诸多阳性结果：KEYNOTE-522 研究、 Impassion 031 研究均显示，在化疗基础上加入免疫药物，与单纯化疗相比， 患者的病理完全缓解（pCR）率得到显著提高。目前中国 NMPA 已批准帕博利 珠单抗联合化疗用于 PD-L1（CPS≥20）的早期高危 TNBC 的新辅助治疗，同时 术后作为单药用于辅助治疗。
PD-1/VEGF 双抗疗法有望迭代 PD-(L)1 单抗，显示疗效提升较大。尽管具备广谱抗癌潜 力的 PD-(L)1 免疫疗法率先解决 TNBC 缺乏传统 Biomaker 痛点，但 PD-(L)1 抑制剂疗效 依旧有较大的提升空间。因此，针对 TNBC 的治疗，在单抗的基础上，目前已经迭代出 现了双抗疗法，如康方生物的依沃西单抗（PD-1/VEGF 双抗）、普米斯的 PM8002 （PD-1/VEGF 双抗）以及康宁杰瑞的 KN046（PD-L1/CTLA-4）。
2024 ESMO 会议上，康方生物公布了其依沃西单抗联合化疗作为三阴性乳腺癌 （TNBC）一线治疗的 2 期临床结果。仅有 10 个月中位随访时间的初步数据显示， 依沃西单抗联合化疗方案在 1L TNBC 中展现出卓越的疗效和良好的安全性。 该临床共有 30 名局部晚期不可切除或转移性 TNBC 患者入组。80%的患者 PD-L1 联合阳性评分（CPS）<10，60%的患者曾接受过基于紫杉醇的新辅助或辅助疗 法（这一比例高于涉及靶向药物的类似研究中观察到的比例）。研究结果显示， 所有可评估疗效的患者（n=30）的 ORR 为 72.4%，疾病控制率（DCR）为 100%。 中位 PFS 为 9.30 个月（95%CI，6.24-NE），6 个月的 PFS 率为 73.3%。 据 康 方 生 物 公 告 显 示 ， 依 沃 西 单 抗 一 线 治 疗 TNBC 的 Ⅲ 期 临 床 （HARMONi-BC1/AK112-308，pts=416）于 2025 年 2 月 21 日完成首例患者入 组，据 Clinicaltrials.gov 网站显示，该临床预计于 2026 年 12 月初步完成。
2024 SABCS（圣安东尼奥乳腺癌大会）会议上，普米斯的 PM8002 展示了 PM8002/BNT327 联合白蛋白结合型紫杉醇一线治疗三阴性乳腺癌的 Ib/II 期研究 中期总生存率数据。 截至 2024 年 9 月 13 日，共 42 名未经治疗的 LA/mTNBC 患者，中位随访时间 为 18.1 个月，中位治疗时间为 10.0 个月。临床结果显示，确认的客观反应 率（cORR）为 73.8%，疾病控制率（DCR）为 95.2%。中位反应持续时间（DOR） 为 11.7 个月，成熟中位无进展生存期（PFS）为 13.5 个月。 普米斯生物在 Clinicaltrials.gov 网站上注册了 PM8002（20mg/kg Q2W）联 合化疗一线治疗局部晚期或转移性三阴乳腺癌的 III 期临床试验。该三期临 床试验计划入组 360 例局部晚期或转移性三阴乳腺癌患者，预计 2027 年初步 完成。
2024 年 2 月康宁杰瑞宣布，该公司研发的 PD-L1/CTLA-4 双特异性抗体 KN046 联合白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌的Ⅱ期临床研究结果于国际 知名期刊 Nature Communications 在线发表。 截至 2022 年 8 月 21 日，经过独立影像委员会（IRC）的评估，25 例可评估的 三阴乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）为 44.0%，疾病控制率（DCR）为 96.0%， 临床获益率（CBR）为 52.0%，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。意向治疗 人群（ITT）的中位 PFS 为 7.33 个月，PD-L1 阳性患者的中位 PFS 可达 8.61 个月；意向治疗人群的中位总生存期（OS）可达 30.92 个月，24 个月 OS 率为 60.1%，无论患者的 PD-L1 是否阳性，都可以从该疗法中得到生存获益。
综上，从药物产品力对比可知，PD-(L)1双抗显著提升了PD-(L)1单抗治疗TNBC的疗效， 因此，我们预计 PD-(L)1 双抗有望实现迭代、成为 TNBC 的极具潜力的免疫疗法。另外 从已布局 TNBC 的 PD-(L)1 双抗临床适应症来看，目前这类双抗都直接布局 TNBC 的一 线适应症，一方面从侧面反应 PD-(L)1 双抗疗法的优异疗效；另一方面也可以与传统 PD-(L)1 单抗相比，可缩短双抗在前线商业化时间窗口。因此，针对布局 TNBC 的双抗， 我们推荐投资者关注康方生物的依沃西单抗、普米斯的 PM800 以及康宁杰瑞的 KN046。
潜力靶点 TROP2 率先突破 TNBC，科伦博泰 SKB264 有望成 Best In Class
靶点潜力：Trop-2（滋养层细胞表面抗原 2）是一种主要表达于上皮细胞、参与调节细胞 周期的跨膜蛋白，在正常组织中不表达或低表达，而在乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌等多种 上皮来源的恶性肿瘤中存在过度表达，且与总体预后不良相关。在乳腺癌中，78%的肿瘤 组织存在 Trop-2 高表达，而三阴性乳腺癌（TNBC）中可高达 95%。因此，基于 Trop-2 异常表达的特征，其已成为治疗晚期 TNBC 极具前景的靶点之一。
目前，在晚期 TNBC 领域中，Trop-2 ADC（抗体偶联药物）戈沙妥珠单抗（SG） 通过 III 期 ASCENT 研究率先拔得头筹，获得国内外权威指南推荐，成为既往接受 过至少 2 种系统治疗（其中至少 1 种为针对转移性疾病的治疗）的晚期 TNBC 患 者首选方案之一；而 2024 ASCO 年会公布的科伦博泰的 SKB264 治疗 TNBC 的 OptiTROP-Breast01 研究，同样达到主要研究终点，为 Trop-2 ADC 应用于晚期 TNBC 带来新的证据。
TROP2 ADC 逐渐站稳 TNBC 后线疗法。目前已经获批上市后线治疗 TNBC 的 TROP2 ADC 主要有两款，分别为戈沙妥珠单抗以及芦康沙妥珠单抗。已上市的 TROP2 ADC 在后线针对 mTNBC 的疗效、与相对于传统化疗相比有显著提升，例 如 TROP2 ADC 的中位无进展生存期相较于化疗能够实现翻倍的提升。因此 TROP2 ADC 强劲的产品力使得 TROP2 ADC 获得中国权威指南 CSCO 认证，成 为后线治疗 mTNBC 的重要推荐用药。 伴随着 TROP2 ADC 在后线治疗 mTNBC 的渗透率提升，我们认为，科伦博泰的 芦康沙妥珠因其Ⅲ期临床展现的优异生存获益，使得该药有望成为同类药物 中疗效最好的药品（Best In Class）。
针对 mTNBC 的一线疗法甚至早期 TNBC 的治疗中、TROP2 正冲击传统化疗地位。正 如上文所述，目前 mTNBC 的一线治疗主要采用化疗+免疫疗法，由于 ADC 独特的分 子结构以及更强的靶向性，使得 TROP2 ADC 成为在 1L 治疗 mTNBC 的迭代化疗的重 要选择。 2025 年 4 月 21 日，吉利德在其官网宣布，其 TROP2 ADC（Trodelvy，sacituzumab govitecan-hziy）与默沙东的帕博利珠单抗联合疗法在Ⅲ期临床试验 （ASCENT-04/KEYNOTE-D19）中取得了积极成果:该研究共计纳入了440例PD-1 阳性的不可手术或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者，结果显示 Trodelvy 联合 Keytruda 显著改善了 PFS，相比化疗联合 Keytruda 具有明显优势。据 Clinicaltrials.gov 网站显示，ASCENT-04 临床试验的主要完成时间为 2027 年 2 月。 科伦博泰芦康沙妥珠通过单药或联用 K 药往前线布局，据下图所示，科伦博 泰主导一项单药 1L 治疗 mTNBC 的Ⅲ期临床，另外其合作伙伴默沙东（MSD） 则主导该药联合 K 药的三项国际Ⅲ期临床。
综上，TROP2 已经成为治疗 TNBC 的重要且极具潜力的靶点，且目前全球药企针对 TROP2 开发技术路线主要集中在 ADC 上，据 insight 数据库统计显示，全球最高开 发状态在Ⅱ期以上的合计八款 TROP2 ADC。通过拆分这八款 TROP2 ADC，我们认为， 其中六款国产的 TROP2 ADC 中、科伦博泰的芦康沙妥珠单抗相对先发优势明显、布 局适应症广、市场地域布局完善，具备同靶点最佳潜力，预计该款药物后续商业化 前景广阔。另外映恩生物的 DS-1305 也是国产 TROP2 ADC 中唯二布局全球市场的同 靶点药物，后续销售峰值空间大。因此，针对治疗 TNBC 的 TROP2 靶向药物， 我们推荐投资者关注科伦博泰的芦康沙妥珠及映恩生物的 DB-1305。
TNBC 后续靶点百花齐放，ADC 成为未来重要技术路线
除了极具治疗潜力的 TROP2 靶点之外，全球众多药企正在加速寻找能够有效治疗 TNBC的多元化靶点，其中包含：Nectin-4、HER2、HER3、B7-H3、B7-H4、FRα、PI3K 等， 据 insight 数据库显示，目前除了恒瑞医药的小分子创新药阿帕替尼（VEGFR2）上市、 以及 T-Dxd（HER2 ADC）、伦康依隆妥单抗（EGFR*HER3 ADC）等 ADC 进入临床Ⅲ 期之外，多数靶点药物针对的 TNBC 的开发目前还处在临床Ⅱ期甚至更早期。而从治疗 TNBC 的药物技术路线拆分来看，因 ADC 作为化疗的未来迭代方向、有望成为未来重要 技术路线，尤其需关注 Nectin-4 ADC、HER3 ADC 针对 TNBC 的后续开发进展。
Nectin-4 ADC：迈威生物的 9MW2821 已于 2024 年 7 月 12 日获 FDA 授予“快速通 道认定”（FTD）用于治疗局部晚期或转移性 Nectin4+ mTNBC。
在国内，该药于 2024 年 7 月 15 日获国家药品监督管理局批准，开展单药或 联合 PD-1 抑制剂治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的 II 期临床试验。据公司于 2024 年报中披露显示，。相比于现有疗法及同靶点产品Padcev（Enfortumab vedotin， 安斯泰来），9MW2821 在三阴性乳腺癌的治疗中展现出了较大潜力和优势。 在海外，目前该药正在开展在美国启动 9MW2821 作为单药疗法治疗对以拓扑 异构酶为载药的 ADC 耐药的三阴性乳腺癌患者的桥接 Ib 期研究的准备工作， 并计划开展作为单药疗法治疗对以拓扑异构酶抑制剂为载药的 ADC 耐药的三 阴性乳腺癌患者的全球多中心 II 期或 III 期临床试验。
HER3 ADC：据海外 ADC 领先药企第一三共官网显示，其 HER3-DXd（德帕瑞妥单抗， HER3 ADC）将于 2025 年上半年开启 HERTHENA-Breast03 临床，该临床为为Ⅱ期临 床，适应症为新辅助治疗 TNBC、HR 低表达及 HER2 阴性的乳腺癌患者。与此相对， 国内百利天恒的 HER3 双抗 ADC 也在 TNBC 上开发进度领先。 据百利天恒官网显示，截至 2025 年 3 月 29 日，BL-B01D1（HER3*EGFR ADC） 正启动两项针对 TNBC 的临床试验：①单药 2L+治疗 TNBC 已经进入Ⅲ期临床， 且该适应症已被国家药监局药品评审中心纳入突破性疗法名单、疗效获得监 管机构的肯定及背书；②另外，该药联合 PD-(L)1 的 1L 治疗 TNBC 已经进入 临床Ⅱ期。
综上，TNBC 典型特征为 ER/PR 和 HER2 表达缺失，因此：①具有光谱抗癌效应的 PD-(L)1 能够解决 TNBC 缺乏生物标志物的痛点，但其疗效有限，因此 PD-(L)1 双抗成为重要迭 代方向，包括康方生物、普米斯、康宁杰瑞的相关双抗均进入Ⅲ期临床。②寻找有效靶点 成为理解 TNBC 竞争格局的关键，相关靶点包括 TROP2/NECTIN-4/HER3 等，其中科伦 博泰的芦康沙妥珠、迈威生物的 9MW2821 以及百利天恒的 BL-B01D1 有望成为 BIC （Best-in-class）。
HR+/HER2-乳腺癌是最常见的亚型，占所有乳腺癌的 65%~75%，目前该类亚型的患者 治疗手段成熟、靶点明确，内分泌治疗与 CDK4/6 抑制剂（CDK4/6i）已成为 HR+/HER2-BC 全线治疗的基石方案。因此，详细研究对比这类药物的产品力、药物可负担性是决定相关 药物竞争力的关键。同时，对现有疗法的技术升级（包括 SERD、PROTAC 等）也是影 响 HR+/HER2-乳腺癌治疗药物竞争格局的重要因素之一。 内分泌治疗：一方面，雌激素会促进 HR+/HER2-乳腺癌的增殖，因此降低雌激素刺激癌 细胞生长和促进癌细胞存活的能力至关重要。在此基础上，内分泌治疗（ET）策略能够 减少雌激素的产生、或调节通过雌激素受体（ER）的信号传导和/或拮抗和降解 ER 本身。 CDK4/6i：另一方面，有研究表明，由 cyclin D-CDK4/6 复合物介导的 Rb 磷酸化失控 是肿瘤生长的关键因素。而 CDK4/6 抑制剂是一类可以选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激 酶 4/6 的药物，主要作用于细胞周期，抑制肿瘤细胞的增殖和存活，即 CDK4/6 抑制剂通过与 CDK4/6 分子的 ATP 结合位点结合，从而竞争性抑制 CDK4/6 活化，继而阻滞细胞 从 G1 期进入 S 期，最终抑制肿瘤细胞的增殖。而 DK4/6 抑制剂正是阻断这一通路，使 肿瘤细胞阻滞于 G1 期。另外，雌激素受体与 cyclin D1-CDK4/6 间存在多重交互作用， CDK4/6 抑制剂能够抑制雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效作 用。
内分泌治疗模式成熟，口服 SERD/PROTAC 有望成为新突破口
部分乳腺癌患者体内的癌细胞可通过接触和利用那些它们生长所需的天然激素（主要是雌 激素 ER 和孕激素 PR，合称为激素受体 HR），以达到促进肿瘤细胞生长的目的。因此，针 对部分激素受体 HR 阳性（HR+）的乳腺癌患者内分泌治疗（又称为抗激素治疗）是重要的 应对治疗手段。
国内外指南均指出，内分泌治疗是 HR+晚期乳腺癌的治疗基石。内分泌治疗治疗过 程相对温和，对患者的生活质量影响较小。对于 HR+晚期乳腺癌的治疗，即使存在 内脏转移，以内分泌为基础或联合治疗依然是优选治疗方案。 内分泌治疗主要包括：选择性 ER 调节剂（SERM）、卵巢功能抑制剂（OFS）、 芳香化酶抑制剂（AI）、ER 下调剂（SERD）和性激素类药物。由于绝经前后的 女性患者雌激素产生部位不同（绝经前主要由卵巢产生雌激素，因此 OFS 是重要的内分泌治疗方式；而绝经后女性的雌激素主要由肾上腺产生），所以不 同的内分泌治疗方式有所差异与侧重，但 SERM、AI、SERD 一般可以与其他内 分泌治疗方式搭配针对任何绝经状态的女性适用。
从临床疗效来看，以氟维司群为代表的 SERD 疗效更优，也成为 HR+/HER2- mBC 后线治疗的联用首选药物。如上图所示，氟维司群是 TAM（SERM）或 AI 治疗 失败后绝经后晚期乳腺癌的一线标准内分泌治疗药物，甚至在晚期乳腺癌治 疗中，氟维司群正形成了对 AI 和 SERM 的替代。但氟维司群在用药的临床实 践中存在频繁肌注给药所带来的不便利的痛点，因此口服剂型的开发迭代成 为未来持续增强 SERD 渗透率的重要方向。
通过梳理全球口服 SERD 的开发格局来看，目前仅有赛生药业和日本卫材联合 开发的艾拉死群获批上市，另外，境外 sanofi\AZ\Roche\Olema 的口服 SERD 进度领先、进入Ⅲ期临床，而国内先声药业、益方生物的口服 SERD 也进入Ⅲ 期临床，进度处于国产药物开发前列。
内分泌治疗除了口服 SERD 技术可能带来的潜在突破，蛋白降解技术（PROTAC）同 样是内分泌治疗升级的重要方向。目前针对治疗 ER+ BC 开发最快的 PROTAC 药物为Arvinas 和 Pfizer 联合开发的明星分子 vepdegestrant。 技术机制：PROTACs (Proteolysis-Targeting Chimera， 蛋白降解靶向嵌合 体)，是一种双功能分子，由三个部分组成：靶蛋白配体（POI），负责与目标 蛋白结合，E3 泛素连接酶配体（E3 Ligase recruiter），负责招募 E3 泛素连 接酶和连接链将上述两部分连接起来。PROTACs 的作用机制是通过将目标蛋白 与 E3 泛素连接酶拉近，促使目标蛋白被泛素化标记，随后被蛋白酶体降解。 这种技术可以靶向传统药物难以作用的“不可成药”蛋白。
2025 年 3 月 11 日，Arvinas，Inc.公布了 vepdegestrant 的Ⅲ期临床（临床代号： VERITAC-2）的积极顶线结果：试验评估了 vepdegestrant 单药治疗与氟维司群在 ER+/HER2- mBC 患者中的疗效，这使得 vepdegestrant 成为首个在 3 期试验中展现 出临床获益的 PROTAC 分子。此前，美国药监局（FDA） 已授予 vepdegestrant 快 速通道资格，作为单一疗法治疗既往接受过内分泌治疗治疗的 ER+/HER2- 晚期或 转移性乳腺癌成人患者。 主要终点达成：在携带 ESR1 突变的 ER+/HER2- mBC，vepdegestrant 与氟维 司群相比，为患者的 PFS 带来统计显著并具有临床意义的改善。在携带 ESR1 突变的患者群体中，患者的疾病进展或死亡风险降低超过 40%（风险比低于 0.60）。
乳腺癌大品种，4 款 CDK4/6 抑制剂各具优势
细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制剂的引入革新了 HR+/HER2-乳腺癌的治疗 策略，其在降低肿瘤形成概率方面表现出色，如 CDK4/6 抑制剂联合氟维司群能够降低疾 病进展风险约 40%-50%，降低死亡风险约 20%-30%。
美国真实世界研究结果显示：2015 年至 2018 年间将 CDK4/6 抑制剂+内分泌治疗作 为 HR+/HER2-转移性乳腺癌一线治疗方案的比例从 22%升高至 48.7%。充分证实了 CDK4/6 抑制剂在晚期乳腺癌中的疗效。从 1L 治疗 HR+/HER2- mBC 的疗效数据 观察，四款 CDK4/6i 的数据较为接近，如中位无进展生存期（mPFS）及其风险获益 比（HR）都较为接近。 目前全球 CDK4/6i 主要有四款，其中包含恒瑞医药自主研发的国产的口服、 高效、选择性的小分子 CDK4/6 抑制剂——羟乙磺酸达尔西利片（商品名：艾 瑞康），该药已经于 2021 年 12 月获国家药监局批准上市，率先夺下了国产首 款 CDK4/6 抑制剂，适应症为：联合氟维司群，适用于既往接受内分泌治疗后 出现疾病进展的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-） 的复发或转移性乳腺癌患者。
不同纳入医保的适应症将影响医生及患者的用药选择。目前已经上市的四款 治疗 HR+/HER2- BC 的 CDK4/6i 均已纳入国家医保目录，其年治疗费用基本位 于相同价格水平，但通过拆分各款药物纳入医保适应症可以发现，不同药物 之间的差异化布局：其中 Lilly 的阿贝西利可联合 ET 用于 HR+/HER2- BC 的 辅助治疗；恒瑞医药的达尔西利则可与氟维司群联用治疗 HR+/HER2- BC 的后 线治疗。这使得以上 CDK4/6i 在商业化策略上会有部分差异化竞争优势。
从 CDK4/6i 的未来竞争格局来看，目前多款国产 CDK4/6i 商业化取得进展。 其中在 2025 年 5 月 13 日，四环医药/轩竹生物共同开发的 CDK4/6i 吡洛西利 获批上市，而在 2025 年 5 月 29 日，CDE 同时批准星医药以及嘉和生物的两款 CDK4/6i 上市申请，因此目前国内已有 4 款国产 CDK4/6i 获批上市，后续国产 CDK4/6i 渗透率有望提升。
HR+/HER2- mBC 2L+治疗多线进展，现有 PI3K/AKT/mTOR 通路药物优化空间大
与 HR+/HER2- mBC1L 治疗不同（1L 治疗中 ET 和 CDK4/6i 为基石疗法），其后线治疗 格局中呈现多线进展的格局。包括 ET 和 CDK4/6i 疗法在内，还有 PI3K/AKT/mTOR 等通 路治疗药物等都在 2L+治疗 HR+/HER2- mBC 的竞争格局中占据重要位置。同时，正如 上文第二章第二小节所论述，由于对 HER2 低表达的重新定义，使得部分 ADC 药物在 2L+ 治疗 HR+/HER2- mBC 的渗透率不断提升。
磷酸肌醇 3 激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（AKT）/Rapamycin 的机制靶点（mTOR）信号 通路普遍过度活化，可促进癌症（BC）的生长、存活、增殖和血管生成。因此， PI3K/AKT/mTOR 信号通路是人类癌症中最常见的过度激活通路之一，在近 70%的 BC 中发生了异常改变。其中，癌细胞通过 PIK3CA 突变激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K） 的途径发生在 28%-46% 的 HR+/HER2− mBC 患者中，并且与不良预后相关。
综上，目前 HR+/HER2- mBC 治疗手段成熟，其中内分泌疗法及 CDK4/6 抑制剂已成 为基石疗法：①内分泌疗法中，以氟维司群为代表的 SERD 疗效优异，但存在肌注 不变的痛点，因此口服 SERD 成升级趋势，国内先声制药、益方生物相关药物进入 临床Ⅲ期；②前期全球主要有四款 CDK4/6i，包含恒瑞的达尔西利，而近期国产 CDK4/6i 密集上市，包括四环医药、复星医药、嘉和生物的多款 CDK4/6i 获批上市， 后续国产 CDK4/6i 渗透率有望提升。另外，PI3K/AKT/mTOR 通路药物在后线治疗 HR+/HER2- mBC 中占据重要地位，正大天晴、恒瑞医药、先声药业、石药集团、来 凯医药的相关药物布局进度前列。
恒瑞医药：乳腺癌“成熟+潜力”创新管线搭配，HER2 ADC 有望成为潜在大单品
恒瑞医药是一家专注研发、生产及推广高品质药物的创新型国际化制药企业，聚焦肿瘤、 代谢和心血管疾病、免疫和呼吸系统疾病以及神经科学等领域进行新药研发，是国内最具 创新能力的制药龙头企业之一。恒瑞医药不断加大创新力度，累计研发投入已达 460 亿元， 位居全国医药行业前列。其在中国、日本、美国、澳大利亚及瑞士设立了 14 个研发中心， 全球研发团队超 5500 人。目前已在国内获批上市 19 款新分子实体药物（1 类创新药）和 4 款其他创新药（2 类新药），有 90 多个自主创新产品正在临床开发，约 400 项临床试验 在国内外开展。公司还建立了 PROTAC、肽类、单克隆抗体、双特异性抗体、多特异性抗 体、ADC 及放射性配体疗法等一批国际领先的技术平台，为创新研发提供强大支持。
恒瑞医药在乳腺癌领域的布局涵盖了多个方面，包括 HER2+、HR+乳腺癌、HER2 阴 性乳腺癌、BRAC 突变等多个常见和罕见的乳腺癌类型。其中公司研发的马来酸吡 咯替尼和羟乙磺酸达尔西利在乳腺癌的治疗中发挥了重要作用，涵盖了一线、二线 到辅助治疗。除了较为成熟疗法之外，恒瑞医药还布局了较多的新的潜力管线，如 SHR-A1811（HER2 ADC）、SHR6209(CDK4i)、SHR8080(SERD)、SHR1358（ER PROTAC） 等前沿技术。
科伦博泰：TROP2ADC 开启商业化元年，HER2ADC 递交上市申请
科伦博泰是一家专注于创新药物研发、制造及商业化的生物医药公司，其作为抗体药物偶 联物（ADC）先驱及领先开发者之一，已在 ADC 开发方面积累了超过十年的经验，是中国 首批也是全球为数不多的建立一体化 ADC 研发平台 OptiDCTM 的生物制药公司之一。公司 已建立涵盖全部主要药物开发功能的一体化能力，包括研发、生产、质量控制及商业化， 能够战略性地快速推进 30 余款差异化且具有临床价值的资产管线，其中 10 余款处于临床 阶段。同时，公司签署了多项对外许可协议，包括与大型跨国药企默沙东订立的开发多项 针对肿瘤治疗的 ADC 资产的许可和合作协议。
科伦博泰在乳腺癌领域的布局主要体现在其核心产品芦康沙妥珠单抗（SKB264）上。 芦康沙妥珠单抗是一款靶向 TROP2 的 ADC 药物，已于 2024 年 11 月获批用于治疗三 阴性乳腺癌（TNBC），并在 HR+/HER2-乳腺癌中展现出良好的疗效和安全性。此外， 公司还布局了针对 HER2 阳性乳腺癌的 ADC 药物 A166，其凭借独特的结构设计，在 3 线及以上晚期乳腺癌患者中表现出显著的疗效和安全性，目前针对 HER2 阳性乳 腺癌的两项 NDA 申请已被受理。
康方生物：AK112 适应症广泛布局，挑战 TNBC 一线治疗格局
康方生物的全方位新药研究开发平台 （ACE Platform），涵盖双特异性抗体开发技术 （Tetrabody）、抗体偶联（ADC）技术平台、mRNA 技术平台及细胞治疗技术为核心的一体 化研发创新体系，国际化标准的 GMP 生产体系和运作模式先进的商业化体系。公司研发聚 焦肿瘤、自身免疫、炎症、代谢等重大疾病进行源头创新，目前已开发了 50 个以上拥有 全球独立自主知识产权的创新候选药物，包括 15 个双抗/多抗/双抗 ADC 药物，24 个药物 处于临床开发阶段，成为中国在研管线最丰富的创新抗体药物研发企业之一。
康方生物在乳腺癌领域的布局主要集中在其开发的 AK112 药物，这是一款针对三阴 乳腺癌（TNBC）的药物，目前处于临床三期试验阶段。AK112 的安全性和疗效已经 在早期的临床试验中得到了验证，显示出有望成为一线标准疗法的潜力。
中国生物：曲妥珠生物类似物获批上市，HER2ADC 进入Ⅲ期临床
中国生物制药不断研发投入力度，并在肿瘤、肝病、呼吸、外科/镇痛四大治疗领域布局 创新管线，覆盖多个前沿靶点的在研管线。其中 2024 年，肿瘤领域 4 项创新药获批上市， 创新管线进入密集收获期。
公司乳腺癌相关产品覆盖了 HER2 阳性、HR 阳性以等多种亚型，为不同类型的乳腺 癌患者提供了多样化的治疗选择。曲妥珠单抗于 2023 年 7 月获得 NMPA 上市批准， 用于 HER2 阳性乳腺癌早期治疗。在创新药研发方面，HER2 双抗 ADC 药物 TQB3616 已进入三期临床研究。
信达生物 HER2 ADC 进入Ⅱ期临床，先声药业口服 SERD 处于Ⅲ期临床
信达生物致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药 物，其已有 15 个产品获得批准上市，同时还有 3 个品种在 NMPA 审评中，4 个新药分子进 入 III 期或关键性临床研究，另外还有 15 个新药品种已进入临床研究。另外，公司已与 礼来、罗氏、赛诺菲、Incyte 和 MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成 30 多项战略合 作。
公司的 IBI354 是一款 HER2 ADC，该药于 2024 ESMO 公布了该药在晚期实体瘤和乳 腺癌患者中的全球多中心 1 期研究，截至 2024 年 4 月 25 日，44 例 HER2 阳性乳腺 癌患者至少接受一次肿瘤评估，ORR 为 61.4%，DCR 为 88.6%。6mg/kg Q3W 的 ORR 和 DCR 分别为 57.1%和 85.7%；9mg/kg Q3W 的 ORR 和 DCR 分别为 53.3%和 86.7%； 12mg/kg Q3W 的 ORR 和 DCR 分别为 73.3%和 93.3%。26 名 HER2 低表达乳腺癌患者至 少接受一次肿瘤评估，给药剂量为 12mg/kg Q3W，ORR 为 53.8%，DCR 为 88.5%。
先声药业是一家创新与研发驱动的制药公司，拥有研发、生产及专业化营销能力，其业务 重点聚焦肿瘤、神经系统、自身免疫及抗感染领域 在聚焦领域内，本集团有七款创新药 获批上市销售。公司有十几款种产品进入 100 多个政府机构或权威专业学会发佈的指南和 路径，超过 40 个产品被纳入国家医保药品目录（“NRDL”）。
公司的 SIM0270 是一款口服 SERD，目前处于Ⅲ期临床。2025 年 ASCO 大会上，公司 公布了关于该药的两项临床研究：①SIMRISE:一项随机川期试验评估 SIMO270 与 依维莫司联合治疗对照医生选择的治疗对 ER+/HER2-晚期乳腺癌患者(CDK4/6 抑 制剂经治)的疗效；②SIMO270 联合哌柏西利治疗 ER+/HER2-晚期乳腺癌患者:ib 期研究，其中 SIM0270 与哌柏西利联合使用，对晚期乳腺癌患者用表现出可接受的 安全性和耐受性，对 ER+/HER2-晚期乳腺癌患者有良好的临床疗效。疗效可评估的 患者中，确认的总缓解率 (ORR)为 41.5%，临床获益率(CBR) 为 82.5%。中位 PFS 未 达到 (NR)。 在基 线时存 在 ESR1 突 变的患 者中 ，ORR 和 CBR 分别 为 87.5% (7/8) 和 100% (8/8)。
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